Caproato de hidroxiprogesterona

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El caproato de hidroxiprogesterona, que se comercializa bajo la marca Delalutin, entre otras, es un medicamento que se utiliza para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas de un bebé que tienen antecedentes de parto prematuro espontáneo. En marzo de 2023, el fabricante, Covis Pharma, acordó retirar el fármaco del mercado estadounidense. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) retiró la aprobación de esta sustancia farmacológica en abril de 2023. En mayo de 2024, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó suspender las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen caproato de 17-hidroxiprogesterona en la Unión Europea.

El caproato de hidroxiprogesterona es un medicamento a base de progestina que se utilizaba para prevenir el parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de esta afección y para tratar trastornos ginecológicos. También se ha formulado en combinación con estrógenos para diversas indicaciones (nombres comerciales Gravibinon y Primosiston) y como una forma de anticonceptivo inyectable de larga duración (nombre comercial Chinese Injectable No. 1). No se utiliza por vía oral, sino que se administra mediante inyección en el músculo o la grasa.

El caproato de hidroxiprogesterona es generalmente bien tolerado y produce pocos efectos secundarios. Las reacciones en el lugar de la inyección, como dolor e hinchazón, son los efectos secundarios más comunes del caproato de hidroxiprogesterona. El medicamento puede aumentar el riesgo de diabetes gestacional cuando se utiliza en mujeres embarazadas. El caproato de hidroxiprogesterona es una progestina, o un progestágeno sintético, y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona, el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona. Tiene cierta actividad antimineralocorticoide y ninguna otra actividad hormonal importante. El medicamento muestra una serie de diferencias con la progesterona natural.

El caproato de hidroxiprogesterona se descubrió en 1953 y se introdujo para uso médico en 1954 o 1955. Se comercializó en los Estados Unidos con la marca Delalutin y en toda Europa con la marca Proluton. El medicamento se suspendió en los Estados Unidos en 1999. Sin embargo, el caproato de hidroxiprogesterona se reintrodujo posteriormente en los Estados Unidos con la marca Makena para el tratamiento del parto prematuro en 2011 hasta que la FDA prohibió el 17α-OHPC en 2023.

Usos médicos

Nacimiento prematuro

El uso de caproato de hidroxiprogesterona durante el embarazo para prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro entre las 20 y las 36 semanas y 6 días está respaldado por las pautas clínicas de la Sociedad de Medicina Materno-Fetal publicadas en mayo de 2012 como evidencia de nivel I y III, recomendación de nivel A. La evidencia de nivel I se refiere a un ensayo controlado aleatorio con la potencia adecuada, y la evidencia de nivel III es el respaldo de la opinión de expertos, mientras que una recomendación de nivel A confiere que la recomendación se basa en evidencia científica buena y consistente. Se recomienda caproato de hidroxiprogesterona 250 mg IM semanalmente, preferiblemente a partir de las 16-20 semanas hasta las 36 semanas. En estas mujeres, si la longitud cervical por ecografía transvaginal se acorta a <25 mm a <24 semanas, se puede ofrecer un cerclaje cervical. En el estudio de 2013 en el que se basa la recomendación de la guía, también se observó una disminución significativa de la morbilidad neonatal, incluidas tasas más bajas de enterocolitis necrotizante (0 en el grupo de tratamiento frente a 4 en el grupo de control), hemorragia intraventricular (4 en el grupo de tratamiento en comparación con 8 en el grupo de control, con un riesgo relativo de 0,25) y necesidad de oxígeno suplementario (14 % en el grupo de tratamiento frente a 24 % en el grupo placebo, con un riesgo relativo de 0,42). Además, este estudio incluyó a 463 mujeres, 310 de las cuales recibieron la inyección. De estas mujeres, 9 tenían bebés con malformaciones congénitas (2 %), pero no hubo un patrón consistente y ninguna afectaba a órganos internos.

No existen pruebas de riesgo fetal con el uso de caproato de hidroxiprogesterona durante el embarazo. Una revisión concluyó que faltaba información sobre los posibles daños. Tres estudios clínicos en embarazos de feto único con 250 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular han mostrado una tendencia a un aumento en la pérdida del embarazo debido a aborto espontáneo en comparación con placebo. Uno de ellos, un gran estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en 2003, analizó el efecto de las inyecciones de caproato de hidroxiprogesterona en mujeres con riesgo de parto prematuro repetido y encontró que el grupo tratado experimentó parto prematuro en un 37% frente al 55% en los controles. Un estudio de seguimiento de la descendencia no mostró evidencia de que el caproato de hidroxiprogesterona afectara a los niños en los primeros años de vida. Basándose en estos datos del NIH, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el caproato de hidroxiprogesterona en 2011 como medicamento para reducir el riesgo de parto prematuro en determinadas mujeres en riesgo.

