Carnitina palmitoiltransferasa I

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La carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1), también conocida como carnitina aciltransferasa I, CPTI, CAT1, CoA:carnitina acil transferasa (CCAT) o palmitoilCoA transferasa I, es una enzima mitocondrial responsable de la formación de acil carnitinas al catalizar la transferencia del grupo acilo de un acil-CoA graso de cadena larga desde la coenzima A a la l-carnitina. El producto suele ser palmitoilcarnitina (de ahí el nombre), pero otros ácidos grasos también pueden ser sustratos. Forma parte de una familia de enzimas llamadas carnitina aciltransferasas. Esta "preparación" permite el movimiento posterior de la acil carnitina desde el citosol al espacio intermembrana de las mitocondrias.

Actualmente se conocen tres isoformas de CPT1: CPT1A, CPT1B y CPT1C. La CPT1 está asociada a la membrana mitocondrial externa. Esta enzima puede ser inhibida por el malonil CoA, el primer intermediario comprometido que se produce durante la síntesis de ácidos grasos. Su papel en el metabolismo de los ácidos grasos hace que la CPT1 sea importante en muchos trastornos metabólicos como la diabetes. Dado que no se conoce su estructura cristalina, su mecanismo de acción exacto aún está por determinar.

Estructura

A pymol cartoon of carnitine interacting with five residues of carnitine acetyltransferase
Carnitina atada en el sitio catalítico de CRAT, una enzima homologosa a CPT1. La histidina catalítica y los residuos de serina estabilizantes son de color naranja.

CPT1 es una proteína de membrana integral que existe en tres isoformas en los tejidos de los mamíferos: CPT1A, CPT1B y CPT1C. Las dos primeras se expresan en la membrana mitocondrial externa de la mayoría de los tejidos, pero sus proporciones relativas varían entre tejidos. CPT1A predomina en tejidos lipogénicos como el hígado, mientras que CPT1B predomina en tejidos como el corazón y el músculo esquelético que tienen una alta capacidad oxidativa de ácidos grasos (células adiposas marrones). Ambas isoformas son proteínas integrales de la membrana mitocondrial externa a través de dos regiones transmembrana en la cadena peptídica. La topología de membrana de CPT1A fue descrita por Fraser et al. en 1997. Es politópica, con los extremos N y C expuestos en el aspecto citosólico de la membrana mitocondrial externa, con un bucle corto que une los dos dominios transmembrana que sobresale hacia el espacio intermembrana mitocondrial.

La tercera isoforma (CPT1C) fue identificada en 2002 y se expresa tanto en las mitocondrias como en el retículo endoplasmático. Normalmente se expresa sólo en las neuronas (cerebro), aunque su expresión está alterada en ciertos tipos de células cancerosas.

Aún no se ha determinado la estructura exacta de ninguna de las isoformas de CPT1, aunque se han creado diversos modelos in silico para CPT1 basados en carnitina aciltransferasas estrechamente relacionadas, como la carnitina acetiltransferasa (CRAT).

Una diferencia estructural importante entre CPT1 y CPT2, CRAT y carnitina octanoiltransferasa (COT) es que CPT1 contiene un dominio adicional en su extremo N-terminal que consta de unos 160 aminoácidos. Se ha determinado que este dominio N-terminal adicional es importante para la molécula inhibidora clave de CPT1, malonil-CoA, y actúa como un interruptor que hace que CPT1A sea más o menos sensible a la inhibición de malonil-CoA.

Se ha propuesto que existen dos sitios de unión distintos en CPT1A y CPT1B. El "sitio A" o "sitio CoA" parece unir tanto malonil-CoA como palmitoil-CoA, así como otras moléculas que contienen coenzima A, lo que sugiere que la enzima se une a estas moléculas a través de la interacción con la fracción de coenzima A. Se ha sugerido que malonil-CoA puede comportarse como un inhibidor competitivo de CPT1A en este sitio. Se ha propuesto un segundo "sitio O" para unir malonil-CoA con más fuerza que el sitio A. A diferencia del sitio A, el sitio O se une a malonil-CoA a través del grupo dicarbonilo de la fracción malonato de malonil-CoA. La unión de malonil-CoA a cualquiera de los sitios A y O inhibe la acción de CPT1A al excluir la unión de carnitina a CPT1A. Dado que aún no se ha aislado ni obtenido imágenes de la estructura cristalina de CPT1A, su estructura exacta aún está por dilucidar.

Función

Enzyme mechanism

Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la estructura cristalina, no se conoce el mecanismo exacto de la CPT1. Se han postulado un par de mecanismos posibles diferentes para la CPT1, ambos de los cuales incluyen el residuo de histidina 473 como residuo catalítico clave. A continuación se muestra uno de estos mecanismos basado en un modelo de carnitina acetiltransferasa, en el que la His 473 desprotona la carnitina mientras que un residuo de serina cercano estabiliza el intermedio oxianión tetraédrico.

