Canal de potasio
Canales de potasio son el tipo de canal de iones más ampliamente distribuido que se encuentra en prácticamente todos los organismos. Forman poros selectivos de potasio que abarcan las membranas celulares. Los canales de potasio se encuentran en la mayoría de los tipos celulares y controlan una amplia variedad de funciones celulares.
Función
Los canales de potasio funcionan para conducir iones de potasio a lo largo de su gradiente electroquímico, haciéndolo de forma rápida (hasta la velocidad de difusión de los iones K+ en agua a granel) y selectivamente (excluyendo, sobre todo, el sodio a pesar de la diferencia subangstrom en el radio iónico). Biológicamente, estos canales actúan para establecer o restablecer el potencial de reposo en muchas células. En las células excitables, como las neuronas, el contraflujo retardado de iones de potasio da forma al potencial de acción.
Al contribuir a la regulación de la duración del potencial de acción cardíaca en el músculo cardíaco, el mal funcionamiento de los canales de potasio puede causar arritmias potencialmente mortales. Los canales de potasio también pueden participar en el mantenimiento del tono vascular.
También regulan procesos celulares como la secreción de hormonas (p. ej., la liberación de insulina de las células beta del páncreas), por lo que su mal funcionamiento puede provocar enfermedades (como la diabetes).
Algunas toxinas, como la dendrotoxina, son potentes porque bloquean los canales de potasio.
Tipos
Hay cuatro clases principales de canales de potasio:
- Canal de potasio activado por calcio - abierto en respuesta a la presencia de iones de calcio u otras moléculas de señalización.
- Inwardly rectifying potassium channel - pass current (positive charge) more easily in the inward direction (into the cell).
- El canal de potasio de poro tándem - está abierto constitutivamente o posee alta activación basal, como los "canales de potasio resistentes" o "canales de pico" que establecen el potencial de membrana negativa de las neuronas.
- Canales de potasio con acción de tensión - son canales de iones con voltaje que se abren o cierran en respuesta a cambios en el voltaje transmembrano.
La siguiente tabla contiene una comparación de las principales clases de canales de potasio con ejemplos representativos (para obtener una lista completa de los canales dentro de cada clase, consulte las páginas de las clases respectivas).
Para obtener más ejemplos de moduladores farmacológicos de los canales de potasio, consulte bloqueador de los canales de potasio y abridor de los canales de potasio.
| Clase | Subclases | Función | Bloqueadores | Activadores |
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| Calcio activado 6T y 1P |
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| interiormente rectificante 2T 1P |
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| Tandem dominio pore 4T 2P |
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| Voltaje-gated 6T y 1P |
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Estructura
Los canales de potasio tienen una estructura tetramérica en la que cuatro subunidades proteicas idénticas se asocian para formar un complejo cuádruple simétrico (C4) dispuesto alrededor de un poro central conductor de iones (es decir, un homotetrámero). Alternativamente, cuatro subunidades proteicas relacionadas pero no idénticas pueden asociarse para formar complejos heterotetraméricos con pseudosimetría C4. Todas las subunidades de los canales de potasio tienen una estructura de bucle de poro distintiva que recubre la parte superior del poro y es responsable de la permeabilidad selectiva del potasio.
Hay más de 80 genes de mamíferos que codifican subunidades del canal de potasio. Sin embargo, los canales de potasio que se encuentran en las bacterias se encuentran entre los canales iónicos más estudiados, en términos de su estructura molecular. Utilizando la cristalografía de rayos X, se han obtenido conocimientos profundos sobre cómo pasan los iones de potasio a través de estos canales y por qué los iones de sodio (más pequeños) no lo hacen. El Premio Nobel de Química de 2003 fue otorgado a Rod MacKinnon por su trabajo pionero en este campo.
