Canal de potasio sensible al ATP

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Un canal de potasio sensible a ATP (o canal KATP) es un tipo de canal de potasio que está controlado por nucleótidos intracelulares, ATP y ADP. Los canales de potasio sensibles a ATP están compuestos por subunidades de tipo Kir6.x y subunidades del receptor de sulfonilurea (SUR), junto con componentes adicionales. Los canales KATP están ampliamente distribuidos en las membranas plasmáticas; sin embargo, algunos también pueden encontrarse en membranas subcelulares. Estas últimas clases de canales KATP pueden clasificarse como sarcolemales ("sarcKATP"), mitocondriales ("mitoKATP") o nucleares ("nucKATP").

Descubrimiento y estructura

Los canales de KATP fueron identificados por primera vez en los miocitos cardíacos por Akinori Noma en Japón. La actividad del canal de KATP regulada por glucosa fue descubierta en las células beta pancreáticas por Frances Ashcroft en la Universidad de Oxford. El cierre de los canales de KATP conduce a un aumento de la secreción de insulina en las células beta y reduce la secreción de glucagón en las células alfa.

Las subunidades de SarcKATP están compuestas por ocho subunidades proteicas (octámeros). Cuatro de ellas son miembros de la familia de canales de iones de potasio rectificadores de entrada Kir6.x (Kir6.1 o Kir6.2), mientras que las otras cuatro son receptores de sulfonilureas (SUR1, SUR2A y SUR2B). Las subunidades Kir tienen dos tramos transmembrana y forman el poro del canal. Las subunidades SUR tienen tres dominios transmembrana adicionales y contienen dos dominios de unión a nucleótidos en el lado citoplasmático. Estos permiten la regulación mediada por nucleótidos del canal de potasio y son fundamentales en sus funciones como sensor del estado metabólico. Estas subunidades SUR también son sensibles a las sulfonilureas, MgATP (la sal de magnesio del ATP) y algunos otros abridores de canales farmacológicos. Si bien todas las sarcKATP están formadas por ocho subunidades en esta proporción de 4:4, su composición precisa varía según el tipo de tejido.

Los mitoKATP se identificaron por primera vez en 1991 mediante registros de un solo canal de la membrana mitocondrial interna. La estructura molecular de mitoKATP se entiende menos claramente que la de sarcKATP. Algunos informes indican que el mitoKATP cardíaco consta de subunidades Kir6.1 y Kir6.2, pero no de SUR1 ni de SUR2. Más recientemente, se descubrió que ciertos complejos multiproteicos que contienen succinato deshidrogenasa pueden proporcionar una actividad similar a la de los canales KATP.

La presencia de nucKATP fue confirmada por el descubrimiento de que parches aislados de membrana nuclear poseen propiedades, tanto cinéticas como farmacológicas, similares a los canales de KATP de la membrana plasmática.

Sensor de metabolismo celular

Regulación de la expresión gen

Se han identificado cuatro genes como miembros de la familia de genes KATP. Los genes sur1 y kir6.2 se encuentran en chr11p15.1, mientras que los genes kir6.1 y sur2 residen en chr12p12.1. Los genes kir6.1 y kir6.2 codifican las subunidades formadoras de poros del canal KATP, y las subunidades SUR están codificadas por el gen sur1 (SUR1) o por empalme selectivo del gen sur2 (SUR2A y SUR2B).

Los cambios en la transcripción de estos genes, y por lo tanto en la producción de canales de KATP, están directamente relacionados con los cambios en el entorno metabólico. Los niveles elevados de glucosa, por ejemplo, inducen una disminución significativa del nivel de ARNm de kir6.2, un efecto que puede revertirse con una menor concentración de glucosa. De manera similar, 60 minutos de isquemia seguidos de 24 a 72 horas de reperfusión conducen a un aumento de la transcripción de kir6.2 en los miocitos del ventrículo izquierdo de la rata.

Se ha propuesto un mecanismo para la reacción de KATP de la célula a la hipoxia y la isquemia. Los niveles bajos de oxígeno intracelular disminuyen la tasa metabólica al ralentizar el ciclo del ácido tricarboxílico en las mitocondrias. Al no poder transferir electrones de manera eficiente, la relación intracelular de NAD+/NADH disminuye, lo que activa la fosfotidilinositol-3-quinasa y las quinasas reguladas por señales extracelulares. Esto, a su vez, regula positivamente la transcripción de c-jun, creando una proteína que se une al promotor sur2.

Una implicación importante del vínculo entre el estrés oxidativo celular y el aumento de la producción de KATP es que la función general de transporte de potasio es directamente proporcional a la concentración de estos canales en la membrana. En casos de diabetes, los canales de KATP no pueden funcionar correctamente y una marcada sensibilidad a la isquemia cardíaca leve y la hipoxia es resultado de la incapacidad de las células para adaptarse a condiciones oxidativas adversas.

Regulación de metabolitos

El grado en que determinados compuestos pueden regular la apertura del canal KATP varía según el tipo de tejido y, más específicamente, según el sustrato metabólico primario del tejido.

