Carboxihemoglobina

La Carboxihemoglobina (carboxihemoglobina BrE) (símbolo COHb o HbCO) es un complejo estable de monóxido de carbono y hemoglobina (Hb) que se forma en los glóbulos rojos al entrar en contacto con el monóxido de carbono. La carboxihemoglobina a menudo se confunde con el compuesto formado por la combinación de dióxido de carbono (carboxilo) y hemoglobina, que en realidad es carbaminohemoglobina. La terminología de carboxihemoglobina surgió cuando el monóxido de carbono era conocido por su nombre histórico, "óxido carbónico", y evolucionó a través de influencias etimológicas germánicas y británicas; la nomenclatura IUPAC preferida es carbonilhemoglobina.

El no fumador promedio mantiene un nivel de carboxihemoglobina sistémica por debajo del 3 % de COHb, mientras que los fumadores se acercan al 10 % de COHb. El umbral biológico para la tolerancia a la carboxihemoglobina es del 15% de COHb, lo que significa que la toxicidad se observa constantemente en niveles superiores a esta concentración. La FDA ha establecido previamente un umbral del 14% de COHb en ciertos ensayos clínicos que evalúan el potencial terapéutico del monóxido de carbono.

Descripción general

El glóbulo rojo promedio contiene 250 millones de moléculas de hemoglobina. La hemoglobina contiene una unidad proteica de globina con cuatro grupos hemo protésicos (de ahí el nombre hemo -o- globina); cada hemo es capaz de unirse reversiblemente con una molécula gaseosa (oxígeno, monóxido de carbono, cianuro, etc.), por lo que un glóbulo rojo típico puede transportar hasta mil millones de moléculas de gas. Como la unión del monóxido de carbono con la hemoglobina es reversible, ciertos modelos han estimado que el 20% del monóxido de carbono transportado como carboxihemoglobina puede disociarse en tejidos remotos.

Producción endógena de monóxido de carbono

En biología, el monóxido de carbono se produce naturalmente a través de muchas vías enzimáticas y no enzimáticas. La vía más estudiada es el metabolismo del hemo por la hemooxigenasa, que se produce en todo el cuerpo con una actividad significativa en el bazo para facilitar la descomposición de la hemoglobina durante el reciclaje de eritrocitos. Por lo tanto, el hemo puede transportar monóxido de carbono en el caso de la carboxihemoglobina o sufrir un catabolismo enzimático para generar monóxido de carbono.

El monóxido de carbono se caracterizó como neurotransmisor en 1993 y desde entonces se ha subcategorizado como gasotransmisor.

La mayor parte del monóxido de carbono producido endógenamente se almacena como carboxihemoglobina. El gas se excreta principalmente por vía pulmonar; sin embargo, ciertos citocromos pueden oxidar pequeñas cantidades a dióxido de carbono, metabolizarlas la microbiota residente o excretarlas por difusión transdérmica.

Afinidad de la hemoglobina por el monóxido de carbono

En comparación con el oxígeno, el monóxido de carbono se une con aproximadamente 240 veces más afinidad; sin embargo, la afinidad del monóxido de carbono por la hemoglobina varía entre especies y dentro de una misma especie. En la década de 1950, Esther Killick fue una de las primeras en reconocer una diferencia en la afinidad del monóxido de carbono entre la sangre adulta y fetal, y una diferencia entre humanos y ovejas. En los seres humanos, la mutación Hb-Kirklareli tiene una afinidad relativa 80.000 veces mayor por el monóxido de carbono que por el oxígeno, lo que hace que la carboxihemoglobina sistémica alcance un nivel sostenido del 16% de COHb. Se han descrito otras mutaciones humanas (ver también: variantes de hemoglobina). Las variaciones estructurales y las mutaciones en otras hemoproteínas también afectan la interacción del monóxido de carbono con el grupo protésico hemo, como lo ejemplifica el citocromo P450, donde ciertas formas de la familia CYP3A se ven relativamente menos afectadas por los efectos inhibidores del monóxido de carbono.

Las especies de Murinae tienen una vida media de COHb de 20 minutos en comparación con los 300 minutos de un ser humano típico (consulte la toxicocinética a continuación). Como resultado, la cinética metabólica, el punto de saturación de la sangre y la tolerancia a la exposición al monóxido de carbono varían entre especies, lo que podría generar inconsistencias en los datos relacionados con la toxicología del envenenamiento por monóxido de carbono y la farmacología de los protocolos terapéuticos de dosis bajas.