Filtro de selectividad
Los canales de iones de potasio eliminan la capa de hidratación del ion cuando ingresa al filtro de selectividad. El filtro de selectividad está formado por una secuencia de cinco residuos, TVGYG, denominada secuencia característica, dentro de cada una de las cuatro subunidades. Esta secuencia característica se encuentra dentro de un bucle entre la hélice del poro y TM2/6, históricamente denominado bucle P. Esta secuencia característica está altamente conservada, con la excepción de que un residuo de valina en los canales de potasio procarióticos a menudo se sustituye por un residuo de isoleucina en los canales eucarióticos. Esta secuencia adopta una estructura de cadena principal única, estructuralmente análoga a un motivo estructural de proteína nido. Los cuatro conjuntos de átomos de oxígeno carbonilo electronegativos están alineados hacia el centro del poro del filtro y forman un antiprisma cuadrado similar a una capa de solvatación de agua alrededor de cada sitio de unión de potasio. La distancia entre los oxígenos de carbonilo y los iones de potasio en los sitios de unión del filtro de selectividad es la misma que entre los oxígenos del agua en la primera capa de hidratación y un ion de potasio en una solución acuosa, lo que proporciona una ruta energéticamente favorable para la desolvatación de los iones.. Sin embargo, los iones de sodio son demasiado pequeños para llenar el espacio entre los átomos de oxígeno del carbonilo. Por lo tanto, es energéticamente favorable que los iones de sodio permanezcan unidos a las moléculas de agua en el espacio extracelular, en lugar de pasar a través del poro del ion selectivo de potasio. Esta anchura parece mantenerse mediante enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals dentro de una lámina de residuos de aminoácidos aromáticos que rodean el filtro de selectividad. El filtro de selectividad se abre hacia la solución extracelular, exponiendo cuatro oxígenos de carbonilo en un residuo de glicina (Gly79 en KcsA). El siguiente residuo hacia el lado extracelular de la proteína es el Asp80 cargado negativamente (KcsA). Este residuo, junto con los cinco residuos del filtro, forman el poro que conecta la cavidad llena de agua en el centro de la proteína con la solución extracelular.
Mecanismo de selectividad
El mecanismo de selectividad del canal de potasio sigue siendo objeto de continuo debate. Los oxígenos del carbonilo son fuertemente electronegativos y atractivos para los cationes. El filtro puede acomodar iones de potasio en 4 sitios normalmente etiquetados S1 a S4 comenzando en el lado extracelular. Además, un ion puede unirse en la cavidad en un sitio llamado SC o uno o más iones en el lado extracelular en sitios más o menos bien definidos llamados S0 o Sext. Son posibles varias ocupaciones diferentes de estos sitios. Dado que las estructuras radiológicas son promedios de muchas moléculas, no es posible deducir directamente de una estructura de este tipo las ocupaciones reales. En general, existe cierta desventaja debido a la repulsión electrostática al tener dos sitios vecinos ocupados por iones. Se han hecho propuestas para el mecanismo de selectividad basadas en simulaciones de dinámica molecular, modelos de juguete de unión de iones, cálculos termodinámicos, consideraciones topológicas y diferencias estructurales entre canales selectivos y no selectivos.
El mecanismo de translocación de iones en KcsA ha sido estudiado ampliamente por cálculos teóricos y simulación. La predicción de un mecanismo de conducción de iones en el que los dos estados doblemente ocupados (S1, S3) y (S2, S4) desempeñan un papel esencial ha sido afirmada por ambas técnicas. Las simulaciones de dinámica molecular (MD) sugieren los dos estados extracelulares, Sext y S0, reflejando iones entrando y dejando el filtro, también son actores importantes en la conducción de iones.
Región hidrofóbica
Esta región neutraliza el medio ambiente alrededor del ion potasio para que no se atraiga a ningún cargo. A su vez, acelera la reacción.
Cavidad central
Un poro central, de 10 Å de ancho, está ubicado cerca del centro del canal transmembrana, donde la barrera de energía es más alta para el ion transversal debido a la hidrofobidad de la pared del canal. La cavidad llena de agua y el extremo C polar de las hélices de los poros alivian la barrera energética para el ion. Se cree que la repulsión por múltiples iones de potasio precedentes ayuda al rendimiento de los iones. La presencia de la cavidad puede entenderse intuitivamente como uno de los mecanismos del canal para superar la barrera dieléctrica, o repulsión por la membrana de bajo dieléctrico, al mantener el ion K+ en un medio acuoso., ambiente de alto dieléctrico.
