CD1

CD1 (grupo de diferenciación 1) es una familia de glicoproteínas expresadas en la superficie de varias células presentadoras de antígenos humanos. Las glicoproteínas CD1 están relacionadas estructuralmente con las moléculas MHC de clase I; sin embargo, a diferencia de las proteínas MHC de clase 1, presentan lípidos, glicolípidos y pequeñas moléculas de antígenos, tanto de proteínas endógenas como patógenas, a las células T y activan una respuesta inmune. Tanto las células T αβ como γδ reconocen moléculas CD1.

El grupo de genes CD1 humanos se encuentra en el cromosoma 1. Los genes de la familia CD1 fueron clonados por primera vez en 1986 por Franco Calabi y C. Milstein, mientras que el primer antígeno lipídico conocido para CD1 se descubrió en 1994, durante estudios de Mycobacterium. tuberculosis. El primer antígeno que se descubrió que podía unirse a CD1 y luego ser reconocido por TCR es el ácido micólico C80. Aunque se desconoce su función precisa, el sistema CD1 de reconocimiento de antígenos lipídicos por parte de TCR ofrece la posibilidad de descubrir nuevos enfoques terapéuticos y desarrollar agentes inmunomoduladores.

Tipos

Las glicoproteínas CD1 se pueden clasificar principalmente en dos grupos de isoformas CD1 que difieren en su anclaje lipídico, así como en sus patrones de expresión de los genes CD1 (CD1d se expresa constitutivamente, mientras que los genes CD1 del grupo 1 son inducibles y regulados coordinadamente por células mieloides).

• Las moléculas CD1a, CD1b y CD1c (grupo 1 CD1) se expresan en células especializadas para la presentación del antígeno.
  • CD1e también se considera una molécula de grupo 1 CD1, aunque no funciona en la presentación del antígeno, contrastando las otras isoformas.
• CD1d (grupo 2 CD1) se expresa en una variedad más amplia de células.

CD1e es una forma intermedia, una proteína de transferencia de lípidos soluble que se expresa intracelularmente. No presenta antígenos lipídicos a las células T, sino que desempeña un papel en el procesamiento de antígenos lipídicos y en su carga en otras moléculas CD1.

En humanos

Grupo 1

Se ha demostrado que las moléculas CD1 del grupo 1 presentan antígenos lipídicos extraños, y específicamente varios componentes de la pared celular de micobacterias, a las células T específicas de CD1.

Grupo 2

Los antígenos naturales del CD1 del grupo 2 no están bien caracterizados, pero un glicolípido sintético, la alfa-galactosilceramida (α-GalCer), aislado originalmente de un compuesto que se encuentra en una esponja marina, tiene una fuerte actividad biológica.

Las moléculas CD1 del grupo 2 activan un grupo de células T, conocidas como células T asesinas naturales debido a su expresión de marcadores de superficie NK como CD161. Las células Natural Killer T (NKT) son activadas por antígenos presentados por CD1d y producen rápidamente citoquinas Th1 y Th2, típicamente representadas por la producción de interferón gamma e IL-4.

El ligando del grupo 2 (CD1d) α-GalCer se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de cánceres no hematológicos avanzados.

Estructura

Las proteínas CD1 constan de una cadena pesada con dominios α1, α2 y α3 y un dominio transmembrana que la ancla a la membrana celular. Al igual que las moléculas del MHC, la cadena pesada CD1 se asocia con la β2-microbglobulina y su surco de unión consta de dos hélices α antiparalelas, colocadas encima de una plataforma de lámina β. La arquitectura de hendidura de unión al antígeno de las proteínas CD1 consta de bolsas de unión A', C', F' y T' y portales accesorios C' y D'/E', que actúan para acomodar las cadenas de hidrocarburos alifáticos presentes en lípidos, glicolípidos, Antígenos fosfolípidos o lipopeptídicos. Las hendiduras de unión al antígeno CD1 se definen por la ubicación de portales con nombre donde sobresalen los antígenos.

La principal diferencia en la estructura entre las proteínas MHC y CD1 es que en las proteínas MHC, la región de contacto para la simetría lateral de TCR, mientras que las proteínas CD1 humanas muestran asimetría izquierda-derecha. Otra diferencia entre las proteínas MHC y CD1 es que la plataforma de visualización de antígenos de las moléculas CD1 es menor que el groove de pantalla de antígeno de las moléculas MHC.

