Cantaridina

La cantaridina es una sustancia grasa incolora e inodora de la clase de los terpenoides, que es secretada por muchas especies de escarabajos vesicantes. Es un agente quemante o un veneno en grandes dosis, pero las preparaciones que lo contienen se usaron históricamente como afrodisíacos (mosca española). En su forma natural, la cantaridina es secretada por el escarabajo ampolla macho y se la da a la hembra como obsequio copulatorio durante el apareamiento. Posteriormente, el escarabajo hembra cubre sus huevos con él como defensa contra los depredadores.

El envenenamiento por cantaridina es una preocupación veterinaria importante, especialmente en los caballos, pero también puede ser venenoso para los humanos si se ingiere (donde la fuente suele ser la autoexposición experimental). Externamente, la cantaridina es un potente vesicante (agente formador de ampollas), cuya exposición puede causar quemaduras químicas graves. Correctamente dosificado y aplicado, las mismas propiedades también se han utilizado terapéuticamente, por ejemplo, para el tratamiento de afecciones de la piel, como la infección por molusco contagioso de la piel.

La cantaridina está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas.

Química

Estructura y nomenclatura

La cantaridina, del griego kantharis, para escarabajo, es un producto natural inodoro e incoloro con solubilidad en varios solventes orgánicos, pero solo una ligera solubilidad en agua. Su esqueleto es tricíclico, formalmente, un esqueleto de triciclo-[5.2.1.0^2,6]decano. Sus funcionalidades incluyen una subestructura de anhídrido de ácido carboxílico (-CO-O-CO-) en uno de sus anillos, así como un éter puente en su sistema de anillo bicíclico.

Biosíntesis de farnesol ⁠ — ⁠bonds a ser formados y los principales átomos a agregar están en azul; mientras que los vínculos a romperse y los átomos/ segmentos estructurales a eliminar están en rojo.

Se desconoce el mecanismo completo de biosíntesis de la cantaridina. Su armazón consta formalmente de dos unidades de isopreno. Sin embargo, los estudios de alimentación indican que el proceso biosintético es más complicado y no un simple producto del pirofosfato de geranilo o una estructura matriz de diez carbonos relacionada, como sugeriría la aparente naturaleza monoterpénica. En cambio, hay un precursor de farnesol (15 carbonos) del que luego se escinden ciertos segmentos de carbono.

Distribución y disponibilidad

El nivel de cantaridina en los escarabajos ampolla puede ser bastante variable. Entre los escarabajos ampolla del género Epicauta en Colorado, E. pennsylvanica contiene alrededor de 0,2 mg, E. maculata contiene 0,7 mg y E. immaculata contiene 4,8 mg por escarabajo; los machos también contienen niveles más altos que las hembras.

Los machos de Berberomeloe majalis tienen mayor nivel de cantaridina por escarabajo: 64,22±51,28 mg/g (peso seco) y 9,10±12,64 mg/g (peso seco). El contenido de cantaridina en la hemolinfa también es mayor en los machos (80,9±106,5 µg/g) que en las hembras (20,0±41,5 µg/g).

Historia

Hicleus lugens, un escarabajo de colores aposemáticos, secretos cantharidin.

Preparados afrodisíacos

Los preparados elaborados a partir de escarabajos ampollantes se han utilizado desde la antigüedad como afrodisíacos, posiblemente porque se percibía que sus efectos físicos imitaban los de la excitación sexual y porque pueden provocar erecciones prolongadas o priapismo en los hombres. Estas preparaciones se conocían como cantáridas, de la palabra griega para "escarabajo".

Ejemplos de tal uso que se encuentran en fuentes históricas incluyen:

• El antiguo historiador romano Tacitus relata que la emperatriz Livia, esposa de Augusto César, utilizó una preparación cantharid para atraer a miembros de la familia imperial o invitados a cenar para cometer indiscreciones sexuales (por eso, proporcionar su información para retenerlos).
• Se dice que el emperador alemán Henry IV (1050–1106) ha consumido cantharides.
• El cirujano francés Ambroise Paré (1510–1590) describió un caso en 1572 de un hombre que sufría de la sátiriasis más espantosa después de tomar una poción compuesta de nettles y un extracto cantharid. Este es tal vez el mismo hombre de quien Paré relata que una cortesana roció un polvo cantharid en la comida que le sirvió, después de lo cual el hombre experimentó "priapismo violento" y sangrado anal, de los cuales murió más tarde. Paré también cita el caso de un sacerdote que murió de hematuria después de tragar una dosis de cantharides, que pretendía fortificar su deseo sexual.
• Los cantharides eran de uso generalizado entre las clases superiores de Francia en los años 1600, a pesar de ser una sustancia prohibida. Las búsquedas policiales en relación con una erupción de envenenamientos alrededor de 1680 subieron muchos puestos de “vuelas azules”, que se sabía que eran utilizados en la preparación de pociones afrodisíacas.
• La hechicera francesa Catherine Monvoisin (conocida como “La Voisin”, c. 1640-1680) fue registrada en los años 1670 como habiendo preparado un encanto de amor hecho de la mosca española mezclado con sangre de topo seco y sangre de murciélago.
• Los dulces afrodisíacos presumiblemente atados con cantharides se distribuyeron en círculos libertinos durante el 1700 en Francia. Eran tabletas multicolores apodados “pastilles de Richelieu”, después del Maréchal de Richelieu, un notorio libertino (para no confundirse con su gran tío, el cardenal Richelieu) que adquirió encuentros sexuales para el rey Luis XV.
• El escritor francés Donatien Alphonse François ⁠ — ⁠notoriamente conocido como el Marqués de Sade (1740-1814) ⁠ — ⁠is dijo haber dado pastilles aniseed-flavored laced con mosca española a dos prostitutas en un par de orgías en 1772, envenenando y casi matándolos. He was sentenced to death for that (and for the crime of sodomy), but was later reprieved on appeal.