La FDA expresó su preocupación por los abortos espontáneos en la reunión del comité asesor de 2006; el comité votó por unanimidad que era necesario realizar más estudios para evaluar la posible asociación del caproato de hidroxiprogesterona con un mayor riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal en el segundo trimestre. Un estudio toxicológico en monos rhesus dio como resultado la muerte de todos los fetos rhesus expuestos a dosis equivalentes de 1 y 10 veces la dosis humana de caproato de hidroxiprogesterona. A partir de 2008, el caproato de hidroxiprogesterona era una progestina de categoría D según la FDA (es decir, hay evidencia de daño fetal). Se especula que el aceite de ricino en la formulación de caproato de hidroxiprogesterona puede no ser beneficioso para el embarazo. Cabe destacar que el estudio NEJM mencionado anteriormente de Meirs et al. compara el efecto del caproato de hidroxiprogesterona (con el componente de aceite de ricino) con la inyección de aceite de ricino como placebo.

Un estudio publicado en febrero de 2016, entre otras conclusiones, encontró lo siguiente:

OPPTIMUM sugiere firmemente que la eficacia de la progesterona para mejorar los resultados es inexistente o débil. Dada la heterogeneidad del síndrome laboral prematuro no podemos excluir beneficio en subgrupos fenotípicos o genotípicos específicos de mujeres en riesgo. Sin embargo, los subgrupos de mujeres que podrían beneficiarse no parecen ser fácilmente identificables por las estrategias de selección actuales, incluyendo la medición de longitud cervical y pruebas de fibronectina. Afortunadamente, nuestro estudio sugiere que la progesterona es segura para aquellos que desean tomarla para la profilaxis prematuro. La tasa general de acontecimientos adversos maternoinfantiles es similar en los grupos progesterona y placebo. Hubo pocas diferencias en la incidencia de resultados secundarios adversos en los dos grupos, con excepción de una tasa más alta de complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias en la infancia en los grupos de progesterona. Importantemente, las tasas absolutas de estas complicaciones fueron bajas. Seguimiento de otros bebés expuestos en utero a la progesterona vaginal sería útil para determinar si la tasa de aumento de algunas complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias es un efecto real o un error tipo I.

El revisor de la revista hizo el siguiente comentario notable sobre el estudio OPPTIMUM: "Eso es todo. Esta historia ha terminado y nadie necesita volver a usar progesterona vaginal para prevenir el parto prematuro".

Una revisión Cochrane sobre progestágenos para prevenir el parto prematuro concluyó que había poca evidencia de que la progesterona vaginal o intramuscular ayudara a reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con embarazos múltiples.

Trastornos ginecológicos

El caproato de hidroxiprogesterona se utiliza en el tratamiento de la amenaza de aborto, trastornos ginecológicos como la dismenorrea, el síndrome premenstrual, la enfermedad fibroquística de las mamas, la adenosis y el dolor de mamas. Además, el caproato de hidroxiprogesterona se utiliza en el tratamiento del cáncer de endometrio y se ha comprobado que es significativamente eficaz para prolongar la vida tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas con esta enfermedad. El medicamento se utilizó ampliamente en los años 50 y 70 para tales indicaciones, pero más recientemente el caproato de hidroxiprogesterona ha recibido la mayor atención en la prevención del parto prematuro.

Control de natalidad

El caproato de hidroxiprogesterona está disponible en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo combinado inyectable que se administra una vez al mes en algunos países.

Otros usos

El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado como componente de la terapia hormonal menopáusica en mujeres.

El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado para tratar la hiperplasia prostática benigna en hombres, aunque la evidencia de su eficacia es marginal e incierta. También se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata, en una dosis de 1.500 mg dos veces por semana. El mecanismo de acción del caproato de hidroxiprogesterona en estos usos es la supresión de la producción de andrógenos testiculares a través de la supresión de la secreción de la hormona luteinizante, que son el resultado de la actividad progestogénica y antigonadotrópica del caproato de hidroxiprogesterona. Sin embargo, pueden desarrollarse síntomas de hipogonadismo cuando se utiliza el caproato de hidroxiprogesterona para esta indicación, y se ha informado que dos tercios de los hombres experimentan impotencia.

El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero. Debido a la micronización, los progestágenos bioidénticos se utilizan con mayor frecuencia.

Formularios disponibles

Paquetes de uso único de Proluton Depot (OHPC). Contiene ampollas de 1 ml de 250 mg/mL de hidroxiprogesterona caproato (250 mg en total) en aceite de castor y solución benzoato benzyl, así como agujas de 21 G y jeringas desechables e indicadas para uso por inyección intramuscular.

El caproato de hidroxiprogesterona está disponible solo en forma de ampollas y viales de soluciones oleosas de 125 y 250 mg/ml para inyección intramuscular (nombres comerciales Proluton, Makena). También está disponible solo en forma de autoinyector de 250 mg/ml para uso por inyección subcutánea (nombre comercial Makena).