Reglamento
El flujo de iones a través del poro del canal de potasio está regulado por dos procesos relacionados, denominados activación e inactivación. La activación es la apertura o cierre del canal en respuesta a estímulos, mientras que la inactivación es el cese rápido de la corriente de un canal de potasio abierto y la supresión de la capacidad del canal para reanudar la conducción. Si bien ambos procesos sirven para regular la conductancia del canal, cada proceso puede estar mediado por varios mecanismos.
En general, se cree que la activación está mediada por dominios estructurales adicionales que detectan estímulos y, a su vez, abren el poro del canal. Estos dominios incluyen los dominios RCK de los canales BK y los dominios de sensor de voltaje de los canales K+ regulados por voltaje. Se cree que estos dominios responden a los estímulos abriendo físicamente la puerta intracelular del dominio del poro, permitiendo así que los iones de potasio atraviesen la membrana. Algunos canales tienen múltiples dominios reguladores o proteínas accesorias, que pueden actuar para modular la respuesta al estímulo. Si bien los mecanismos continúan debatiéndose, existen estructuras conocidas de varios de estos dominios reguladores, incluidos los dominios RCK de canales procarióticos y eucarióticos, el dominio de activación del pH de KcsA, los dominios de activación de nucleótidos cíclicos y los canales de potasio regulados por voltaje.
La inactivación de tipo N suele ser el mecanismo de inactivación más rápido y se denomina proceso de "bola y cadena" modelo. La inactivación de tipo N implica la interacción del extremo N del canal, o una proteína asociada, que interactúa con el dominio del poro y ocluye la vía de conducción iónica como una "bola". Alternativamente, se cree que la inactivación de tipo C ocurre dentro del propio filtro de selectividad, donde los cambios estructurales dentro del filtro lo vuelven no conductor. Hay varios modelos estructurales de filtros de canal K+ inactivados de tipo C, aunque el mecanismo preciso aún no está claro.
Farmacología
Bloqueadores
Los bloqueadores de los canales de potasio inhiben el flujo de iones de potasio a través del canal. O compiten con la unión del potasio dentro del filtro de selectividad o se unen fuera del filtro para ocluir la conducción iónica. Un ejemplo de uno de estos competidores son los iones de amonio cuaternario, que se unen a la cara extracelular o cavidad central del canal. Para bloquear la cavidad central, los iones de amonio cuaternario también se conocen como bloqueadores de canales abiertos, ya que la unión clásicamente requiere la apertura previa de la puerta citoplasmática.
Los iones de bario también pueden bloquear las corrientes del canal de potasio, uniéndose con alta afinidad dentro del filtro de selectividad. Se cree que esta fuerte unión es la base de la toxicidad del bario al inhibir la actividad del canal de potasio en las células excitables.
Desde el punto de vista médico, los bloqueadores de los canales de potasio, como la 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina, se han investigado para el tratamiento de afecciones como la esclerosis múltiple. Los efectos no deseados de los fármacos pueden provocar el síndrome de QT largo inducido por fármacos, una afección potencialmente mortal. Esto se debe con mayor frecuencia a la acción sobre el canal de potasio hERG en el corazón. En consecuencia, todos los medicamentos nuevos se someten a pruebas preclínicas para comprobar su seguridad cardíaca.
Activadores
Canal muscarínico de potasio
Algunos tipos de canales de potasio son activados por receptores muscarínicos y se denominan canales muscarínicos de potasio (IKACh). Estos canales son un heterotetrámero compuesto por dos subunidades GIRK1 y dos GIRK4. Algunos ejemplos son los canales de potasio en el corazón que, cuando se activan mediante señales parasimpáticas a través de los receptores muscarínicos M2, provocan una corriente de salida de potasio, que ralentiza la frecuencia cardíaca.
En bellas artes
Roderick MacKinnon encargó El nacimiento de una idea, una escultura de 1,5 m (5 pies) de altura basada en el canal de potasio KcsA. La obra de arte contiene un objeto de alambre que representa el interior del canal con un objeto de vidrio soplado que representa la cavidad principal de la estructura del canal.