Camino metabólico
En bioquímica, una vía metabólica es una serie interconectada de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula. Los reactivos, productos e intermedios de una reacción enzimática se conocen como metabolitos, los cuales son modificados por una secuencia de reacciones químicas catalizadas por enzimas. En la mayoría de los casos de una ruta metabólica, el producto de una enzima actúa como sustrato para la siguiente. Sin embargo, los productos secundarios se consideran desechos y se eliminan de la celda. Estas enzimas a menudo requieren minerales dietéticos, vitaminas y otros cofactores para funcionar.
Diferentes vías metabólicas funcionan según la posición dentro de una célula eucariota y la importancia de la vía en el compartimento dado de la célula. Por ejemplo, la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa tienen lugar en la membrana mitocondrial. Por el contrario, la glucólisis, la ruta de las pentosas fosfato y la biosíntesis de ácidos grasos ocurren en el citosol de una célula.
Hay dos tipos de vías metabólicas que se caracterizan por su capacidad para sintetizar moléculas con la utilización de energía (vía anabólica) o descomponer moléculas complejas y liberar energía en el proceso (vía catabólica).
Las dos vías se complementan entre sí en el sentido de que la energía liberada por una es consumida por la otra. El proceso de degradación de una vía catabólica proporciona la energía necesaria para realizar la biosíntesis de una vía anabólica. Además de las dos rutas metabólicas distintas, está la ruta anfibólica, que puede ser catabólica o anabólica según la necesidad o la disponibilidad de energía.
Se requieren vías para el mantenimiento de la homeostasis dentro de un organismo y el flujo de metabolitos a través de una vía se regula según las necesidades de la célula y la disponibilidad del sustrato. El producto final de una vía puede utilizarse inmediatamente, iniciar otra vía metabólica o almacenarse para su uso posterior. El metabolismo de una célula consiste en una red elaborada de vías interconectadas que permiten la síntesis y descomposición de moléculas (anabolismo y catabolismo).
Resumen
Cada ruta metabólica consta de una serie de reacciones bioquímicas que están conectadas por sus intermediarios: los productos de una reacción son los sustratos para reacciones posteriores, y así sucesivamente. A menudo se considera que las vías metabólicas fluyen en una dirección. Aunque todas las reacciones químicas son técnicamente reversibles, las condiciones en la celda a menudo son tales que es termodinámicamente más favorable para que el flujo avance en una dirección de una reacción. Por ejemplo, una ruta puede ser responsable de la síntesis de un aminoácido en particular, pero la descomposición de ese aminoácido puede ocurrir a través de una ruta separada y distinta. Un ejemplo de una excepción a esta "regla" es el metabolismo de la glucosa. La glucólisis da como resultado la descomposición de la glucosa, pero varias reacciones en la vía de la glucólisis son reversibles y participan en la resíntesis de glucosa (gluconeogénesis).
- La glucólisis fue la primera vía metabólica descubierta:
- A medida que la glucosa entra en una célula, es inmediatamente fosforilada por ATP para glucosa 6-fosfato en el primer paso irreversible.
- En tiempos de exceso de lípidos o fuentes de energía proteica, ciertas reacciones en la vía de glucolisis pueden correr en reversa para producir glucosa 6-fosfato, que luego se utiliza para el almacenamiento como glucógeno o almidón.
- Las vías metabólicas suelen estar reguladas por la inhibición de la retroalimentación.
- Algunas vías metabólicas fluyen en un 'ciclo' donde cada componente del ciclo es un sustrato para la reacción posterior en el ciclo, como en el Ciclo Krebs (ver abajo).
- Los caminos anabólicos y catabólicos en los eucariotas suelen ocurrir independientemente unos de otros, separados físicamente por compartimentalización dentro de los organeles o separados bioquímicamente por el requisito de diferentes enzimas y cofactores.