El caproato de hidroxiprogesterona está o estuvo disponible en combinación con valerato de estradiol en forma de ampollas y viales de 250 mg/ml de OHPC y soluciones oleosas de valerato de estradiol de 5 mg/ml para inyección intramuscular (nombres comerciales Gravibinon, Chinese Injectable No. 1). El medicamento está o estuvo disponible también en combinación con benzoato de estradiol en forma de ampollas de 125–250 mg de OHPC y 10 mg de benzoato de estradiol en solución oleosa para inyección intramuscular (nombre comercial Primosiston). Además, el caproato de hidroxiprogesterona se ha comercializado en combinación con dipropionato de estradiol en forma de 50 mg/ml de caproato de hidroxiprogesterona y 1 mg/ml de dipropionato de estradiol (nombre comercial EP Hormone Depot) en Japón.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones del caproato de hidroxiprogesterona incluyen trombosis o enfermedad tromboembólica previa o actual, cáncer de mama conocido o sospechado, antecedentes pasados o presentes de otro cáncer sensible a las hormonas, sangrado vaginal anormal no diagnosticado no relacionado con el embarazo, ictericia colestásica del embarazo, tumores hepáticos o enfermedad hepática activa e hipertensión no controlada. También existen algunas contraindicaciones relativas para el caproato de hidroxiprogesterona.

Efectos secundarios

El caproato de hidroxiprogesterona es generalmente bien tolerado y produce relativamente pocos efectos secundarios. Las reacciones en el lugar de la inyección, como dolor, molestias, hinchazón, picazón, hematomas y bultos, son los efectos secundarios más comunes del caproato de hidroxiprogesterona. Sin embargo, a diferencia de las dosis altas de progesterona, que producen reacciones moderadas a severas, el caproato de hidroxiprogesterona está relativamente libre de reacciones en el lugar de la inyección. Los efectos secundarios del caproato de hidroxiprogesterona que ocurren en más del 2% de los usuarios incluyen dolor en el lugar de la inyección (34,8%), hinchazón en el lugar de la inyección (17,1%), urticaria (12,3%), prurito (7,7%), prurito en el lugar de la inyección (5,8%), náuseas (5,8%), nódulos en el lugar de la inyección (4,5%) y diarrea (2,3%). Se han observado tasas numéricamente mayores en relación con los controles de aborto espontáneo (2,4% frente a 0%), muerte fetal (2,0% frente a 1,3%), ingreso por parto prematuro (16,0% frente a 13,8%), preeclampsia o hipertensión gestacional (8,8% frente a 4,6%), diabetes gestacional (5,6% frente a 4,6%) y oligohidramnios (3,6% frente a 1,3%) con el uso de caproato de hidroxiprogesterona en ensayos clínicos en los que se administró a mujeres embarazadas para prevenir el parto prematuro.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis de caproato de hidroxiprogesterona. En caso de sobredosis, el tratamiento debe basarse en los síntomas. El caproato de hidroxiprogesterona se ha estudiado en humanos en dosis altas de 2000 a 5000 mg por semana mediante inyección intramuscular, sin problemas de seguridad.

Interacciones

No es probable que el caproato de hidroxiprogesterona afecte a la mayoría de las enzimas del citocromo P450 en concentraciones terapéuticas. No se han realizado estudios de interacción farmacológica con el caproato de hidroxiprogesterona.

Farmacología

Farmacodynamics

El caproato de hidroxiprogesterona tiene actividad progestágena, cierta actividad antimineralocorticoide y ninguna otra actividad hormonal importante.

  • v
  • t
  • e
Afinidades relativas (%) de hidroxiprogesterona y esteroides relacionados
CompuestohPR-AhPR-BrbPRrbGRrbER
Progesterona100100100c)c)
17α-Hydroxyprogesterone1131c)
Caprota de hidroxiprogesterona2630284c)
Acetato de hidroxiprogesterona38461153?
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron progesterona para el PRReceptor de progesterona de punta de herramienta, dexamethasone para el GRReceptor de glucocorticoides, y estradiol para el ERReceptor de estrógeno. Fuentes: Ver plantilla.
  • v
  • t
  • e
Potencias y duración de los progestógenos
Compuesto Formulario Dosis para usos específicos (mg) DOA
TFDPOICDCICD
Algestone acetophenideSoln de aceite.––75–15014 a 32 d
Gestonorone caproateSoln de aceite.25–50––8 a 13 d
Hydroxyprogest. acetatoAq. susp.350––9 a 16 d
Hydroxyprogest. caproateSoln de aceite.250–500–250–5005 a 21 d
Medroxyprog. acetatoAq. susp.50 a 1001502514–50+ d
Acetato megestrolAq. susp.––25√14 d
Norethisterone enanthateSoln de aceite.100–2002005011 a 52 d
ProgesteronaSoln de aceite.200––2 a 6 d
Aq. soln.?––1–2 d
Aq. susp.50–200––7 a 14 d
Notas y fuentes:
  1. ^ Fuentes:
  2. ^ Todo dado por inyección intramuscular o subcutánea.
  3. ^ La producción de progesterona durante la fase luteal es de ~25 (15–50) mg/día. El OIDDosis de inhibición de la ovulación de la OHPC es de 250 a 500 mg/mes.
  4. ^ Duración de la acción en días.
  5. ^ Por lo general durante 14 días.
  6. ^ Usualmente dosifica cada dos a tres meses.
  7. ^ Usualmente se dosifica una vez al mes.
  8. ^ Nunca comercializado o aprobado por esta ruta.
  9. ^ a b En dosis divididas (2 × 125 o 250 mg para OHPC, 10 × 20 mg P4).