Se sabe que algunas especies de mamíferos marinos que bucean profundamente contienen concentraciones de monóxido de carbono en la sangre que se asemejan a los niveles observados en los fumadores crónicos de cigarrillos, lo que puede proporcionar beneficios contra la hipoxia. De manera similar, se ha sugerido que los niveles elevados en los fumadores son la base de la paradoja del fumador. La exposición prolongada al monóxido de carbono y a niveles elevados de carboxihemoglobina, como al fumar, produce eritremia. Además, los humanos pueden aclimatarse a niveles tóxicos de monóxido de carbono según los hallazgos informados por Esther Killick.

Historia

Una tez de piel de color rojo brillante se asocia comúnmente con niveles elevados de carboxihemoglobina. La evidencia de una presencia endógena de monóxido de carbono se remonta a Marcellus Donato alrededor de 1570, quien notó una tez inusualmente roja al realizar una autopsia de las víctimas que murieron a causa de los vapores de carbón en Mantua. Más tarde surgieron hallazgos similares relacionados con la tez roja, como lo documentaron Johann Jakob Wepfer en el siglo XVII y M. Antoine Portal a finales del siglo XVIII.

La teoría del flogisto es un origen de las primeras explicaciones químicas de la carboxihemoglobina endógena, ejemplificada por el trabajo de Joseph Priestley en el siglo XVIII, quien sospechaba que el flogisto era un producto de desecho celular transportado por la sangre de los animales que posteriormente era exhalada.

Thomas Beddoes, James Watt, Humphry Davy, James Lind y muchos otros investigaron el potencial terapéutico de la inhalación de aires ficticios a finales del siglo XVIII (ver también: Institución neumática). Entre los gases con los que se experimentó, el hidrocarbonato había recibido especial atención. El hidrocarbonato es gas de agua que se genera al pasar vapor sobre coque, cuyo proceso genera monóxido de carbono e hidrógeno, y algunos consideran que contiene flogisto. Beddoes y Watt descubrieron que el hidrocarbonato aclaraba la sangre venosa en 1793. Watt sugirió que los vapores de carbón podrían actuar como un antídoto para el oxígeno en la sangre, y Beddoes y Watt también especularon que el hidrocarbonato tiene una mayor afinidad por la fibra animal que el oxígeno en 1796.

Después del descubrimiento del monóxido de carbono por William Cruickshank en 1800, Johann Dömling (1803) y John Bostock (1804) desarrollaron hipótesis que sugieren que la sangre retorna al corazón cargado de monóxido de carbono para posteriormente ser oxidada al dióxido de carbono en el pulmón antes de la exhalación. Más tarde en 1854, Adrien Chenot sugirió igualmente monóxido de carbono podría eliminar el oxígeno de la sangre y ser oxidado dentro del cuerpo a dióxido de carbono. El mecanismo para el envenenamiento de monóxido de carbono en el contexto de la formación de carboxyhemoglobina es ampliamente acreditado a Claude Bernard, cuyas memorias a partir de 1846 y publicadas en 1857 notablemente frasedas, "previene la sangre arterial de convertirse en venosa". Felix Hoppe-Seyler publicó de forma independiente conclusiones similares en el año siguiente.

El primer método analítico para detectar carboxyhemoglobin surgió en 1858 con un método colorimétrico desarrollado por Felix Hoppe-Seyler, y el primer método de análisis cuantitativo surgió en 1880 con Josef von Fodor.

Etimología

Carbono se deriva del término latino carbo, que significa carbón, a través del francés charbone, que apareció impreso por primera vez en 1786. Se acepta generalmente que la etimología de oxígeno significa "ácido"; basado en el sistema de Lavoisier, que también reconocía al carbono como un elemento no metálico capaz de oxidarse, aunque los grados originales de óxidos se basaban en el diamante, el grafito, el carbón y el ácido carbónico (CO2) como la forma más oxidada; El sistema de Lavoisier fue reemplazado por otros sistemas de nomenclatura de óxidos obsoletos.

Al descubrir el monóxido de carbono a través de una serie de experimentos procedentes del coque (abreviatura de torta de carbón), Cruickshank denominó a la nueva molécula "óxido de carbono gaseoso" que evolucionó a "óxido carbónico" y fue traducido al alemán como "kohlenoxyd". Kohlen es la palabra alemana para carbón. Como el ácido carbónico (CO₂) se consideraba la forma más oxidada en el sistema de Lavoisier, el El nombre óxido carbónico implicaba una especie oxidada intermedia entre el carbón y el ácido carbónico (es decir, el uso de la palabra ácido indicaba oxidación máxima).

