Catecol-O-metiltransferasa
La catecol-O-metiltransferasa (COMT; EC 2.1.1.6) es una de varias enzimas que degradan las catecolaminas (neurotransmisores como la dopamina, epinefrina y norepinefrina), catecolestrógenos y diversos fármacos y sustancias que tienen una estructura catecol. En los seres humanos, la proteína catecol-O-metiltransferasa está codificada por el gen COMT. Se producen dos isoformas de COMT: la forma corta soluble (S-COMT) y la forma larga unida a membrana (MB-COMT). Como la regulación de las catecolaminas se ve afectada en una serie de afecciones médicas, varios fármacos se dirigen a la COMT para alterar su actividad y, por tanto, la disponibilidad de catecolaminas. La COMT fue descubierta por primera vez por el bioquímico Julius Axelrod en 1957.
Función
La catecol-O-metiltransferasa participa en la inactivación de los neurotransmisores catecolaminas (dopamina, epinefrina y norepinefrina). La enzima introduce un grupo metilo en la catecolamina, que es donada por la S-adenosil metionina (SAM). Cualquier compuesto que tenga una estructura de catecol, como los catecolestrógenos y los flavonoides que contienen catecol, son sustratos de la COMT.
La levodopa, un precursor de las catecolaminas, es un sustrato importante de la COMT. Los inhibidores de la COMT, como la entacapona, salvan la levodopa de la COMT y prolongan la acción de la levodopa. La entacapona es un fármaco complementario del tratamiento con levodopa ampliamente utilizado. Cuando se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida), la levodopa se conserva de manera óptima. Esta "triple terapia" se está convirtiendo en un estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Las reacciones específicas catalizadas por COMT incluyen:
- Dopamina → 3-metoxityramina
- DOPAC → HVA (ácido húngaro)
- Norepinefrina → normetanofrina
- Epinefrina → metanofrina
- Dihydroxyphenylethylene glycol (DOPEG) → metoxihidroxifenilglicol (MOPEG)
- 3,4-Acido dihidroximandelico (DOMA) → ácido vanillylmandelico (VMA)
En el cerebro, la degradación de la dopamina dependiente de COMT es de particular importancia en las regiones del cerebro con baja expresión del transportador presináptico de dopamina (DAT), como la corteza prefrontal. (En el PFC, la dopamina también es eliminada por los transportadores presinápticos de norepinefrina (NET) y degradada por la monoaminooxidasa.) Existe controversia sobre el predominio y la orientación de la COMT unida a la membrana en el SNC, es decir, si este proceso COMT está activo intracelularmente en el sistema postsináptico. neuronas y glía, u orientadas hacia afuera en la membrana, actuando extracelularmente sobre la dopamina sináptica y extrasináptica.
La COMT soluble también se puede encontrar extracelularmente, aunque la COMT extracelular desempeña un papel menos importante en el SNC que periféricamente. A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT en realidad se expresa principalmente en el hígado.
Genética en humanos
La proteína COMT está codificada por el gen COMT. El gen está asociado con variantes alélicas. El mejor estudiado es Val158Met. Otros son rs737865 y rs165599 que se han estudiado, por ejemplo, para determinar su asociación con rasgos de personalidad, respuesta a medicamentos antidepresivos y riesgo de psicosis asociado con la enfermedad de Alzheimer. La COMT se ha estudiado como un gen potencial en la patogénesis de la esquizofrenia; sin embargo, los metanálisis no encuentran asociación entre el riesgo de esquizofrenia y una serie de polimorfismos, incluido Val158Met.
Polimorfismo Val158Met
Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido (una variante normal común) del gen de la catecol-O-metiltransferasa da como resultado una mutación de valina a metionina en la posición 158 (Val158Reunió) rs4680. In vitro, la variante homocigótica Val metaboliza la dopamina hasta cuatro veces más rápido que su contraparte metionina. Sin embargo, in vivo la variante Met se sobreexpresa en el cerebro, lo que resulta en una disminución del 40% (en lugar de una disminución del 75%) en la actividad enzimática funcional. Las tasas más bajas de catabolismo del alelo Met dan como resultado niveles más altos de dopamina sináptica después de la liberación del neurotransmisor, lo que en última instancia aumenta la estimulación dopaminérgica de la neurona postsináptica. Dado el papel preferencial de la COMT en la degradación prefrontal de la dopamina, se cree que el polimorfismo Val158Met ejerce sus efectos sobre la cognición modulando la señalización de la dopamina en los lóbulos frontales.
Se ha demostrado que la variante genética afecta tareas cognitivas ampliamente relacionadas con la función ejecutiva, como el cambio de escenario, la inhibición de respuestas, el pensamiento abstracto y la adquisición de reglas o estructuras de tareas.
Efectos comparables en tareas cognitivas similares, los lóbulos frontales y el neurotransmisor dopamina también se han relacionado con la esquizofrenia. Se ha propuesto que una variante hereditaria de COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer a alguien a desarrollar esquizofrenia en el futuro. Un estudio más reciente arrojó dudas sobre la conexión propuesta entre este gen y cualquier supuesto efecto casual del cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia.
Se encontró que un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo, rs4680, está asociado con el factor deprimido de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y la eficiencia de la emoción en sujetos con esquizofrenia. Cada vez se reconoce más que la variación alélica en el gen COMT también es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influir en la interacción entre las regiones prefrontal y límbica. Una investigación realizada en la Sección de Neurobiología de la Psicosis del Instituto de Psiquiatría del King's College de Londres ha demostrado un efecto de la COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar como en sus familiares, pero estos hallazgos no se han replicado hasta el momento.
El polimorfismo COMT Val158Met también tiene un efecto pleiotrópico en el procesamiento emocional. Además, se ha demostrado que el polimorfismo afecta las calificaciones de bienestar subjetivo. Cuando se midió a 621 mujeres con un seguimiento de la muestra de experiencia, que es similar a la evaluación del estado de ánimo como respuesta al pitido del reloj, la forma encuentro/met confiere el doble de la sensación mental subjetiva de bienestar de una amplia variedad de eventos diarios. La capacidad de experimentar recompensa aumentó con el número de alelos Met. Además, el efecto de un genotipo diferente fue mayor para los eventos que se sintieron más placenteros. El tamaño del efecto de la moderación genotípica fue bastante grande: los sujetos con el genotipo Val/Val generaron cantidades casi similares de bienestar subjetivo a partir de un 'evento muy placentero' como lo hicieron los sujetos Met/Met a partir de un “evento un poco agradable”. La variación genética con impacto funcional sobre el tono de dopamina cortical tiene una fuerte influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria. En un estudio, los participantes con el fenotipo met/met describieron un aumento del afecto positivo dos veces mayor en amplitud que los participantes con el fenotipo Val/Val después de eventos muy placenteros o placenteros.
Una revisión encontró que aquellos con Val/Val tendían a ser más extrovertidos, más buscadores de novedades y menos neuróticos que aquellos con el alelo Met/Met.
Disfunción de la articulación temporomandibular
La disfunción de la articulación temporomandibular (TMD) no parece ser un trastorno genético clásico; sin embargo, se ha sugerido que las variaciones en el gen que codifica la COMT son responsables de la herencia de una predisposición a desarrollar TMD durante la vida.
Nomenclatura
COMT es el nombre que recibe el gen que codifica esta enzima. El O en el nombre significa oxígeno, no orto.
Inhibidores de COMT
Los inhibidores de la COMT incluyen entacapona, tolcapone, opicapone y nitecapone. Todos, excepto la nitecapone, se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El riesgo de toxicidad hepática y trastornos digestivos relacionados restringe el uso de tolcapone.