Actividad progestogénica

El caproato de hidroxiprogesterona, también conocido como caproato de 17α-hidroxiprogesterona, es más parecido a la progesterona en términos de estructura y farmacología que la mayoría de las demás progestinas, y es esencialmente un progestágeno puro, es decir, un agonista selectivo del receptor de progesterona (PR) con mínima o ninguna otra actividad hormonal. Sin embargo, el caproato de hidroxiprogesterona tiene una farmacocinética mejorada en comparación con la progesterona, es decir, una duración mucho más prolongada con la inyección intramuscular en solución oleosa.

Administrado por inyección intramuscular, la dosis de transformación endometrial de caproato de hidroxiprogesterona por ciclo es de 250 a 500 mg, y la dosis de sustitución semanal de caproato de hidroxiprogesterona es de 250 mg, mientras que la dosis efectiva de caproato de hidroxiprogesterona en la prueba de retraso menstrual (Greenblatt) es de 25 mg por semana. Una dosis efectiva de caproato de hidroxiprogesterona para inhibir la ovulación es de 500 mg una vez al mes por inyección intramuscular. Sin embargo, la dosis de caproato de hidroxiprogesterona utilizada en anticonceptivos inyectables combinados una vez al mes es de 250 mg, y esta combinación es efectiva para inhibir la ovulación de manera similar. A modo de comparación, la dosis de acetato de medroxiprogesterona (MPA; acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona), un análogo cercano del caproato de hidroxiprogesterona, utilizado por inyección intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en anticonceptivos inyectables combinados de administración mensual, es de 25 mg. También se ha dicho que administrado por inyección intramuscular, 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa es equivalente en potencia progestágena a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina. Aunque la semivida de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona intramuscular en solución oleosa en mujeres no embarazadas es de aproximadamente 8 días, la semivida de eliminación del acetato de medroxiprogesterona intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en mujeres es de alrededor de 50 días. El caproato de hidroxiprogesterona también es, en cierta medida, menos potente que el éster más estrechamente relacionado, el acetato de hidroxiprogesterona (OHPA; acetato de 17α-hidroxiprogesterona).

La 17α-hidroxiprogesterona (OHP) tiene una actividad progestágena débil, pero la esterificación de C17α da como resultado una actividad progestágena mayor. De una variedad de ésteres diferentes, se descubrió que el éster de caproato (hexanoato) tenía la actividad progestágena más fuerte, y esto sirvió como base para el desarrollo del caproato de hidroxiprogesterona, así como otros ésteres de progestágeno de caproato, como el caproato de gestonorona. El caproato de hidroxiprogesterona es un progestágeno mucho más potente que la 17α-hidroxiprogesterona, pero no tiene una afinidad tan alta por el PR como la progesterona. El caproato de hidroxiprogesterona tiene aproximadamente el 26% y el 30% de la afinidad de la progesterona por el PR-A y el PR-B humanos, respectivamente. El medicamento no fue más eficaz que la progesterona para activar estos receptores y provocar la expresión de genes asociados in vitro.

Efectos antigonadotrópicos

Debido a la activación del PR, el caproato de hidroxiprogesterona tiene efectos antigonadotrópicos, o produce supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, y puede suprimir significativamente la secreción de gonadotropina y la producción de hormonas sexuales gonadales en dosis suficientemente altas. Un estudio encontró que el caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular en una dosis de 200 mg dos veces por semana durante las primeras dos semanas y luego 200 mg una vez por semana durante 12 semanas no influyó significativamente en la excreción urinaria de estrógenos, hormona luteinizante u hormona folículo estimulante en hombres con hiperplasia prostática benigna. En otro estudio que utilizó una dosis no especificada de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular, se evaluó la secreción de testosterona en un solo hombre y se encontró que disminuyó de 4,2 mg/día a 2,0 mg/día (o aproximadamente un 52%) a las 6 semanas de tratamiento, mientras que la secreción de hormona luteinizante permaneció sin cambios en el hombre. Otro estudio encontró que 3000 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular suprimieron los niveles de testosterona de 640 ng/dl a 320–370 ng/dl (en un 42–50%) en un solo hombre con cáncer de próstata, lo que fue similar a la supresión de testosterona con acetato de ciproterona o acetato de clormadinona. Se encontró que el caproato de gestonorona, una progestina estrechamente relacionada con el caproato de hidroxiprogesterona con una potencia aproximadamente 5 a 10 veces mayor en humanos, suprimía los niveles de testosterona en un 75% en una dosis de 400 mg/semana en hombres con cáncer de próstata. A modo de comparación, la orquiectomía disminuyó los niveles de testosterona en un 91%. En general, las progestinas pueden suprimir al máximo los niveles de testosterona en un 70 a 80%. Los efectos antigonadotrópicos del caproato de hidroxiprogesterona y, por lo tanto, su supresión de la testosterona son la base del uso del caproato de hidroxiprogesterona en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y el cáncer de próstata en hombres. También se ha observado una supresión de los niveles de hormona luteinizante por el caproato de hidroxiprogesterona en mujeres.