Haem se deriva del griego que significa sangre, y globin se deriva del latín globus y se acepta que significa objeto glob/esférico/redondo; los términos están unidos con una -o-. Respecto al hemo, el uso de "ae / æ" Sigue siendo frecuente en el inglés británico en la actualidad, mientras que la ortografía del inglés americano evolucionó de hema a heme.

Felix Hoppe-Seyler acuñó el nombre "hämoglobin" en 1864. En alemán, una diéresis como ä es sinónimo de escribir "ae", por lo tanto, hämoglobin se escribe comúnmente como hemoglobina en toda la literatura alemana, de ahí que hemoglobina sea el término adoptado por la literatura inglesa.

Hoppe-Seyler también acuñó el nombre Kohlenoxydhämoglobin, que también puede haber sido traducido directamente al inglés como "hemoglobina de óxido carbónico". El término carboxihemoglobina apareció ya en 1895 en trabajos de John Haldane, mientras que el nombre del CO todavía se consideraba ampliamente óxido carbónico.

El término "monóxido de carbono" se introdujo formalmente en 1879, pero el nombre no se generalizaría durante varias décadas. Siguieron variaciones de la terminología de COHb, como monoxihemoglobina de carbono, que eventualmente evolucionaron y se simplificaron nuevamente a "carboxihemoglobina".

Dado que el carboxi ahora está firmemente asociado con el grupo carboxilo CO₂ y el monóxido de carbono generalmente se considera un carbonilo, la IUPAC ha recomendado la "carbonilhemoglobina" como la nomenclatura COHb preferida. A pesar de las directrices de la IUPAC, la carboxihemoglobina sigue siendo el término más utilizado (similar a la supervivencia de la nomenclatura del bicarbonato).

Métodos de detección analítica

Históricamente, la detección de carboxihemoglobina se ha logrado mediante análisis colorimétricos, reactividad química, espectrofotometría, métodos de detección gasométricos y termoeléctricos. El análisis por cromatografía de gases surgió en 1961 y sigue siendo un método de uso común.

Los métodos modernos incluyen la oximetría de pulso con un CO-oxímetro y una variedad de otras técnicas analíticas. La mayoría de los métodos requieren equipos de laboratorio, técnicos cualificados o componentes electrónicos costosos, por lo que siguen en desarrollo tecnologías de detección rápidas y económicas.

El monóxido de carbono en el aliento es otro método de detección que puede correlacionarse con los niveles de carboxihemoglobina.

Intoxicación por monóxido de carbono

El envenenamiento por monóxido de carbono, también conocido como carboxihemoglobinemia, ha afectado a la humanidad desde que los ancestros primitivos aprovecharon el fuego por primera vez. En los tiempos modernos, los datos de carboxihemoglobina ayudan a los médicos a realizar un diagnóstico de intoxicación. Sin embargo, los niveles de carboxihemoglobina no necesariamente se correlacionan con los síntomas de intoxicación por monóxido de carbono. En general, un 30% de COHb se considera una intoxicación grave por monóxido de carbono. El nivel de carboxihemoglobina no mortal más alto informado fue del 73% de COHb.

Modo de acción tóxica

El intercambio de gases es un proceso esencial para que muchos organismos mantengan la homeostasis. El oxígeno representa aproximadamente el 20% del aire atmosférico de la Tierra. Si bien inhalar aire es fundamental para suministrar oxígeno a las células para la respiración aeróbica a través del efecto Bohr y el efecto Haldane (y quizás una baja presión parcial de oxígeno local, por ejemplo, músculos activos), exhalar el producto de desecho celular, dióxido de carbono, es posiblemente el aspecto más crítico de la respiración. Mientras que el cuerpo puede tolerar breves períodos de hipoxia (como ocurre comúnmente en el ejercicio anaeróbico, aunque el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones son significativamente menos tolerantes que el músculo esquelético), la falta de expulsión de dióxido de carbono puede causar acidosis respiratoria (es decir, fluidos corporales y sangre). volverse demasiado ácido, afectando así la homeostasis). En ausencia de oxígeno, las células cambian a respiración anaeróbica que, si se prolonga, puede aumentar significativamente el ácido láctico y provocar acidosis metabólica.

