Cannabinoide

Los cannabinoides () son varias clases estructurales de compuestos que se encuentran principalmente en la planta de cannabis y en la mayoría de los organismos animales (aunque los insectos carecen de tales receptores) o como compuestos sintéticos. El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) (delta-9-THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis. El cannabidiol (CBD) también es un componente principal de las plantas de cannabis de clima templado y un componente menor en las variedades tropicales. Se han aislado al menos 113 fitocannabinoides distintos del cannabis, aunque se ha demostrado que solo cuatro (es decir, THCA, CBDA, CBCA y su precursor común CBGA) tienen un origen biogenético. En 2020 se informó que los fitocannabinoides se pueden encontrar en otras plantas como el rododendro, el regaliz y la hepática, y antes en la equinácea.

Los fitocannabinoides son compuestos fenólicos de anillos múltiples estructuralmente relacionados con el THC, pero los endocannabinoides son derivados de ácidos grasos. Los cannabinoides sintéticos no clásicos (cannabimiméticos) incluyen aminoalquilindoles, 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, así como eicosanoides relacionados con los endocannabinoides.

Usos

Los usos médicos incluyen el tratamiento de las náuseas debidas a la quimioterapia, la espasticidad y posiblemente el dolor neuropático. Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, sedación, confusión, disociación y "sensación de euforia".

Receptores de cannabinoides

Antes de la década de 1980, se especulaba que los cannabinoides producían sus efectos fisiológicos y conductuales a través de una interacción no específica con las membranas celulares, en lugar de interactuar con receptores específicos unidos a la membrana. El descubrimiento de los primeros receptores de cannabinoides en la década de 1980 ayudó a resolver este debate. Estos receptores son comunes en los animales. Dos receptores de cannabinoides conocidos se denominan CB1 y CB2, y cada vez hay más pruebas. El cerebro humano tiene más receptores de cannabinoides que cualquier otro tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR).

El sistema endocannabinoide (SEC) regula muchas funciones del cuerpo humano. El ECS juega un papel importante en múltiples aspectos de las funciones neuronales, incluido el control del movimiento y la coordinación motora, el aprendizaje y la memoria, la emoción y la motivación, el comportamiento adictivo y la modulación del dolor, entre otros.

Receptor cannabinoide tipo 1

CB₁ se encuentran principalmente en el cerebro, más concretamente en los ganglios basales y en el sistema límbico, incluidos el hipocampo y el cuerpo estriado. También se encuentran en el cerebelo y en los sistemas reproductivos masculino y femenino. Los receptores CB₁ están ausentes en el bulbo raquídeo, la parte del tronco cerebral responsable de las funciones respiratorias y cardiovasculares. CB1 también se encuentra en el ojo anterior humano y en la retina.

Receptor cannabinoide tipo 2

CB₂ se encuentran predominantemente en el sistema inmunitario o en células derivadas del sistema inmunitario con patrones de expresión variables. Si bien se encuentra solo en el sistema nervioso periférico, un informe indica que CB₂ se expresa en una subpoblación de microglia en el cerebelo humano. Los receptores CB₂ parecen ser responsables de los efectos inmunomoduladores y posiblemente otros efectos terapéuticos de los cannabinoides, como se ha visto in vitro y en modelos animales.

Fitocannabinoides

Las brácteas que rodean un racimo de Cannabis sativa flores se recubren con tricomas cannabinoide-laden.

Cannabis indica planta

Los cannabinoides clásicos se concentran en una resina viscosa producida en estructuras conocidas como tricomas glandulares. Se han aislado al menos 113 cannabinoides diferentes de la planta Cannabis. A la derecha se muestran las principales clases de cannabinoides del Cannabis.

Todas las clases derivan de compuestos de tipo cannabigerol (CBG) y difieren principalmente en la forma en que se cicla este precursor. Los cannabinoides clásicos se derivan de sus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH) por descarboxilación (catalizada por calor, luz o condiciones alcalinas).

Cannabinoides bien conocidos

Los cannabinoides mejor estudiados incluyen el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabinol (CBN).