Actividad glucocorticoidea

Se dice que el caproato de hidroxiprogesterona no tiene actividad glucocorticoide. De acuerdo con esto, se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona no altera los niveles de cortisol en humanos, incluso con dosis muy altas por inyección intramuscular. Esto es relevante porque los medicamentos con una actividad glucocorticoide significativa suprimen los niveles de cortisol debido al aumento de la retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. El caproato de hidroxiprogesterona se ha estudiado en humanos en dosis tan altas como 5000 mg por semana por inyección intramuscular, con seguridad y sin efectos glucocorticoides observados. Sin embargo, el medicamento interactúa con el receptor de glucocorticoides; tiene aproximadamente un 4% de la afinidad de la dexametasona por el receptor de glucocorticoides de conejo. Pero actúa como un agonista parcial del receptor y no tiene mayor eficacia que la progesterona para activar el receptor y provocar la expresión génica asociada in vitro.

Otras actividades

Como progestágeno puro, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene actividad androgénica, antiandrogénica, estrogénica ni glucocorticoide. La ausencia de actividad androgénica y antiandrogénica del caproato de hidroxiprogesterona contrasta con la mayoría de las demás progestinas derivadas de la 17α-hidroxiprogesterona. Debido a su falta de propiedades androgénicas, al igual que la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene efectos teratogénicos en el feto, lo que lo hace seguro para su uso durante el embarazo. Aunque el caproato de hidroxiprogesterona se ha descrito como un progestágeno puro, hay evidencia de que posee cierta actividad antimineralocorticoide, al igual que la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona. Esto incluye efectos diuréticos clínicamente importantes y la reversión de la retención de líquidos y el edema inducidos por el estrógeno. A diferencia de la progesterona, no se prevé que el caproato de hidroxiprogesterona y sus metabolitos interactúen con receptores no genómicos, como los receptores de progesterona de membrana o el receptor GABAA. En consecuencia, no se cree que el caproato de hidroxiprogesterona posea las actividades neuroesteroides de la progesterona ni sus efectos sedantes asociados.

En relación con las enzimas del citocromo P450, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene efecto sobre CYP1A, CYP2D6, CYP2C9 o CYP3A4, pero es un inductor modesto de CYP2C19.

Diferencias de la progesterona

Existen diferencias farmacodinámicas entre la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona que pueden tener implicaciones para el uso obstétrico. Entre ellas se incluyen las siguientes:

  • Reducción de la actividad miometrial con progesterona in vitro pero sin efecto ni aumento de actividad miometrial con caproato de hidroxiprogesterona
  • Prevención de la maduración cervical con progesterona pero efecto desconocido con caproato de hidroxiprogesterona
  • Una tasa no significativamente mayor de mortandad y abortos con caproato de hidroxiprogesterona (en un estudio)
  • Una incidencia posiblemente mayor de diabetes gestacional con caproato de hidroxiprogesterona (aumentado en dos estudios, sin diferencia en un estudio) pero sin tal efecto con progesterona
  • Un riesgo significativamente mayor de efectos adversos perinatales tales como pérdida fetal y parto prematuro en múltiples gestaciones con caproato de hidroxiprogesterona (en dos estudios)

Las diferencias en el metabolismo de la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona y las diferencias en la formación y las actividades de los metabolitos pueden ser responsables o estar implicadas en estas diferencias biológicas y farmacológicas observadas. La progesterona es metabolizada por las 5α- y 5β-reductasas, las 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas y las 20α- y 20β-hidroxiesteroide deshidrogenasas en varios tejidos. En los tejidos diana, en particular el cuello uterino y el miometrio, estas enzimas regulan las concentraciones locales de progesterona y pueden activar o inactivar la señalización de la progesterona. Además, estas enzimas catalizan la formación de metabolitos de la progesterona, como la 5β-dihidroprogesterona y la alopregnanolona, que envían señales a través de sus propios receptores no genómicos, como los receptores de progesterona de membrana y el receptor GABAA, y tienen sus propios efectos importantes en el embarazo. Como ejemplos, se ha descubierto que la 5β-dihidroprogesterona desempeña un papel importante en la supresión de la actividad miometrial, mientras que la alopregnanolona tiene potentes efectos sedantes y anestésicos en la madre y, especialmente, en el feto, y está implicada en el desarrollo del sistema nervioso fetal. A diferencia de la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no es metabolizado por las enzimas tradicionales que transforman esteroides, sino que se metaboliza exclusivamente a través de la oxidación en la cadena lateral del caproato por las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, no se cree que tenga los mismos patrones de activación e inactivación específicos de tejido que la progesterona ni las mismas acciones no genómicas que poseen la progesterona y sus metabolitos.