En las células beta pancreáticas, el ATP es la fuente metabólica primaria, y la relación ATP/ADP determina la actividad del canal KATP. En condiciones de reposo, los canales KATP de rectificación débil hacia el interior en las células beta pancreáticas se activan espontáneamente, lo que permite que los iones de potasio fluyan fuera de la célula y mantengan un potencial de membrana en reposo negativo (ligeramente más positivo que el potencial de inversión K+). En presencia de un metabolismo de glucosa más alto, y en consecuencia niveles relativos de ATP más altos, los canales KATP se cierran, lo que hace que el potencial de membrana de la célula se despolarice, activando los canales de calcio dependientes del voltaje y promoviendo así la liberación de insulina dependiente del calcio. El cambio de un estado a otro ocurre rápidamente y de manera sincrónica, debido a la multimerización del extremo C entre las moléculas del canal KATP más cercanas.

Los cardiomiocitos, por otra parte, obtienen la mayor parte de su energía de los ácidos grasos de cadena larga y sus equivalentes acil-CoA. La isquemia cardíaca, al ralentizar la oxidación de los ácidos grasos, provoca una acumulación de acil-CoA e induce la apertura del canal de KATP mientras que los ácidos grasos libres estabilizan su conformación cerrada. Esta variación se demostró examinando ratones transgénicos, criados para tener canales de potasio insensibles al ATP. En el páncreas, estos canales siempre estaban abiertos, pero permanecían cerrados en las células cardíacas.

KATP mitocondrial y la regulación del metabolismo aeróbico

Cuando se produce una crisis energética celular, la función mitocondrial tiende a disminuir. Esto se debe a un potencial de membrana interno alternante, un transporte de iones transmembrana desequilibrado y una sobreproducción de radicales libres, entre otros factores. En tal situación, los canales mitocondriales de KATP se abren y se cierran para regular tanto la concentración interna de Ca2+ como el grado de hinchamiento de la membrana. Esto ayuda a restablecer el potencial de membrana adecuado, lo que permite una mayor salida de H+, que continúa proporcionando el gradiente de protones necesario para la síntesis de ATP mitocondrial. Sin la ayuda de los canales de potasio, la disminución del fosfato de alta energía superaría la velocidad a la que se podría crear ATP frente a un gradiente electroquímico desfavorable.

Los canales de KATP nucleares y sarcolemales también contribuyen a la resistencia y recuperación del estrés metabólico. Para conservar energía, los canales de KATP sarc se abren, reduciendo la duración del potencial de acción, mientras que los cambios en la concentración de Ca2+ mediados por el canal de KATP dentro del núcleo favorecen la expresión de genes de proteínas protectoras.

Cardiovascular Canales KATP y protección contra lesiones isquémicas

La isquemia cardíaca, aunque no siempre es inmediatamente letal, suele provocar una muerte tardía de los cardiomiocitos por necrosis, lo que provoca una lesión permanente del músculo cardíaco. Un método, descrito por primera vez por Keith Reimer en 1986, consiste en someter el tejido afectado a breves períodos de isquemia no letales (3 a 5 minutos) antes de que se produzca la lesión isquémica mayor. Este procedimiento se conoce como preacondicionamiento isquémico ("IPC") y su eficacia deriva, al menos en parte, de la estimulación del canal KATP.

Tanto el sarcKATP como el mitoKATP son necesarios para que la IPC tenga sus efectos máximos. El bloqueo selectivo del mitoKATP con ácido 5-hidroxidecanoico ("5-HD") o MCC-134 inhibe por completo la cardioprotección proporcionada por la IPC, y se ha demostrado que la inactivación genética de los genes sarcKATP en ratones aumenta el nivel basal de lesión en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se cree que esta protección basal es el resultado de la capacidad del sarcKATP de prevenir la sobrecarga celular de Ca2+ y la depresión del desarrollo de fuerza durante la contracción muscular, conservando así los escasos recursos energéticos.

La ausencia de sarcKATP, además de atenuar los beneficios de la IPC, perjudica significativamente la capacidad del miocito para distribuir adecuadamente el Ca2+, disminuyendo la sensibilidad a las señales nerviosas simpáticas y predisponiendo al sujeto a arritmia y muerte súbita. De manera similar, sarcKATP regula el tono del músculo liso vascular, y la eliminación de los genes kir6.2 o sur2 conduce al vasoespasmo de la arteria coronaria y a la muerte.

Tras una exploración más profunda del papel del sarcKATP en la regulación del ritmo cardíaco, se descubrió que las formas mutantes del canal, en particular las mutaciones en la subunidad SUR2, eran responsables de la miocardiopatía dilatada, especialmente después de la isquemia/reperfusión. Todavía no está claro si la apertura de los canales de KATP tiene efectos completamente proarrítmicos o antiarrítmicos. El aumento de la conductancia de potasio debería estabilizar el potencial de membrana durante las agresiones isquémicas, reduciendo la extensión del infarto y la actividad del marcapasos ectópico. Por otra parte, la apertura del canal de potasio acelera la repolarización del potencial de acción, posiblemente induciendo la reentrada arrítmica.

Véase también

  • Potencial de acción cardiaca# Canales

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Más lectura

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  • KCNJ11+proteína,+humana en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
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