Tetrahidrocannabinol

El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal componente psicoactivo de la planta de Cannabis. Delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ⁹-THC, THC) y delta-8-tetrahidrocannabinol (Δ⁸-THC), a través de CB intracelular Activación de ₁, induce la síntesis de anandamida y 2-araquidonoilglicerol producido naturalmente en el cuerpo y el cerebro. Estos cannabinoides producen los efectos asociados con el cannabis al unirse a los receptores de cannabinoides CB₁ en el cerebro.

Cannabidiol

El cannabidiol (CBD) es ligeramente psicotrópico. La evidencia muestra que el compuesto contrarresta el deterioro cognitivo asociado con el uso de cannabis. El cannabidiol tiene poca afinidad por los receptores CB1 y CB2 pero actúa como un antagonista indirecto de los agonistas cannabinoides. Se encontró que era un antagonista del nuevo receptor cannabinoide putativo, GPR55, un GPCR expresado en el núcleo caudado y el putamen. También se ha demostrado que el cannabidiol actúa como un agonista del receptor 5-HT1A. El CBD puede interferir con la absorción de adenosina, que desempeña un papel importante en los procesos bioquímicos, como la transferencia de energía. Puede desempeñar un papel en la promoción del sueño y la supresión de la excitación.

CBD comparte un precursor con THC y es el cannabinoide principal en las cepas de Cannabis dominantes en CBD. Se ha demostrado que el CBD desempeña un papel en la prevención de la pérdida de memoria a corto plazo asociada con el THC.

Existe evidencia tentativa de que el CBD tiene un efecto antipsicótico, pero la investigación en esta área es limitada.

Cannabinol

El cannabinol (CBN) es un cannabinoide levemente psicoactivo que actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y CB2. A través de su mecanismo de agonismo parcial en el CB1R, se cree que el CBN interactúa con otros tipos de neurotransmisión (por ejemplo, dopaminérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos y noradrenérgicos).

CBN fue el primer compuesto de cannabis que se aisló del extracto de cannabis a fines del siglo XIX. Su estructura y síntesis química se lograron en 1940, seguidas de algunos de los primeros estudios de investigación preclínica para determinar los efectos de los compuestos derivados del cannabis individuales in vivo. Aunque el CBN comparte el mismo mecanismo de acción que otros fitocannabinoides más conocidos (p. ej., delta-9 tetrahidrocannabinol o D9THC), tiene una menor afinidad por los receptores CB1, lo que significa que se requieren dosis mucho más altas de CBN para experimentar efectos fisiológicos (p. ej., sedación leve) asociado con el agonismo de CB1R. Aunque los informes científicos son contradictorios, la mayoría de los hallazgos sugieren que el CBN tiene una afinidad ligeramente mayor por el CB2 en comparación con el CB1. Aunque CBN se ha comercializado como una ayuda para dormir en los últimos años, hay una falta de evidencia científica para respaldar estas afirmaciones, lo que justifica el escepticismo por parte de los consumidores.

Biosíntesis

La producción de cannabinoides comienza cuando una enzima hace que el pirofosfato de geranilo y el ácido olivetólico se combinen y formen CBGA. A continuación, CBGA se convierte de forma independiente en CBG, THCA, CBDA o CBCA mediante cuatro enzimas deshidrogenasa dependientes de FAD sintasa separadas. No hay evidencia de conversión enzimática de CBDA o CBD a THCA o THC. Para los homólogos de propilo (THCVA, CBDVA y CBCVA), existe una vía análoga que se basa en CBGVA del ácido divarinólico en lugar del ácido olivetólico.

Posición del doble enlace

Además, cada uno de los compuestos anteriores puede estar en diferentes formas dependiendo de la posición del doble enlace en el anillo de carbono alicíclico. Existe la posibilidad de confusión porque se utilizan diferentes sistemas de numeración para describir la posición de este doble enlace. Según el sistema de numeración de dibenzopirano ampliamente utilizado en la actualidad, la forma principal de THC se llama Δ⁹-THC, mientras que la forma menor se llama Δ⁸-THC. Bajo el sistema alternativo de numeración de terpenos, estos mismos compuestos se denominan Δ¹-THC y Δ⁶-THC, respectivamente.