Se espera que más investigaciones clínicas proporcionen datos adicionales que ayuden a aclarar la cuestión de la seguridad del caproato de hidroxiprogesterona. En cualquier caso, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos ha recomendado que las mujeres embarazadas tratadas con caproato de hidroxiprogesterona reciban asesoramiento sobre sus riesgos y beneficios.

Farmacocinética

Farmacocinética de OHPCa mujeres embarazadas
ParámetroSingletonTwin
Cmax (ng/mL)22.6 (15.8–27.4)17.3 (12 a 27)
Cmean(0-t) (ng/mL)16.8 (12.8–22.7)12.3 (8.4–18.7)
Ctrough (ng/mL)(10 a 18.1)11.2 (4.8 a 16.3)
AUC0-t (ng/mL/día)117.3 (89.9 a 159.1)86.1 (59–131)
t1/2 (días)16.2 (10,6–21.0)10 (6 a 16)
Tmax (días)1.0 (1–3)1.2 (1–2)
Vd/F (×103(L)56 (25.2–69.6)16.9 (9.1 a 24.5)
Cl/F (×103(L)2.1 (1.5–2.7)1.2 (0,9–1,7)
Notas al pie de página: a = OHPC 250 mg una vez por semana por inyección intramuscular. Fuentes:

Absorción

En animales, la biodisponibilidad del caproato de hidroxiprogesterona con inyección intramuscular es cercana al 100%, pero su biodisponibilidad oral es muy baja, menos del 3%. En mujeres, 70 mg/día de caproato de hidroxiprogesterona oral tiene una potencia endometrial similar a 70 mg/día de OHPA oral y 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona oral, lo que indica que el caproato de hidroxiprogesterona oral y el OHPA tienen una potencia casi 30 veces menor que el acetato de medroxiprogesterona por vía oral. Sin embargo, los estudios sobre los cambios endometriales progestogénicos con caproato de hidroxiprogesterona oral en mujeres son mixtos: uno encontró efectos débiles con 100 mg/día, mientras que otro encontró que dosis de 250 a 1000 mg no produjeron efectos. Debido a su baja potencia oral, el caproato de hidroxiprogesterona no se ha utilizado por vía oral y, en su lugar, se ha administrado mediante inyección intramuscular. Sin embargo, se está desarrollando una nueva formulación oral de caproato de hidroxiprogesterona (nombre clave de desarrollo LPCN-1107) que ha demostrado ser eficaz, aunque requirió su administración dos veces al día en un estudio clínico.

Se produce un efecto de depósito cuando se inyecta caproato de hidroxiprogesterona por vía intramuscular o subcutánea, de modo que el medicamento tiene una duración de acción prolongada. Después de una única inyección intramuscular de 1000 mg de caproato de hidroxiprogesterona en cinco mujeres con cáncer de endometrio, los niveles máximos de caproato de hidroxiprogesterona fueron de 27,8 ± 5,3 ng/ml y el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas fue de 4,6 ± 1,7 (3–7) días. Después de 13 semanas de administración continua de 1000 mg de caproato de hidroxiprogesterona por semana, los niveles mínimos de caproato de hidroxiprogesterona fueron de 60,0 ± 14 ng/ml. También se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona una vez por semana mediante inyección intramuscular en mujeres embarazadas con gestación única y múltiple (gemelos y trillizos). Los niveles de estado estacionario del medicamento se alcanzan entre 4 y 12 semanas después de la administración en mujeres embarazadas. También se ha estudiado la duración del efecto biológico clínico del caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular en mujeres. Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 65 a 500 mg de caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa tiene una duración de acción de 5 a 21 días en términos de efecto en el útero y en la temperatura corporal en mujeres.

Se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona posee una farmacocinética similar, incluidos los niveles máximos, el tiempo hasta alcanzar los niveles máximos, los niveles del área bajo la curva (es decir, la exposición total) y la semivida de eliminación, con la administración por inyección intramuscular o autoinyección subcutánea. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de dolor en el lugar de la inyección con la autoinyección subcutánea que con la inyección intramuscular (37,3 % frente a 8,2 %).

Distribución

El caproato de hidroxiprogesterona se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, entre las que se encuentra la albúmina. A diferencia de la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona, el caproato de hidroxiprogesterona tiene una afinidad muy baja por la globulina transportadora de corticosteroides (menos del 0,01% de la del cortisol). La progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona tienen una afinidad baja por la globulina transportadora de hormonas sexuales y, por esta razón, solo una fracción muy pequeña de ellas (menos del 0,5%) se une a esta proteína en la circulación.

