CCL5

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El ligando 5 de quimiocina (motivo C-C) (también CCL5) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CCL5. El gen se descubrió en 1990 mediante hibridación in situ y está localizado en el cromosoma 17q11.2-q12.

También se la conoce como RANTES (rregulated on activation, normal T-cell epressed and secreted). RANTES fue descrita por primera vez por el Dr. Tom Schall, quien le dio el nombre a la proteína. La fuente original del nombre Rantes fue la película argentina Man Facing Southeast, sobre un extraterrestre que aparece en un pabellón psiquiátrico y que se llama Rantés. El acrónimo, un tanto tosco, solo se creó para que se ajustara al nombre.

Función

CCL5 pertenece a la subfamilia CC de quimiocinas, debido a sus cisteínas adyacentes cerca del extremo N. Es una proteína de 8 kDa que actúa como una citocina o quimiocina quimiotáctica clásica. Consta de 68 aminoácidos. CCL5 es una quimiocina proinflamatoria que recluta leucocitos al sitio de la inflamación. Es quimiotáctica para las células T, los eosinófilos y los basófilos, pero también para los monocitos, las células asesinas naturales (NK), las células dendríticas y los mastocitos. Con la ayuda de citocinas particulares (es decir, IL-2 e IFN-γ) que son liberadas por las células T, CCL5 también induce la proliferación y activación de ciertas células NK para formar células CHAK (CC-Chemokine-activated killer). También es un factor supresor del VIH liberado por las células T CD8+

La quimiocina CCL5 se expresa principalmente en las células T y los monocitos, y no se ha demostrado que se exprese en las células B. Además, se expresa abundantemente en células epiteliales, fibroblastos y trombocitos. Aunque puede unirse a los receptores CCR1, CCR3, CCR4 y CCR5, que pertenecen a siete familias de receptores acoplados a proteína G transmembrana (GPCR), tiene la mayor afinidad por el CCR5. El CCR5 se presenta en la superficie de las células T, las células endoteliales del músculo liso, las células epiteliales, las células parenquimatosas y otros tipos de células. Después de la unión de CCL5 a CCR5, la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) se fosforila y, posteriormente, la PI3K fosforilada fosforila la proteína quinasa B (PKB; también conocida como Akt) en la serina 473. Luego, el complejo Akt/PKB fosforila e inactiva una proteína quinasa serina/treonina GSK-3. Después de la unión de CCL5/CCR5, también se regulan otras proteínas. Bcl2 se expresa más e induce apoptosis. La beta-catenina se fosforila y se degrada. Una proteína importante en el ciclo celular, la ciclina D, es inhibida por la GSK-3 inactivada.

CCL5 se identificó por primera vez en una búsqueda de genes expresados "tardíamente" (3-5 días) después de la activación de las células T. Posteriormente se determinó que era una quimiocina CC y se expresaba en más de 100 enfermedades humanas. La expresión de RANTES está regulada en los linfocitos T por el factor similar a Kruppel 13 (KLF13). El gen CCL5 se activa después de 3-5 días después de la activación de las células T a través del TCR. Esto es diferente de la mayoría de las otras quimiocinas que se liberan casi inmediatamente después de la estimulación celular. Por lo tanto, CCL5 está involucrado en el mantenimiento de la inflamación. También induce la expresión de metaloproteinasas de matriz que son importantes para la migración de células al sitio de la inflamación. CCL5 también puede ser expresado por células NK. El factor de transcripción SP1 se une cerca del gen CCL5 y media su transcripción constitutiva de ARNm. El factor de transcripción está regulado por la vía JNK/MAPK. Las células T CD8+ de memoria son capaces de secretar CCL5 inmediatamente después de la estimulación con TCR, porque tienen una gran cantidad de ARNm de CCL5 preformado en el citoplasma y su secreción depende únicamente de la traducción.