Longitud

La mayoría de los cannabinoides clásicos son compuestos de 21 carbonos. Sin embargo, algunos no siguen esta regla, principalmente debido a la variación en la longitud de la cadena lateral unida al anillo aromático. En THC, CBD y CBN, esta cadena lateral es una cadena de pentilo (5 carbonos). En el homólogo más común, la cadena de pentilo se reemplaza con una cadena de propilo (3 carbonos). Los cannabinoides con la cadena lateral propilo se nombran con el sufijo varin y se denominan THCV, CBDV o CBNV, mientras que los que tienen la cadena lateral heptilo se nombran con el sufijo phorol y se denominan THCP y CBDP.

Cannabinoides en otras plantas

Se sabe que los fitocannabinoides se encuentran en varias especies de plantas además del cannabis. Estos incluyen Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia, Acmella oleracea, Helichrysum umbraculigerum y Radula marginata. Los cannabinoides más conocidos que no se derivan del cannabis son las alcamidas lipofílicas (alquilamidas) de la especie Echinacea, en particular los isómeros cis/trans dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoic- ácido-isobutilamida. Se han identificado al menos 25 alquilamidas diferentes, y algunas de ellas han mostrado afinidad por el receptor CB₂. En algunas especies de Echinacea, los cannabinoides se encuentran en toda la estructura de la planta, pero están más concentrados en las raíces y las flores. Yangonin que se encuentra en la planta Kava tiene una afinidad significativa con el receptor CB1. Las catequinas del té (Camellia sinensis) tienen afinidad por los receptores de cannabinoides humanos. Un terpeno dietético generalizado, el beta-cariofileno, un componente del aceite esencial de cannabis y otras plantas medicinales, también se ha identificado como un agonista selectivo de los receptores CB₂ periféricos, in vivo. Las trufas negras contienen anandamida. El perrottetineno, un cannabinoide moderadamente psicoactivo, ha sido aislado de diferentes variedades de Radula.

La mayoría de los fitocannabinoides son casi insolubles en agua pero son solubles en lípidos, alcoholes y otros solventes orgánicos no polares.

Perfil de la planta de cannabis

Las plantas de cannabis pueden presentar una amplia variación en la cantidad y el tipo de cannabinoides que producen. La mezcla de cannabinoides que produce una planta se conoce como perfil de cannabinoides de la planta. La cría selectiva se ha utilizado para controlar la genética de las plantas y modificar el perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las cepas que se usan como fibra (comúnmente llamadas cáñamo) se cultivan de tal manera que tienen un bajo contenido de sustancias químicas psicoactivas como el THC. Las cepas que se usan en medicina a menudo se crían para obtener un alto contenido de CBD, y las cepas que se usan con fines recreativos generalmente se crían para un alto contenido de THC o para un equilibrio químico específico.

El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides de una planta suele determinarse mediante cromatografía de gases (GC) o, de forma más fiable, mediante cromatografía de gases combinada con espectrometría de masas (GC/MS). Las técnicas de cromatografía líquida (LC) también son posibles y, a diferencia de los métodos de GC, pueden diferenciar entre las formas ácida y neutra de los cannabinoides. Ha habido intentos sistemáticos de monitorear el perfil de cannabinoides del cannabis a lo largo del tiempo, pero su precisión se ve obstaculizada por el estatus ilegal de la planta en muchos países.

Farmacología

Los cannabinoides se pueden administrar fumando, vaporizando, por ingestión oral, parche transdérmico, inyección intravenosa, absorción sublingual o supositorio rectal. Una vez en el cuerpo, la mayoría de los cannabinoides se metabolizan en el hígado, especialmente por las oxidasas de función mixta del citocromo P450, principalmente CYP 2C9. Por lo tanto, la suplementación con inhibidores de CYP 2C9 conduce a una intoxicación prolongada.