Metabolismo

El caproato de hidroxiprogesterona parece ser metabolizado principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450. También puede ser metabolizado por CYP3A7 en el hígado fetal y la placenta. A diferencia de la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no es metabolizado por las enzimas tradicionales que transforman esteroides y no forma metabolitos similares. El metabolismo del caproato de hidroxiprogesterona se realiza por reducción, hidroxilación y conjugación, incluyendo glucuronidación, sulfatación y acetilación. El éster de caproato de hidroxiprogesterona no se escinde durante el metabolismo, por lo que la 17α-hidroxiprogesterona no se forma a partir del caproato de hidroxiprogesterona. Como tal, el caproato de hidroxiprogesterona no es un profármaco de la 17α-hidroxiprogesterona ni de la progesterona.

Se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona tiene una semivida de eliminación de 7,8 días cuando se administra por inyección intramuscular en una formulación a base de aceite a mujeres no embarazadas. Se dice que su duración total es de 10 a 14 días, que es mucho más larga que la duración de la progesterona administrada por vía intramuscular en una formulación a base de aceite (2 a 3 días). En las mujeres embarazadas, la semivida de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona parece ser más larga, alrededor de 16 o 17 días. Sin embargo, en mujeres embarazadas de gemelos en lugar de un embarazo único, se descubrió que la semivida de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona era más corta que esto, a 10 días. Se ha detectado caproato de hidroxiprogesterona en mujeres embarazadas hasta 44 días después de la última dosis.

Eliminación

El caproato de hidroxiprogesterona se elimina en un 50% en las heces y en un 30% en la orina cuando se administra por inyección intramuscular a mujeres embarazadas. Tanto el esteroide libre como los conjugados se excretan por estas vías, siendo los conjugados los que se excretan en mayor proporción en las heces.

Curvas de concentración del tiempo

Niveles hormonales con caproato de hidroxiprogesterona
  • OHPC levels after a single intramuscular injection of 1,000 mg OHPC in five women with endometrial cancer.[7]
    Los niveles de OHPC después de una sola inyección intramuscular de 1.000 mg OHPC en cinco mujeres con cáncer de endometrio.
  • OHPC levels over the course of a month after a final dose following continuous therapy with 250 mg per week OHPC by intramuscular injection in pregnant women with singleton gestation.[120]
    Los niveles de OHPC durante un mes después de una dosis final después de la terapia continua con 250 mg por semana OHPC por inyección intramuscular en mujeres embarazadas con gestación de un solotón.

Química

El caproato de hidroxiprogesterona, también conocido como caproato de 17α-hidroxiprogesterona o como 17α-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona 17α-hexanoato, es un esteroide sintético de pregnano y un derivado de la progesterona. Es específicamente un derivado de la 17α-hidroxiprogesterona con un éster de hexanoato (caproato) en la posición C17α. Los análogos del caproato de hidroxiprogesterona incluyen otros derivados de la 17α-hidroxiprogesterona, como el acetofenuro de algestona (acetofenuro de dihidroxiprogesterona), el acetato de clormadinona, el acetato de ciproterona, el acetato de hidroxiprogesterona, el heptanoato de hidroxiprogesterona, el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol, así como los ésteres de caproato caproato de clormadinona, caproato de gestonorona (caproato de norhidroxiprogesterona), caproato de medroxiprogesterona, caproato de megestrol y caproato de metenmadinona.

Síntesis

Se han descrito las síntesis químicas del caproato de hidroxiprogesterona.

Historia

Junto con el acetato de hidroxiprogesterona, el caproato de hidroxiprogesterona fue desarrollado por Karl Junkmann de Schering AG en 1953 y fue reportado por primera vez por él en la literatura médica en 1954. Se dice que fue comercializado por primera vez en Japón en 1954 o 1955, y posteriormente fue introducido como Delalutin en los Estados Unidos en 1956. Debido a su duración mucho más larga que la progesterona parenteral, el caproato de hidroxiprogesterona había reemplazado en gran medida a la progesterona en la práctica clínica en 1975. Después de décadas de uso, Squibb, el fabricante, retiró voluntariamente el producto Delalutin en los Estados Unidos en 1999. El renovado interés en el caproato de hidroxiprogesterona en los Estados Unidos fue provocado con un gran estudio patrocinado por los NIH en 2003 que encontró que el caproato de hidroxiprogesterona reducía el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas seleccionadas en riesgo. En febrero de 2011, la FDA aprobó el medicamento Makena, patrocinado por KV Pharmaceutical, como medicamento huérfano, dado que los datos de seguimiento no mostraron evidencia de efectos nocivos para la descendencia, para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con un solo feto antes de las 37 semanas de gestación que habían tenido al menos un parto prematuro previo.