Para proporcionar una sinopsis simplificada del mecanismo molecular del intercambio gaseoso sistémico, al inhalar aire se pensaba ampliamente que la unión del oxígeno a cualquiera de los sitios del hemo desencadena un cambio conformacional en la unidad proteica de la hemoglobina que luego permite la unión de más oxígeno a cada uno de los otros sitios hemo. Al llegar a la región celular, el oxígeno se libera en el tejido debido a un cambio conformacional en la hemoglobina causado por la ionización de la superficie de la hemoglobina debido a la "acidificación" del pH local del tejido (lo que significa una concentración relativamente mayor de protones / iones de hidrógeno "ácidos" anotados como H⁺; un pH ácido se conoce comúnmente como bajo pH basado en la acidez de pH 1-7 que tiene un número bajo o, denominado pH alto debido a la concentración alta de H⁺iones a medida que la escala se acerca al pH 1); la acidez local es causada por un aumento en la biotransformación de los desechos de dióxido de carbono en ácido carbónico a través de la anhidrasa carbónica. En otras palabras, la sangre arterial oxigenada llega a las células en el "estado R de la hemoglobina" que tiene residuos de aminoácidos desprotonados/unionizados (con respecto a las aminas de la hemoglobina que pasan del estado de Hb-NH2 desprotonado/unionizado al estado de Hb-NH3⁺ protonado/ionizado) según el pH menos ácido (La sangre arterial tiene un pH promedio de 7,407, mientras que la sangre venosa es ligeramente más ácida a un pH de 7,371). El "estado T" de la hemoglobina se desoxigena en la sangre venosa parcialmente debido a la protonación/ionización causada por el ambiente ácido, lo que provoca una conformación no adecuada para la unión del oxígeno (es decir, el oxígeno se "expulsa" al llegar a la célula debido a H⁺ iones que bombardean los residuos de la superficie de la hemoglobina para convertir la Hb del "estado R" al "estado T"). Además, el mecanismo para la formación de carbaminohemoglobina genera iones H++ adicionales que pueden estabilizar aún más la hemoglobina desoxigenada protonada/ionizada. Tras el retorno de la sangre venosa al pulmón y la posterior exhalación de dióxido de carbono, la sangre se "desacidifica"; (ver también: hiperventilación) para la desprotonación/unionización de la hemoglobina para volver a permitir la unión del oxígeno como parte de la transición a la sangre arterial (tenga en cuenta que este proceso es complejo debido a la participación de quimiorreceptores, tampones de pH y otras funcionalidades fisicoquímicas). La intoxicación por monóxido de carbono altera este proceso fisiológico, por lo que la sangre venosa de los pacientes intoxicados es de color rojo brillante similar a la sangre arterial, ya que se retiene el carbonilo/monóxido de carbono, mientras que la hemoglobina desoxigenada es de color rojo oscuro y la carbaminohemoglobina tiene un tono azul.

En concentraciones tóxicas, el monóxido de carbono como carboxihemoglobina interfiere significativamente con la respiración y el intercambio de gases al inhibir simultáneamente la adquisición y el suministro de oxígeno a las células y prevenir la formación de carbaminohemoglobina, que representa aproximadamente el 30 % de la exportación de dióxido de carbono. Por lo tanto, un paciente que sufre intoxicación por monóxido de carbono puede experimentar hipoxia y acidosis graves, además de las toxicidades del exceso de monóxido de carbono que se une a numerosas hemoproteínas, objetivos metálicos y no metálicos que afectan la maquinaria celular (como la inhibición de la citocromo c oxidasa).

Toxicocinética

En el aire común, en condiciones atmosféricas normales, la carboxihemoglobina de un paciente típico tiene una vida media de alrededor de 300 minutos. Este tiempo se puede reducir a 90 minutos tras la administración de oxígeno puro de alto flujo, y el tiempo se reduce aún más cuando se administra oxígeno con un 5% de dióxido de carbono, como lo identificó por primera vez Esther Killick. Además, el tratamiento en una cámara hiperbárica es una forma más eficaz de reducir la vida media de la carboxihemoglobina a 30 minutos y permite que el oxígeno se disuelva en fluidos biológicos para su entrega a los tejidos.

El oxígeno suplementario aprovecha el principio de Le Chatelier para acelerar la descomposición de la carboxihemoglobina en hemoglobina:

HbCO + O₂ Hb + CO + O₂ ⇌ HbO₂ + CO

Fármacos de carboxihemoglobina

Como ahora se entiende que el monóxido de carbono tiene un potencial terapéutico, los esfuerzos farmacéuticos se han centrado en el desarrollo de moléculas liberadoras de monóxido de carbono e inductores selectivos de la hemo oxigenasa.

Un método alternativo para la administración de fármacos consiste en monóxido de carbono inmovilizado en carboxihemoglobina bovina ligada a polietilenglicol (PEG), que actualmente se encuentra en desarrollo clínico tardío. De manera similar, la carboxihemoglobina humana conjugada con maleimida PEG había sido previamente objeto de desarrollo farmacéutico.