Algunos también se almacenan en la grasa además de ser metabolizados en el hígado. El Δ⁹-THC se metaboliza a 11-hidroxi-Δ9-THC, que luego se metaboliza a 9-carboxi-THC. Algunos metabolitos del cannabis pueden detectarse en el cuerpo varias semanas después de la administración. Estos metabolitos son las sustancias químicas reconocidas por las "pruebas de drogas" basadas en anticuerpos comunes; en el caso de THC u otros, estas cargas no representan una intoxicación (en comparación con las pruebas de aliento con etanol que miden los niveles instantáneos de alcohol en sangre), sino una integración del consumo pasado durante una ventana de aproximadamente un mes. Esto se debe a que son moléculas lipófilas liposolubles que se acumulan en los tejidos grasos.

La investigación muestra que el efecto de los cannabinoides podría estar modulado por compuestos aromáticos producidos por la planta de cannabis, llamados terpenos. Esta interacción daría lugar al efecto séquito.

Modulación de la actividad mitocondrial

La evidencia reciente ha demostrado que los cannabinoides juegan un papel en la modulación de varios procesos mitocondriales, incluida la regulación del calcio intracelular, la activación de la apoptosis, el deterioro de la actividad de la cadena de transporte de electrones, la interrupción de la respiración mitocondrial y la producción de ATP, y la regulación de la dinámica mitocondrial. Estos procesos contribuyen a varios aspectos de la biología celular y pueden modificarse en respuesta a estímulos externos. La interacción entre los cannabinoides y las mitocondrias es compleja y se han propuesto varios mecanismos moleculares, incluidos los efectos directos sobre las membranas mitocondriales y los efectos mediados por receptores. Sin embargo, una hipótesis integrada de los cannabinoides' aún no se han formulado acciones sobre estos procesos debido a datos contradictorios y la complejidad de las vías involucradas.

Productos farmacéuticos a base de cannabinoides

Nabiximols (nombre de marca Sativex) es un rocío en aerosol para administración oral que contiene una proporción cercana a 1:1 de CBD y THC. También se incluyen cannabinoides y terpenoides menores, excipientes de etanol y propilenglicol y saborizante de menta. El medicamento, fabricado por GW Pharmaceuticals, fue aprobado por primera vez por las autoridades canadienses en 2005 para aliviar el dolor asociado con la esclerosis múltiple, lo que lo convierte en el primer medicamento a base de cannabis. Es comercializado por Bayer en Canadá. Sativex ha sido aprobado en 25 países; se están realizando ensayos clínicos en los Estados Unidos para obtener la aprobación de la FDA. En 2007, fue aprobado para el tratamiento del dolor por cáncer. En los ensayos de fase III, los efectos adversos más comunes fueron mareos, somnolencia y desorientación; El 12 % de los sujetos dejó de tomar el medicamento debido a los efectos secundarios.

El dronabinol (nombres comerciales Marinol y Syndros) es un fármaco que contiene delta-9-THC para tratar la anorexia inducida por el VIH/SIDA y las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.

El medicamento de CBD Epidiolex ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de dos formas raras y graves de epilepsia, los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut.

La nabilona (Cesamet) es un análogo sintético del THC aprobado por la FDA, recetado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por el tratamiento de quimioterapia en personas que no respondieron adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales.

Separación

Los cannabinoides se pueden separar de la planta mediante extracción con disolventes orgánicos. Los hidrocarburos y los alcoholes se utilizan a menudo como disolventes. Sin embargo, estos solventes son inflamables y muchos son tóxicos. Se puede utilizar butano, que se evapora extremadamente rápido. La extracción con disolvente supercrítico con dióxido de carbono es una técnica alternativa. Una vez extraídos, los componentes aislados se pueden separar mediante destilación al vacío de película limpia u otras técnicas de destilación. Además, técnicas como SPE o SPME resultan útiles en la extracción de estos compuestos.

Historia

El primer descubrimiento de un cannabinoide individual se realizó cuando el químico británico Robert S. Cahn informó sobre la estructura parcial del cannabinol (CBN), que luego identificó como completamente formado en 1940.