En virtud de los Programas de Aprobación Acelerada de la FDA, los medicamentos que cubren una necesidad no satisfecha en el caso de enfermedades graves pueden aprobarse en función de un criterio de valoración sustituto. La empresa farmacéutica debe realizar estudios confirmatorios para demostrar que el medicamento proporciona un beneficio clínico. El ensayo confirmatorio, el estudio PROLONG, se completó en 2019 y no mostró ningún beneficio en la prevención del parto prematuro. La FDA propuso retirar la aprobación de Makena en 2020.

Sociedad y cultura

Nombres

El caproato de hidroxiprogesterona es el nombre genérico de OHPC y su DCINombre común internacional de Tooltip, USANNombre adoptado en Estados Unidos en la descripción emergente, BANMNombre aprobado en Gran Bretaña en la descripción emergente y JANNombre aceptado en Japón, mientras que el hexanoato de hidroxiprogesterona era su antiguo BANMNombre aprobado en Gran Bretaña.

El caproato de hidroxiprogesterona suele etiquetarse erróneamente como progesterona y 17α-hidroxiprogesterona y confundirse con ellas. Tampoco debe confundirse con acetato de hidroxiprogesterona, heptanoato de hidroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona.

El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa en todo el mundo bajo una variedad de marcas comerciales, entre las que se incluyen Proluton, Proluton Depot y Makena, entre muchas otras. También se comercializaba anteriormente bajo marcas comerciales como Delalutin, Prodrox y Hylutin, entre otras, pero estas formulaciones se han descontinuado. Se ha comercializado bajo las marcas comerciales Gravibinon e Injectable No. 1 (o Chinese Injectable No. 1) en combinación con valerato de estradiol y bajo la marca comercial Primosiston en combinación con benzoato de estradiol.

Disponibilidad

Disponibilidad conocida de caproato de hidroxiprogesterona en países de todo el mundo (en agosto de 2018). Solo es el caproato de hidroxiprogesterona como un medicamento independiente. Con E2 se combina con un ester estradiol. La suspensión ya no está disponible.

El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa en los Estados Unidos y en toda Europa, Asia, América Central y del Sur. No está disponible en Canadá, el Reino Unido, Nueva Zelanda o Sudáfrica, y solo se comercializan formulaciones veterinarias en Australia. El caproato de hidroxiprogesterona también se comercializa en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo inyectable combinado en varios países, incluidos Sudamérica, México, Japón y China. También se ha comercializado como preparación inyectable en combinación con benzoato de estradiol en algunos países.

Economía

Con la designación del caproato de hidroxiprogesterona como medicamento huérfano por parte de la FDA y la aprobación de Makena en 2011, el precio del caproato de hidroxiprogesterona en los Estados Unidos iba a aumentar de US$15 a US$1.500 para una dosis única, o de aproximadamente US$300 a entre US$25.000 y US$30.000 para un único mes de tratamiento típico. Esto supuso un aumento de alrededor de 100 veces en el coste, con un "beneficio clínico mínimo adicional", y fue una estrategia de fijación de precios muy criticada. Posteriormente, la FDA anunció que las farmacias que preparan preparados podrían seguir vendiendo caproato de hidroxiprogesterona a su costo habitual de aproximadamente US$10 a US$20 por dosis sin temor a que la agencia tomara medidas coercitivas. KV Pharmaceutical también optó por reducir el precio de Makena a US$690 por dosis. El caproato de hidroxiprogesterona siguió estando disponible a bajo costo en las farmacias que preparan preparados hasta fines de 2016, momento en el que la FDA publicó nuevos documentos de orientación que prohibían a las farmacias que preparan preparados vender productos que sean "esencialmente copias" de productos farmacéuticos disponibles comercialmente.

Research

En un estudio preliminar, se determinó que la terapia cíclica con 150 mg de caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular era eficaz en el tratamiento de 76 mujeres con acné persistente y refractario al tratamiento; el 84 % respondió a la terapia y experimentó una mejoría "buena a excelente" de los síntomas.

Schering estudió el caproato de hidroxiprogesterona para su uso como anticonceptivo inyectable con solo progestágeno en dosis de 250 a 500 mg una vez al mes por inyección intramuscular, pero produjo un control deficiente del ciclo con estas dosis y nunca se comercializó.

Se ha comprobado que el caproato de hidroxiprogesterona por sí solo tiene poca o ninguna eficacia en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. Por el contrario, se ha comprobado que la combinación de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. Las investigaciones iniciales basadas en datos clínicos limitados indicaron que la tasa de respuesta al cáncer de mama con una combinación de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona parecía ser mayor que con un estrógeno solo (35% frente a 50%). Sin embargo, investigaciones posteriores que utilizaron el caproato de gestonorona, un progestágeno relacionado pero más potente, descubrieron que la combinación de valerato de estradiol y caproato de gestonorona tenía una eficacia que no era significativamente diferente de la de un estrógeno solo en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres.

Usos veterinarios

Se ha estudiado la farmacocinética del caproato de hidroxiprogesterona en diversos ungulados, incluidos el ganado vacuno, los búfalos, las ovejas y las cabras.

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