CD38

CD38 (grupo de diferenciación 38), también conocida como ADP ribosa hidrolasa cíclica es una glicoproteína que se encuentra en la superficie de muchas células inmunitarias (glóbulos blancos), incluidas CD4⁺, CD8⁺, linfocitos B y células asesinas naturales. CD38 también funciona en la adhesión celular, la transducción de señales y la señalización del calcio.

En humanos, la proteína CD38 es codificada por la CD38 gen que se encuentra en el cromosoma 4. CD38 es un paralog de CD157, que también se encuentra en el cromosoma 4 (4p15) en humanos.

Historia

CD38 se identificó por primera vez en 1980 como un marcador de superficie (grupo de diferenciación) de linfocitos de células del timo. En 1992 se describió además como marcador de superficie en células B, monocitos y células asesinas naturales (células NK). Casi al mismo tiempo, se descubrió que CD38 no era simplemente un marcador de tipos de células, sino un activador de células B y T. En 1992 se descubrió la actividad enzimática del CD38, teniendo la capacidad de sintetizar los segundos mensajeros liberadores de calcio ADP-ribosa cíclica (cADPR) y adenina dinucleótido fosfato de ácido nicotínico (NAADP).

Distribución de tejidos

CD38 se encuentra con mayor frecuencia en las células B plasmáticas, seguidas de las células asesinas naturales, seguidas de las células B y T, y luego de una variedad de tipos de células.

Función

CD38 puede funcionar como receptor o como enzima. Como receptor, CD38 puede unirse a CD31 en la superficie de las células T, activando así esas células para que produzcan una variedad de citoquinas. La activación de CD38 coopera con los canales TRPM2 para iniciar respuestas fisiológicas como la regulación del volumen celular.

CD38 es una enzima multifuncional que cataliza la síntesis de ADP ribosa (ADPR) (97%) y ADP-ribosa cíclica (cADPR) (3%) a partir de NAD+. Se cree que CD38 es un importante regulador de los niveles de NAD+, su actividad NADasa es mucho mayor que su función como ADP-ribosil-ciclasa: por cada 100 moléculas de NAD+ convertidas en ADP ribosa, genera una molécula de cADPR. Cuando el ácido nicotínico está presente en condiciones ácidas, el CD38 puede hidrolizar el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP+) a NAADP.

Estos productos de reacción son esenciales para la regulación del Ca²⁺ intracelular. CD38 no sólo se presenta como una ectoenzima en las superficies externas de las células, sino que también se presenta en la superficie interna de las membranas celulares, frente al citosol, que realiza las mismas funciones enzimáticas.

Se cree que CD38 controla o influye en la liberación de neurotransmisores en el cerebro mediante la producción de cADPR. CD38 dentro del cerebro permite la liberación del neuropéptido afiliativo oxitocina.

Al igual que CD38, CD157 es un miembro de la familia de enzimas ADP-ribosil ciclasa que catalizan la formación de cADPR a partir de NAD+, aunque CD157 es un catalizador mucho más débil que CD38. La enzima SARM1 también cataliza la formación de cADPR a partir de NAD+, pero SARM1 eleva cADPR mucho más eficientemente que CD38.

Importancia clínica

La pérdida de la función CD38 se asocia con respuestas inmunitarias deterioradas, alteraciones metabólicas y modificaciones de comportamiento, incluida la amnesia social, posiblemente relacionada con el autismo.

CD31 en las células endoteliales se une al receptor CD38 en las células asesinas naturales para que esas células se adhieran al endotelio. El CD38 de los leucocitos que se une al CD31 de las células endoteliales permite la unión de los leucocitos a las paredes de los vasos sanguíneos y el paso de los leucocitos a través de las paredes de los vasos sanguíneos.

La citocina interferón gamma y el lipopolisacárido, componente de la pared celular bacteriana Gram negativa, inducen la expresión de CD38 en los macrófagos. El interferón gamma induce fuertemente la expresión de CD38 en monocitos. El factor de necrosis tumoral de citocina induce fuertemente CD38 en las células del músculo liso de las vías respiratorias, lo que induce Ca2+ mediado por cADPR, aumentando así la contractilidad disfuncional que produce asma.

La proteína CD38 es un marcador de activación celular. Se ha relacionado con la infección por VIH, leucemias, mielomas, tumores sólidos, diabetes mellitus tipo II y metabolismo óseo, así como con algunas afecciones determinadas genéticamente.

CD38 aumenta la hiperreactividad de la contractilidad de las vías respiratorias, aumenta en los pulmones de los pacientes asmáticos y amplifica la respuesta inflamatoria del músculo liso de las vías respiratorias de esos pacientes.

Aplicación clínica

Los inhibidores de CD38 pueden usarse como terapias para el tratamiento del asma.

CD38 se ha utilizado como marcador pronóstico en leucemia.

Daratumumab (Darzalex), que se dirige a CD38, se ha utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple.

El uso de Daratumumab puede interferir con las pruebas previas a la transfusión de sangre, ya que CD38 se expresa débilmente en la superficie de los eritrocitos. Por tanto, una prueba de detección de anticuerpos irregulares contra antígenos de glóbulos rojos o una prueba de inmunoglobulina directa pueden producir resultados falsos positivos. Esto puede evitarse mediante un tratamiento previo de los eritrocitos con ditiotreitol (DTT) o mediante el uso de un agente neutralizante de anticuerpos anti-CD38, p. DaraEx.

Inhibidores

• Ácido Casco (Rhein)
• CD38-IN-78c
• Chrysanthemin (Kuromanin)
• compuesto 1ai
• compuesto 1am
• Daratumumab
• Isatuximab
• Felzartamab (MOR202)
• apigenin
• Luteolinidin
• MK-0159
• TNB-738

Estudios sobre el envejecimiento

Se ha implicado un aumento gradual de CD38 en la disminución de NAD+ con la edad. El tratamiento de ratones viejos con un inhibidor específico de CD38, 78c, previene la disminución de NAD+ relacionada con la edad. Los ratones knockout para CD38 tienen el doble de niveles de NAD+ y son resistentes a la disminución de NAD+ asociada a la edad, con niveles de NAD+ dramáticamente aumentados en los órganos principales (hígado, músculo, cerebro y corazón). Por otro lado, los ratones que sobreexpresan CD38 presentan NAD+ reducido y disfunción mitocondrial.

Se cree que los macrófagos son los principales responsables del aumento relacionado con la edad en la expresión de CD38 y la disminución de NAD+. La senescencia celular de los macrófagos aumenta la expresión de CD38. Los macrófagos se acumulan en la grasa visceral y otros tejidos con la edad, lo que provoca inflamación crónica. El factor de transcripción inflamatorio NF-κB y CD38 se activan mutuamente. Las secreciones de las células senescentes inducen altos niveles de expresión de CD38 en los macrófagos, lo que se convierte en la principal causa del agotamiento de NAD+ con la edad.

La disminución de NAD+ en el cerebro con la edad puede deberse al aumento de CD38 en los astrocitos y la microglía, lo que provoca neuroinflamación y neurodegeneración.