Dos años después, en 1942, el químico estadounidense Roger Adams hizo historia cuando descubrió el cannabidiol (CBD). A partir de la investigación de Adams, en 1963 el profesor israelí Raphael Mechoulam identificó más tarde la estereoquímica del CBD. Al año siguiente, en 1964, Mechoulam y su equipo identificaron la estereoquímica del tetrahidrocannabinol (THC).

Debido a la similitud molecular y la facilidad de conversión sintética, originalmente se creía que el CBD era un precursor natural del THC. Sin embargo, ahora se sabe que el CBD y el THC se producen de forma independiente en la planta de Cannabis a partir del precursor CBG.

Aparición de productos derivados del cannabis psicoactivo

Se ha interpretado que la Ley de mejora de la agricultura de 2018 permite que cualquier producto derivado del cáñamo que no supere el 0,3 % de Δ⁹-THC se venda legalmente en EE. UU. Dado que la ley limitó solo los niveles de Δ⁹-THC, Δ8-THC, Δ10-THC, HHC, THCV y THCP, junto con muchos otros cannabinoides, generalmente se consideran legales para vender según la ley y son ampliamente disponibles en tiendas y en línea, pero no han tenido la misma investigación profunda que el isómero Δ⁹ tiene en el cuerpo humano; conllevan riesgos potenciales a corto o largo plazo. De 2021 a 2023, el mercado de Δ⁸-THC generó $2 mil millones de dólares en ingresos. Muchas sustancias están catalogadas a nivel estatal bajo varios sinónimos debido a las diferentes convenciones de nomenclatura de dibenzopirano y monoterpenoides. Delta-1, Delta-6 y Delta 3,4-Tetrahydrocannabinol son nombres alternativos para Delta-9, Delta-8 y Delta-6a10a Tetrahydrocannabinol, respectivamente.

Un documento de 2023 que buscaba la regulación de la terminología cannabinoide acuñó el término "productos derivados del cannabis psicoactivo" para distinguir con precisión y utilidad dichos productos mientras se excluyen sustancias no relacionadas.

Endocannabinoides

Anandamida, un ligando endógeno de CB₁ and CB₂

Los endocannabinoides son sustancias producidas dentro del cuerpo que activan los receptores de cannabinoides. Después del descubrimiento del primer receptor cannabinoide en 1988, los científicos comenzaron a buscar ligandos endógenos para los receptores.

Tipos de ligandos endocannabinoides

Araquidonoiletanolamina (Anandamida o AEA)

La anandamida fue el primer compuesto de este tipo identificado como araquidonoil etanolamina. El nombre se deriva de ananda, la palabra sánscrita para felicidad. Tiene una farmacología similar al THC, aunque su estructura es bastante diferente. La anandamida se une a los receptores cannabinoides centrales (CB₁) y, en menor medida, periféricos (CB₂), donde actúa como agonista parcial. La anandamida es casi tan potente como el THC en el receptor CB₁. La anandamida se encuentra en casi todos los tejidos en una amplia gama de animales. La anandamida también se ha encontrado en plantas, incluidas pequeñas cantidades en el chocolate.

Dos análogos de la anandamida, 7,10,13,16-docosatetraenoiletanolamida y homo-γ-linolenoiletanolamina, tienen una farmacología similar. Todos estos compuestos son miembros de una familia de lípidos de señalización llamados N-aciletanolaminas, que también incluye palmitoiletanolamida y oleoiletanolamida no cannabimiméticos, que poseen efectos antiinflamatorios y anorexigénicos, respectivamente. También se han identificado muchas N-aciletanolaminas en semillas de plantas y en moluscos.

2-araquidonoilglicerol (2-AG)

Otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol, se une a los receptores CB₁ y CB₂ con una afinidad similar, actuando como un agonista completo en ambos. El 2-AG está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la anandamida, y existe cierta controversia sobre si el 2-AG en lugar de la anandamida es el principal responsable de la señalización endocannabinoide in vivo. En particular, un estudio in vitro sugiere que el 2-AG es capaz de estimular una mayor activación de la proteína G que la anandamida, aunque aún se desconocen las implicaciones fisiológicas de este hallazgo.

