Carbapenem

carbapenémicos son una clase de agentes antibióticos muy eficaces que se utilizan con mayor frecuencia para el tratamiento de infecciones bacterianas graves. Esta clase de antibióticos generalmente se reserva para infecciones bacterianas multirresistentes (MDR) conocidas o sospechadas. Al igual que las penicilinas y las cefalosporinas, los carbapenémicos son miembros de la clase de antibióticos betalactámicos, que matan las bacterias uniéndose a las proteínas fijadoras de penicilina, inhibiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos agentes exhiben individualmente un espectro de actividad más amplio en comparación con la mayoría de las cefalosporinas y penicilinas. Además, los carbapenémicos no suelen verse afectados por la resistencia emergente a los antibióticos, ni siquiera a otros betalactámicos.

Los antibióticos carbapenémicos se desarrollaron originalmente en Merck & Co. del carbapenem tienamicina, un producto derivado naturalmente de Streptomyces Cattleya. En los últimos años ha surgido preocupación por las crecientes tasas de resistencia a los carbapenémicos, ya que existen pocas opciones terapéuticas para tratar infecciones causadas por bacterias resistentes a los carbapenémicos (como Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias resistentes a los carbapenémicos).

Usos médicos

Infecciones intraabdominales

El carbapenem ertapenem es uno de varios agentes de primera línea recomendados por la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas para el tratamiento empírico de infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. En esta población no se recomiendan los agentes con actividad antipseudomonas, incluidos doripenem, imipenem y meropenem. Doripenem, imipenem y meropenem se recomiendan para infecciones abdominales de alto riesgo adquiridas en la comunidad y para infecciones abdominales adquiridas en el hospital.

Infecciones complicadas del tracto urinario

Una revisión sistemática de 2015 encontró poca evidencia que respalde la identificación del mejor régimen antimicrobiano para las infecciones complicadas del tracto urinario, pero identificó tres ensayos de alta calidad que respaldan altas tasas de curación con doripenem, incluso en pacientes con resistencia a levofloxacina MI. coli infecciones.

Neumonía

La Sociedad Torácica Estadounidense y la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas recomiendan los carbapenemes imipenem y meropenem como una de varias opciones de terapia de primera línea para personas con neumonía hospitalaria de aparición tardía o asociada a ventilador, especialmente cuando Pseudomonas, Acinetobacter o Enterobacteriaceae productoras de beta-lactamasas de espectro extendido son patógenos sospechosos. Se recomienda la terapia combinada, generalmente con un aminoglucósido, para las infecciones por Pseudomonas para evitar el desarrollo de resistencia durante el tratamiento.

Los carbapenémicos se utilizan con menos frecuencia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, ya que las cepas adquiridas en la comunidad de los patógenos responsables más comunes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, atípico bacterias y Enterobactericeace) suelen ser susceptibles a agentes de espectro más estrecho y/o administrados por vía oral, como fluoroquinolonas, amoxicilina o azitromicina. Imipenem y meropenem son útiles en los casos en los que P. aeruginosa es un patógeno sospechoso.

Infecciones del torrente sanguíneo

Un metanálisis de 2015 concluyó que la combinación anti-pseudomonas penicilina-inhibidor de beta-lactamasa piperacilina-tazobactam da resultados equivalentes al tratamiento con un carbapenem en pacientes con sepsis. En 2015, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomendó piperacilina-tazobactam como terapia de primera línea para el tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo en pacientes con cáncer neutropénico.

Para las infecciones del torrente sanguíneo que se sabe se deben a las enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido, los carbapenémicos son superiores a los tratamientos alternativos.

Espectro de actividad

Los carbapenémicos exhiben una actividad de amplio espectro contra bacterias gramnegativas y una actividad algo más limitada contra bacterias grampositivas. Para el tratamiento empírico de infecciones antes de la identificación del patógeno responsable, a menudo se combinan con un segundo fármaco que tiene un espectro de actividad grampositivo más amplio.

Patógenos gramnegativos

El espectro de actividad de los carbapenems imipenem, doripenem y meropenem incluye la mayoría de las especies de Enterobacteriaceae, incluidas Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, < i>Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis y Serratia marcescens. La actividad se mantiene frente a la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae que son resistentes a las cefalosporinas debido a la producción de betalactamasas de espectro extendido. Imipenem, doripenem y meropenem también exhiben buena actividad contra la mayoría de las cepas de las especies Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter. La actividad observada contra estos patógenos es especialmente valorada ya que son intrínsecamente resistentes a muchas otras clases de antibióticos.