Se ha propuesto un mecanismo diferente que sugiere que una tríada catalítica compuesta por los residuos Cys-305, His-473 y Asp-454 lleva a cabo el paso de transferencia de acilo de la catálisis. Este mecanismo catalítico implica la formación de un intermediario covalente tioacilo-enzima con Cys-305.

An arrow-pushing mechanism for the action of carnitine palmitoyltransferase.
Mecanismo de carnitina palmitoiltransferasa.

Función biológica

El sistema de la palmitoiltransferasa de carnitina es un paso esencial en la betaoxidación de los ácidos grasos de cadena larga. Este sistema de transferencia es necesario porque, mientras que los ácidos grasos se activan (en forma de un enlace tioéster a la coenzima A) en la membrana mitocondrial externa, los ácidos grasos activados deben oxidarse dentro de la matriz mitocondrial. Los ácidos grasos de cadena larga, como el palmitoil-CoA, a diferencia de los ácidos grasos de cadena corta y media, no pueden difundirse libremente a través de la membrana interna mitocondrial y requieren un sistema de transporte para ser transportados a la matriz mitocondrial.

Acyl-CoA de citosol a la matriz mitocondrial

La carnitina palmitoiltransferasa I es el primer componente y el paso limitante de la velocidad del sistema de la carnitina palmitoiltransferasa, que cataliza la transferencia del grupo acilo de la coenzima A a la carnitina para formar palmitoilcarnitina. Luego, una translocasa transporta la acilcarnitina a través de la membrana mitocondrial interna, donde se convierte nuevamente en palmitoil-CoA.

Al actuar como aceptor de grupos acilo, la carnitina también puede desempeñar la función de regular la relación CoA:acilo-CoA intracelular.

Reglamento

La CPT1 es inhibida por el malonil-CoA, aunque el mecanismo exacto de inhibición sigue siendo desconocido. Se ha demostrado que la isoforma de CPT1 del músculo esquelético y del corazón, CPT1B, es entre 30 y 100 veces más sensible a la inhibición del malonil-CoA que la CPT1A. Esta inhibición es un buen objetivo para futuros intentos de regular la CPT1 para el tratamiento de trastornos metabólicos.

La acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima que cataliza la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA, es importante en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los científicos han demostrado que los ratones knock out de ACC2 tienen una grasa corporal y un peso reducidos en comparación con los ratones de tipo salvaje. Esto es resultado de una menor actividad de ACC que provoca una posterior disminución de las concentraciones de malonil-CoA. Estos niveles reducidos de malonil-CoA a su vez impiden la inhibición de CPT1, lo que provoca un aumento final de la oxidación de los ácidos grasos. Dado que las células del músculo esquelético y del corazón tienen una baja capacidad para la síntesis de ácidos grasos, la ACC puede actuar puramente como una enzima reguladora en estas células.

Significado clínico

La forma "CPT1A" está asociada con la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I. Este trastorno poco común conlleva riesgo de encefalopatía hepática, hipoglucemia hipocetósica, convulsiones y muerte súbita inesperada en la infancia.

La CPT1 está asociada con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina. Estas enfermedades, junto con muchos otros problemas de salud, hacen que los niveles de ácidos grasos libres (AGL) en los seres humanos aumenten, la grasa se acumule en el músculo esquelético y disminuya la capacidad de los músculos para oxidar los ácidos grasos. La CPT1 se ha visto implicada en la contribución a estos síntomas. Los niveles elevados de malonil-CoA causados por la hiperglucemia y la hiperinsulinemia inhiben la CPT1, lo que provoca una disminución posterior en el transporte de ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias de los músculos y el corazón, lo que disminuye la oxidación de los ácidos grasos en dichas células. La desviación de los AGCL fuera de las mitocondrias conduce al aumento observado en los niveles de AGL y la acumulación de grasa en el músculo esquelético.

Su importancia en el metabolismo de los ácidos grasos hace que la CPT1 sea una enzima potencialmente útil en la que centrarse también en el desarrollo de tratamientos para muchos otros trastornos metabólicos.

Interacciones

Se sabe que la CPT1 interactúa con muchas proteínas, incluidas las de la familia NDUF, PKC1 y ENO1.

En el VIH, la proteína Vpr aumenta la expresión del ARNm de la PDK4, carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) inducida por PPARbeta/delta en las células. La eliminación de CPT1A mediante el análisis de bibliotecas de shRNA inhibe la replicación del VIH-1 en células T Jurkat cultivadas.

Véase también

  • Carnitina palmitoiltransferas II

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