Interacciones CD1-lípido TCR

Las células CD1 humanas pueden reconocer y unirse a una gran cantidad de lípidos, desde lípidos monoacilados o lipopéptidos hasta lípidos tetraacilados. Sin embargo, no todos los ligandos lipídicos pueden considerarse antígenos para las células T. Los ácidos grasos libres, los esfingolípidos, fosfolípidos, sulfolípidos, lisofosfolípidos, pequeñas moléculas anfipáticas y algunos aceites funcionan como antígenos naturales para las células T.

El 10% de todos los linfocitos T αβ en la sangre periférica humana son células T restringidas a CD1, de las cuales, las más abundantes son las células T específicas para CD1c. Se han descrito tres modelos de reconocimiento de CD1 por TCR: modelo de “reconocimiento de grupo cabeza”, modelo de “ausencia de interferencia” y modelo de “CD1 alterado”. El modelo de "reconocimiento de grupo principal" se considera un modo clásico de reconocimiento del antígeno CD1, mientras que los otros dos son sólo modelos "emergentes" de reconocimiento del antígeno CD1 que predicen que el TCR contacta con CD1 y no con lípidos.

• El modelo de “reconocimiento de grupos de cabeza”, también llamado “discriminación de grupos de cabeza”, se atribuye a CD1b y CD1d, y se refiere al hecho de que el TCR no sólo reacciona a los antígenos peptídicos, sino que también puede reconocer y vincular a la estructura de carbohidratos y otros grupos de antígenos no peptídicos que son llevados por CD1.
• El modelo de “absencia de interferencia” surgió como resultado de la identificación de los autoantigenos CD1a-presentados por tejidos y de la primera estructura CD1a-lipid-TCR, entre un TCR autoreactivo que enlazaba el CD1a sin ponerse en contacto con el lípido que llevaba CD1a. De acuerdo con la asimetría izquierda-derecha del CD1, el pequeño ligand de lípidos hidrofóbico emerge del bolsillo de unión F’ (el lado derecho de la izquierda de unión CD1) y TCR se une al bolsillo de unión A’ (el lado izquierdo de CD1a). Sulfatide y sphingomyelin se pueden considerar antagonistas para las células autoreactivas CD1, ya que tienen un gran grupo de cabeza polar y pueden bloquear el bolsillo de unión CD1a A.
• El modelo CD1 alterado se atribuye a CD1c. CD1c tiene A’ pole, techo F’ y portal G’, que sirven como puntos de acceso a la hendidura. Cuando se carga con ácidos grasos y lípidos, CD1c altera su superficie 3D para actuar como superficie de reconocimiento TCR.

Importancia diagnóstica

Los antígenos CD1 se expresan en los timocitos corticales, pero no en las células T maduras. Esto suele ser cierto en las células neoplásicas de estas poblaciones, de modo que la presencia de antígenos CD1 se puede utilizar en inmunohistoquímica de diagnóstico para identificar algunos timomas y neoplasias malignas que surgen de precursores de células T. En particular, CD1a es un marcador específico de las células de Langerhans y, por tanto, también puede utilizarse en el diagnóstico de la histiocitosis de células de Langerhans. Otras afecciones que pueden mostrar positividad para CD1 incluyen la leucemia mieloide y algunos linfomas de células B.

En vacas y ratones

Los ratones carecen de las moléculas CD1 del grupo 1 y en su lugar tienen 2 copias de CD1d. Por lo tanto, los ratones se han utilizado ampliamente para caracterizar el papel de las células NKT CD1d y dependientes de CD1d en una variedad de modelos de enfermedades.

Recientemente se ha demostrado que las vacas carecen de las moléculas CD1 del grupo 2 y tienen un conjunto ampliado de moléculas CD1 del grupo 1. Debido a esto y al hecho de que las vacas son huéspedes naturales de Mycobacterium bovis, un patógeno también en humanos, se espera que el estudio de las vacas proporcione información sobre el sistema presentador de antígeno CD1 del grupo 1.