Patógenos grampositivos

El espectro de actividad de los carbapenémicos contra las bacterias grampositivas es bastante amplio, pero no tan excepcional como en el caso de las bacterias gramnegativas. Se observa buena actividad contra cepas de especies de Staphylococcus sensibles a la meticilina, pero muchos otros antibióticos brindan cobertura para tales infecciones. También se observa una buena actividad para la mayoría de las especies de Streptococcus, incluidas las cepas resistentes a la penicilina. Los carbapenémicos no son muy activos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o la mayoría de las infecciones enterococal porque los carbapenémicos no se unen a la proteína fijadora de penicilina utilizada por estos patógenos.

Otro

Los carbapenémicos generalmente muestran buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis. Al igual que otros antibióticos betalactámicos, carecen de actividad contra bacterias atípicas, que no tienen pared celular y, por tanto, no se ven afectadas por los inhibidores de la síntesis de la pared celular.

Contraindicaciones

Los carbapenémicos están contraindicados en pacientes con reacciones alérgicas previas a los antibióticos betalactámicos. Además, como las formulaciones intramusculares de ertapenem e imipenem están formuladas con lidocaína, la formulación intramuscular de estos dos fármacos está contraindicada en pacientes con reacciones adversas previas a la lidocaína. Además, los carbapenémicos también están contraindicados en pacientes que toman ácido valproico para las convulsiones, ya que se ha demostrado que reduce las concentraciones de ácido valproico hasta en un 90%.

Efectos adversos

Pueden ocurrir reacciones alérgicas graves y ocasionalmente fatales en personas tratadas con carbapenémicos. Las convulsiones son una toxicidad limitante de la dosis tanto de imipenem como de meropenem. La diarrea relacionada con Clostridium difficile puede ocurrir en personas tratadas con carbapenémicos u otros antibióticos de amplio espectro. Las personas alérgicas a la penicilina pueden desarrollar sensibilidad cruzada a los carbapenémicos.

Ejemplos

Aprobado para uso clínico

• Imipenem, el primer carbapenem usado clínicamente, fue desarrollado en Merck y Co. Fue aprobado para uso en los Estados Unidos en 1985. Imipenem es hidrolizado en el riñón mamífero por una enzima deshidropeptidasa a un intermedio nefróxico, y por lo tanto está co-formulado con la cilastatina inhibidora de la deshidropeptidasa. Imipenem está disponible tanto en formulaciones intravenosas como intramusculares.
• Meropenem es estable para las deshidropeptidasas mamíferas y no requiere coadministración de cilastatina. Fue aprobado para su utilización en los Estados Unidos en 1996. En la mayoría de las indicaciones es algo más conveniente administrar que imipenem, 3 veces al día en lugar de 4. Las dosis de menos de un gramo se pueden administrar como un perno IV, mientras que el imipenem se administra generalmente como una infusión de 20 minutos a una hora. El meropenem es algo menos potente que el imipenem contra los patógenos grampositivos, y algo más potente contra las infecciones gramnegativas. A diferencia de imipenem, que produjo una tasa inaceptable de convulsiones en un ensayo de fase 2, el meropenem es eficaz para el tratamiento de la meningitis bacteriana. Una revisión sistemática realizada por un empleado de la empresa que comercializa meropenem concluyó que proporciona una respuesta bacteriana más alta y tasas de eventos adversos menores que imipenem en personas con infecciones graves, pero ninguna diferencia en la tasa de mortalidad.
• Ertapenem se administra una vez al día como infusión intravenosa o inyección intramuscular. Falta actividad útil contra P. aeruginosa y Acinetobacter especies, ambas causas importantes de infecciones hospitalarias.
• Doripenem tiene un espectro de actividad muy similar al de meropenem. Su mayor estabilidad en la solución permite el uso de infusiones prolongadas y es algo menos probable que produzca convulsiones que otros carbapenems.
• Panipenem/betamipron (Aprobación japonesa 1993)
• Biapenem (Aprobación japonesa 2001) exhibe tasas similares de eficacia y eventos adversos como otros carbapenems.
• Tebipenem (Aprobación japonesa 2015) es el primer carbapenem cuya forma prodrug, el ester de pivalilo, está disponible oralmente.

No aprobado/experimental

• Razupenem (PZ-601)
  • PZ-601 es un antibiótico de carbapenem que actualmente está siendo probado como tener un amplio espectro de actividad, incluyendo cepas resistentes a otros carbapenems. A pesar de lo temprano Promesa Fase II, Novartis (que adquirió PZ-601 en un acuerdo de fusión con Protez Pharmaceuticals) recientemente cayó PZ-601, citando una alta tasa de eventos adversos en pruebas.
• Lenapenem
• Sulopenem está en ensayos clínicos para infecciones del tracto urinario resistentes a los medicamentos
• Tomopenem
• Thienamycin (thienpenem) el primer carbapenem descubierto

Resistencia bacteriana

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae son patógenos comunes responsables de infecciones del tracto urinario, infecciones abdominales y neumonía adquirida en el hospital. La resistencia a los betalactámicos en estos patógenos se debe más comúnmente a la expresión de enzimas betalactamasas.