Éter de 2-araquidonil glicerilo (éter de noladina)

En 2001, se aisló del cerebro porcino un tercer endocannabinoide de tipo éter, 2-araquidonil gliceril éter (éter de noladina). Antes de este descubrimiento, se había sintetizado como un análogo estable de 2-AG; de hecho, sigue existiendo cierta controversia sobre su clasificación como endocannabinoide, ya que otro grupo no pudo detectar la sustancia en "cualquier cantidad apreciable" en el cerebro de varias especies de mamíferos diferentes. Se une al receptor cannabinoide CB₁ (K_i = 21,2 nmol/L) y provoca sedación, hipotermia, inmovilidad intestinal y antinocicepción leve en ratones. Se une principalmente al receptor CB₁ y solo débilmente al receptor CB₂.

N-araquidonoil dopamina (NADA)

Descubierto en 2000, NADA se une preferentemente al receptor CB₁. Al igual que la anandamida, NADA también es un agonista del receptor vanilloide subtipo 1 (TRPV1), un miembro de la familia de receptores vanilloide.

Virodamina (OAE)

En junio de 2002 se descubrió un quinto endocannabinoide, la virodhamina o O-araquidonoil-etanolamina (OAE). Aunque es un agonista completo de CB₂ y un agonista parcial en CB₁, se comporta como antagonista de CB₁ in vivo. En ratas, se encontró que la virodamina estaba presente en concentraciones comparables o ligeramente más bajas que la anandamida en el cerebro, pero concentraciones de 2 a 9 veces más altas en la periferia.

Lisofosfatidilinositol (LPI)

El lisofosfatidilinositol es el ligando endógeno del nuevo receptor endocannabinoide GPR55, lo que lo convierte en un fuerte contendiente como el sexto endocannabinoide.

Función

Los endocannabinoides sirven como "mensajeros de lípidos" intercelulares, moléculas de señalización que se liberan de una célula y activan los receptores de cannabinoides presentes en otras células cercanas. Aunque en esta función de señalización intercelular son similares a los conocidos neurotransmisores monoamínicos como la dopamina, los endocannabinoides se diferencian de ellos en numerosos aspectos. Por ejemplo, se utilizan en la señalización retrógrada entre neuronas. Además, los endocannabinoides son moléculas lipofílicas poco solubles en agua. No se almacenan en vesículas y existen como constituyentes integrales de las bicapas de membrana que forman las células. Se cree que se sintetizan 'bajo demanda' en lugar de fabricarse y almacenarse para su uso posterior.

Como moléculas hidrofóbicas, los endocannabinoides no pueden viajar grandes distancias sin ayuda en el medio acuoso que rodea las células de las que se liberan y, por lo tanto, actúan localmente en las células diana cercanas. Por lo tanto, aunque emanan de forma difusa de sus células fuente, tienen esferas de influencia mucho más restringidas que las hormonas, que pueden afectar a las células de todo el cuerpo.

Los mecanismos y las enzimas subyacentes a la biosíntesis de los endocannabinoides siguen siendo esquivos y siguen siendo un área de investigación activa.

El endocannabinoide 2-AG se ha encontrado en la leche materna bovina y humana.

Una revisión de Matties et al. (1994) resumió el fenómeno de la mejora gustativa de ciertos cannabinoides. El receptor dulce (Tlc1) se estimula aumentando indirectamente su expresión y suprimiendo la actividad de la leptina, el antagonista de Tlc1. Se propone que la competencia de leptina y cannabinoides por Tlc1 está implicada en la homeostasis energética.