Usos no afrodisíacos

• El clérigo español Juan de Horozco y Covarrubias (es) (c. 1540-1610) informó el uso de escarabajos de ampollas como veneno y afrodisíaco.
• Las preparaciones de escarabajos de ampollas secas se utilizaron en un tiempo como tratamiento para la viruela. A finales de 1892, Andrew Taylor Still, el fundador de la osteopatía, recomendó inhalar una tintura de cantaridina como un eficaz preventivo y tratamiento para la viruela, declinando la vacunación.

Aislamiento farmacoquímico

La cantaridina fue aislada por primera vez como sustancia químicamente pura en 1810 por Pierre Robiquet, un químico francés que entonces vivía en París. Robiquet aisló cantaridina como ingrediente activo en preparaciones farmacológicas de Lytta vesicatoria, también conocida como "mosca española", una especie de escarabajo ampolla. Este fue uno de los primeros casos históricos de identificación y extracción de un principio activo simple de un medicamento complejo.

Robiquet descubrió que la cantaridina era un sólido inodoro e incoloro a temperatura ambiente. Demostró que era el principio activo responsable de las propiedades agresivamente ampollosas del recubrimiento de los huevos del escarabajo ampolloso, y además estableció que la cantaridina tenía propiedades tóxicas comparables en grado a las de los venenos más virulentos conocidos en el siglo XIX, como como estricnina.

Otros usos del aislado farmacológico

• Soluciones diluidas de cantaridina se pueden utilizar como un medicamento tópico para eliminar verrugas y tatuajes, y para tratar las pequeñas pápulas de molusco contagioso.
• En los rituales de Santería, los cantharides se utilizan en incienso.

Problemas veterinarios

El envenenamiento por la especie Epicauta de cantaridina es una preocupación veterinaria importante, especialmente en caballos; las especies que infestan las materias primas dependen de la región, por ejemplo, Epicauta pennsylvanica (escarabajo ampolla negro) en el medio oeste de EE. UU.; y E. occidentalis, temexia y vittata (escarabajos ampolla rayados) en el suroeste de los EE. UU., donde las concentraciones del agente en cada uno pueden variar sustancialmente. Los escarabajos se alimentan de malas hierbas y, en ocasiones, se trasladan a los campos de cultivo utilizados para producir alimentos para el ganado (p. ej., alfalfa), donde se agrupan y encuentran su camino hacia el heno embalado, p. tener varios cientos de insectos, o ninguno en absoluto. Los caballos son muy sensibles a la cantaridina producida por las infestaciones de escarabajos: la LD50 para caballos es de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del caballo. Los caballos pueden envenenarse accidentalmente cuando se alimentan con fardos de forraje que contienen escarabajos vesicantes.

Las grandes avutardas, una especie de ave muy polígama, no son inmunes a la toxicidad de la cantaridina; se intoxican después de ingerir escarabajos ampolla. Sin embargo, la cantaridina también tiene actividad contra los parásitos que los infectan. Las avutardas pueden comer escarabajos ampolla tóxicos del género Meloe para aumentar la excitación sexual de los machos.

Problemas médicos humanos

Riesgos generales

Como agente ampollar, la cantaridina tiene el potencial de causar efectos adversos cuando se usa con fines médicos; por ello, se ha incluido en una lista de “fármacos problemáticos” utilizados por dermatólogos y personal de urgencias. A pesar de ser ampliamente utilizada, la cantaridina nunca ha sido y no está actualmente aprobada por la FDA. Actualmente se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos para el tratamiento del molusco. Sin embargo, cuando se combina adecuadamente y se aplica en la clínica por vía tópica por un proveedor médico familiarizado con sus efectos y usos, la cantaridina se puede usar de manera segura y eficaz para tratar algunas lesiones cutáneas benignas, como verrugas y moluscos.

Cuando los humanos lo ingieren, la LD50 es de alrededor de 0,5 mg/kg, y una dosis de tan solo 10 mg es potencialmente mortal. Ingerir cantaridina inicialmente puede causar daño severo al revestimiento de los tractos gastrointestinal y urinario, y también puede causar daño renal permanente. Los síntomas del envenenamiento por cantaridina incluyen sangre en la orina, dolor abdominal y, en raras ocasiones, erecciones prolongadas.

Riesgos del uso de afrodisíacos

La extrema toxicidad de la cantaridina hace que cualquier uso como afrodisíaco sea muy peligroso. Como resultado, es ilegal vender (o usar) cantaridina o preparados que la contengan sin receta en muchos países.

Investigación

Mecanismo de acción

La cantaridina tópica es absorbida por las membranas lipídicas de las células epidérmicas, lo que provoca la liberación de serina proteasas, enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Esto provoca la desintegración de las placas desmosómicas, estructuras celulares involucradas en la adhesión de célula a célula, lo que lleva al desprendimiento de los tonofilamentos que mantienen unidas a las células. El proceso conduce a la pérdida de conexiones celulares (acantolisis) y, en última instancia, produce ampollas en la piel. Las lesiones sanan sin dejar cicatrices.

Uso farmacéutico

VP-102, una combinación experimental de fármaco y dispositivo que incluye cantaridina administrada a través de un aplicador de un solo uso, se está estudiando para el tratamiento del molusco contagioso, las verrugas comunes y las verrugas genitales.

Bioactividades

La cantaridina parece tener algún efecto en el tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea en modelos animales. Además de las aplicaciones médicas tópicas, la cantaridina y sus análogos pueden tener actividad contra las células cancerosas. Los estudios de laboratorio con células tumorales cultivadas sugieren que esta actividad puede ser el resultado de la inhibición de PP2A.