Entre 2007 y 2011, el porcentaje Escherichia coli aislas de hospitales canadienses que producen lactamas de beta extendida (ESBL) aumentaron de 3,4% a 4,1%; entre Klebsiella pneumoniae Aisla a los productores de ESBL aumentó de 1,5% a 4,0%. Estas cepas son resistentes a cefalosporinas de tercera generación que fueron desarrolladas para el tratamiento de beta lactamase-producing Enterobacteriaceae y los carbapenems son generalmente considerados como el tratamiento de elección. Más recientemente, muchos países han experimentado un dramático aumento en la prevalencia de Enterobacteriaceae que producen ESBLs y carbapenemas como la Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). A partir de 2013, 70% de griego Klebsiella pneumoniae Los isolatos son resistentes a cefalosporinas de tercera generación y el 60% son resistentes a los carbapenems. La creciente prevalencia y dificultad de tratar tan resistente a las drogas múltiples Enterobacteriaceae ha llevado a un renacimiento del uso de antibióticos como el colistin, que fue descubierto en la década de 1950 pero raramente utilizado hasta hace poco debido a niveles poco atractivos de toxicidad.

Prevalencia de carbapenem resistente Enterobacteriaceae en unidades de cuidados intensivos pediátricos (Cairo, Egipto) fue del 24% y se detectaron varios genes de carbapenemas en el 80% de los carbapenem resistentes Enterobacteriaceae con dominio de bla._OXA-48.

Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii

Las infecciones causadas por las bacterias gramnegativas no fermentadoras Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanni se encuentran con mayor frecuencia en personas hospitalizadas. Estas bacterias exhiben un nivel inusualmente alto de resistencia intrínseca a los antibióticos debido a la expresión de una amplia gama de mecanismos de resistencia. Los antibióticos cruzan la membrana externa de Pseudomonas y Acinetobacter aproximadamente 100 veces más lentamente que la membrana externa de Enterobacteriaceae, debido en parte a su uso. de porinas que pueden adoptar una conformación teniendo un canal de entrada muy restringido. Además, los niveles de porina pueden estar regulados a la baja en respuesta a la exposición a antibióticos. Las moléculas de antibióticos que atraviesan con éxito los canales de porina pueden eliminarse mediante bombas de eflujo. La regulación negativa de la porina OprD2 contribuye de manera importante a la resistencia al imipenem.

Como el Enterobacteriaceae, Pseudomonas y Acinetobacter puede expresar una amplia gama de enzimas antibiótico-deactivitantes, incluyendo lactamas de beta. Pseudomonas produce un amplio espectro inducible beta lactamase, AmpC, que se produce en respuesta a la exposición beta lactam. La combinación de la expresión AmpC inducible, la mala permeabilidad de la membrana, y las bombas de efflux hacen Pseudomonas resistente a la mayoría de las lactancias beta. La eficacia clínica de los carbapenems en Pseudomonas la infección surge en parte porque, mientras que son fuertes inductores de AmpC, son sustratos pobres. La identificación de Pseudomonas cepas que producen beta lactamasas capaces de ceder carbapenems, como la New Delhi metallo beta lactamase ha suscitado creciente preocupación por el potencial de una era de Pseudomonas infecciones.

Estructura

En términos de estructura, los carbapenémicos son muy similares a las penicilinas (penams), pero el átomo de azufre en la posición 1 de la estructura ha sido reemplazado por un átomo de carbono y se ha introducido una insaturación, de ahí el nombre del grupo, los carbapenems.

Grupos

Los carbapenems se dividen a su vez en grupos, siendo el ertapenem el único miembro del grupo 1. Los carbapenems del grupo 2 (imipenem, meropenem y doripenem) se identifican por su eficacia con respecto a bacterias gramnegativas multirresistentes (MDRGN), como Pseudomonas. y especies de Acinetobacter.

Biosíntesis

Se cree que los carbapenémicos comparten sus primeros pasos biosintéticos en los que se forma el sistema de anillos centrales. La malonil-CoA se condensa con glutamato-5-semialdehído con la formación simultánea del anillo de cinco miembros. A continuación, una β-lactama sintetasa utiliza ATP para formar la β-lactama y el núcleo de carbapenam saturado. Una mayor oxidación e inversión del anillo proporciona el carbapenem básico.

Administración

Debido a su espectro ampliado, el deseo de evitar la generación de resistencia y el hecho de que, en general, tienen una biodisponibilidad oral deficiente, se administran por vía intravenosa en entornos hospitalarios para infecciones más graves. Sin embargo, se están realizando investigaciones para desarrollar un carbapenem oral eficaz.