RANTES, junto con las quimiocinas relacionadas MIP-1alfa y MIP-1beta, ha sido identificado como un factor supresor natural del VIH secretado por las células T CD8+ activadas y otras células inmunitarias. La proteína RANTES ha sido diseñada para su producción in vivo por bacterias Lactobacillus, y esta solución se está desarrollando para un posible microbicida tópico inhibidor de la entrada del VIH.

Interacciones

Se ha demostrado que CCL5 interactúa con CCR3, CCR5 y CCR1.

CCL5 también activa el receptor acoplado a proteína G GPR75.

CCL5 tiene dos mecanismos de acción según su concentración.

  • El primero se produce en baja concentración de la quimioquina. CCL5 puede actuar como un monómero o un centavo. La dimerización no es necesaria para la unión a CCR5. Así, la CCL5 en concentración de nanomolares actúa como quimioterapia clásica y se une a su receptor. Para el actuar como quimioquina clásica y para la dimerización, N terminus de la molécula es importante.
  • El segundo se produce en alta concentración de la quimioquina. CCL5 crea autoagregantes vinculantes para los glicosaminoglicanos (GAG) en la superficie celular. Para ello, Glu66 y Glu26 son importantes. Estos aminoácidos se presentan en la superficie de la proteína y permite interacciones ion. En el experimento donde estas moléculas fueron intercambiadas por serina, la autoagregación no ocurrió. In vitro, los autoagregantes son fuertes activadores de leucocitos. Pueden actuar como mitógenos y no dependen de la unión al receptor. Las células T activadas (o otras células, por ejemplo monocitos o neutrófilos) proliferan o realizan apoptosis, y liberan citoquinas proinflamatorias, como IL-2, IL-5 y IFN-γ. La apoptosis mediada CCL5 en células T incluye la liberación de citocromo c en citoplasma y la activación de la manguera-9 y la manguera-3. La apoptosis depende de los GAGs vinculantes en la superficie celular y hay un requisito de al menos 4 moléculas CCL5 para inducir la apoptosis.

Significado clínico

CCL5 está implicado en trasplantes, inmunidad antiviral, desarrollo de tumores y numerosas enfermedades y trastornos humanos, por ejemplo, hepatitis viral o COVID-19.

Por ejemplo, el nivel de CCL5 es más alto durante el rechazo del trasplante renal.

La importancia de CCL5 está demostrada por varias estrategias microbianas para evitar la actividad de la quimiocina. Por ejemplo, el citomegalovirus humano (HCMV) expresa un análogo del receptor de quimiocina viral US28, que secuestra CCL5. La quimiocina es liberada por las células T CD8+ activadas específicas del virus junto con perforina y granzima A. En las células T citotóxicas (CTL) que matan a otras células mediante la interacción Fas/FasL, CCL5 aumenta la citotoxicidad de las células T específicas del VIH. Además, se considera que CCL5 en baja concentración podría inhibir la replicación del VIH. Se une a CCR5 (así como a otras dos quimiocinas) en la superficie de las células T CD4+. CCR5 es utilizado por el VIH como una molécula de entrada a una célula. Por el contrario, CCL5 en alta concentración podría aumentar la replicación del VIH. La quimiocina también está involucrada en la respuesta antiviral contra otros virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la CCL5 se expresa en gran medida en ratones infectados por el virus de la coriomeningitis linfocítica. En los ratones deficientes en CCL5, las células T CD8+ específicas del virus tenían una capacidad citotóxica reducida, una producción reducida de citocinas y una producción mejorada de moléculas inhibidoras. Esto subraya la importancia de la CCL5 durante la infección viral crónica.

Se han descubierto niveles elevados de CCL5 en muchos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, el carcinoma hepatocelular, el cáncer de estómago, el cáncer de próstata y el cáncer de páncreas.

CCL5 desempeña un papel importante en diversos trastornos humanos, como la aterosclerosis, la COVID-19, el SARS, la dermatitis atópica, el asma, la glomerulonefritis, la hepatopatía alcohólica, la insuficiencia hepática aguda y la hepatitis viral.

Véase también

  • Chemotaxis
  • Chemokine

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Más lectura

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