Señal retrógrada

Los neurotransmisores convencionales se liberan de una célula "presináptica" y activan los receptores apropiados en una célula "posináptica", donde presináptico y postsináptico designan los lados emisor y receptor de una sinapsis, respectivamente. Los endocannabinoides, por otro lado, se describen como transmisores retrógrados porque lo más común es que viajen "hacia atrás" en contra del flujo de transmisor sináptico habitual. De hecho, se liberan de la célula postsináptica y actúan sobre la célula presináptica, donde los receptores diana están densamente concentrados en terminales axonales en las zonas desde las que se liberan los neurotransmisores convencionales. La activación de los receptores de cannabinoides reduce temporalmente la cantidad de neurotransmisor convencional liberado. Este sistema mediado por endocannabinoides permite que la célula postsináptica controle su propio tráfico sináptico entrante. El efecto final sobre la célula liberadora de endocannabinoides depende de la naturaleza del transmisor convencional que se controla. Por ejemplo, cuando se reduce la liberación del transmisor inhibidor GABA, el efecto neto es un aumento en la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. Por el contrario, cuando se reduce la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato, el efecto neto es una disminución de la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides.

"Alto del corredor"

El subidón del corredor, la sensación de euforia que a veces acompaña al ejercicio aeróbico, a menudo se ha atribuido a la liberación de endorfinas, pero investigaciones más recientes sugieren que podría deberse a los endocannabinoides.

Cannabinoides sintéticos

Históricamente, la síntesis de laboratorio de los cannabinoides a menudo se basaba en la estructura de los cannabinoides a base de hierbas, y se han producido y probado una gran cantidad de análogos, especialmente en un grupo dirigido por Roger Adams ya en 1941 y más tarde en un grupo dirigido por Rafael Mechoulam. Los compuestos más nuevos ya no están relacionados con los cannabinoides naturales ni se basan en la estructura de los cannabinoides endógenos.

Los cannabinoides sintéticos son particularmente útiles en experimentos para determinar la relación entre la estructura y la actividad de los compuestos cannabinoides, al realizar modificaciones incrementales y sistemáticas de las moléculas de cannabinoides.

Cuando los cannabinoides sintéticos se utilizan de forma recreativa, presentan importantes peligros para la salud de los usuarios. En el período de 2012 a 2014, más de 10 000 contactos con centros de control de envenenamiento en los Estados Unidos estuvieron relacionados con el uso de cannabinoides sintéticos.

Medicamentos que contienen cannabinoides naturales o sintéticos o análogos de cannabinoides:

• Dronabinol (Marinol), es Δ⁹-tetrahidrocannabinol (THC), utilizado como estimulante del apetito, antiemético y analgésico
• Nabilone (Cesamet, Canemes), un cannabinoide sintético y un análogo de Marinol. Es la Lista II a diferencia del Marinol, que es la Lista III
• Rimonabant (SR141716), un cannabinoide selectivo (CB)₁) agonista inverso del receptor una vez utilizado como un medicamento anti-obesidad bajo el nombre propietario Acomplia. También se utilizó para dejar de fumar

Otros cannabinoides sintéticos notables incluyen:

• JWH-018, un potente agonista sintético cannabinoide descubierto por John W. Huffman en la Universidad Clemson. A menudo se vendió en mezclas de humo legal conocidas colectivamente como "spice". Varios países y estados se han movido a prohibirlo legalmente.
• JWH-073
• CP-55940, producido en 1974, este agonista sintético del receptor cannabinoide es muchas veces más potente que el THC.
• Dimethylheptylpyran
• HU-210, aproximadamente 100 veces tan potente como THC
• HU-211, un medicamento derivado cannabinoide sintético que actúa en NMDA en lugar del sistema endocannabinoide
• HU-331 un potencial medicamento anti-cáncer derivado de cannabidiol que inhibe específicamente la topoisomerasa II.
• SR144528, a CB₂ antagonista/ agonista inverso
• WIN 55,212-2, un potente agonista receptor cannabinoide
• JWH-133, un potente CB selectivo₂ receptor agonista
• Levonantradol (Nantrodolum), un antiemético y analgésico pero no actualmente en uso en medicina
• AM-2201, un potente agonista receptor cannabinoide

Recientemente, el término "neocannabinoide" se introdujo para distinguir estas drogas de diseño de los fitocannabinoides sintéticos (THC o CBD obtenidos por síntesis química) o los endocannabinoides sintéticos.