Principales vías metabólicas
 Líneas únicas: caminos comunes a la mayoría de formas de vida. Líneas dobles: caminos no en humanos (ocurre en plantas, hongos, prokaryotes).  Nodos de naranja: metabolismo de carbohidratos.  Nodos violeta: fotosíntesis.  Nodos rojos: respiración celular.  Nodos rosados: señalización celular.  Nodos azules: metabolismo de aminoácidos.  Nodos grises: metabolismo de vitaminas y cofactores.  Nodos marrones: nucleótido y metabolismo de proteínas.  Nodos verdes: metabolismo de los lípidos. |
Vía catabólica (catabolismo)
Una vía catabólica es una serie de reacciones que provocan una liberación neta de energía en forma de un enlace fosfato de alta energía formado con los portadores de energía adenosina difosfato (ADP) y guanosina difosfato (GDP) para producir trifosfato de adenosina (ATP) y trifosfato de guanosina (GTP), respectivamente. La reacción neta es, por lo tanto, termodinámicamente favorable, ya que da como resultado una energía libre más baja para los productos finales. Una vía catabólica es un sistema exergónico que produce energía química en forma de ATP, GTP, NADH, NADPH, FADH2, etc. a partir de fuentes que contienen energía, como carbohidratos, grasas y proteínas. Los productos finales suelen ser dióxido de carbono, agua y amoníaco. Junto con una reacción endergónica de anabolismo, la célula puede sintetizar nuevas macromoléculas utilizando los precursores originales de la vía anabólica. Un ejemplo de una reacción acoplada es la fosforilación de fructosa-6-fosfato para formar el intermediario fructosa-1,6-bisfosfato por la enzima fosfofructoquinasa acompañada por la hidrólisis de ATP en la vía de la glucólisis. La reacción química resultante dentro de la vía metabólica es termodinámicamente muy favorable y, como resultado, irreversible en la célula.
Respiración celular
Un conjunto central de vías catabólicas productoras de energía ocurre dentro de todos los organismos vivos de alguna forma. Estas vías transfieren la energía liberada por la descomposición de los nutrientes en ATP y otras moléculas pequeñas utilizadas como energía (por ejemplo, GTP, NADPH, FADH2). Todas las células pueden realizar la respiración anaeróbica por glucólisis. Además, la mayoría de los organismos pueden realizar una respiración aeróbica más eficiente a través del ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa. Además, las plantas, las algas y las cianobacterias pueden utilizar la luz solar para sintetizar anabólicamente compuestos a partir de materia no viva mediante la fotosíntesis.
Vía anabólica (anabolismo)
A diferencia de las vías catabólicas, las vías anabólicas requieren un aporte de energía para construir macromoléculas como polipéptidos, ácidos nucleicos, proteínas, polisacáridos y lípidos. La reacción aislada del anabolismo es desfavorable en una célula debido a una Energía Libre de Gibbs positiva (+ΔG). Por tanto, es necesario un aporte de energía química a través de un acoplamiento con una reacción exergónica. La reacción acoplada de la vía catabólica afecta la termodinámica de la reacción al reducir la energía de activación general de una vía anabólica y permitir que se produzca la reacción. De lo contrario, una reacción endergónica no es espontánea.
Una vía anabólica es una vía biosintética, lo que significa que combina moléculas más pequeñas para formar otras más grandes y complejas. Un ejemplo es la vía inversa de la glucólisis, también conocida como gluconeogénesis, que se produce en el hígado y, a veces, en el riñón para mantener una concentración adecuada de glucosa en la sangre y suministrar al cerebro y los tejidos musculares la cantidad adecuada de glucosa. Aunque la gluconeogénesis es similar a la vía inversa de la glucólisis, contiene cuatro enzimas distintas (piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa, glucosa 6-fosfatasa) de la glucólisis que permiten que la vía ocurra espontáneamente.
Vía anfibólica
Una vía anfibólica es aquella que puede ser catabólica o anabólica según la disponibilidad o la necesidad de energía. La moneda de la energía en una célula biológica es el trifosfato de adenosina (ATP), que almacena su energía en los enlaces fosfoanhídrido. La energía se utiliza para realizar la biosíntesis, facilitar el movimiento y regular el transporte activo dentro de la célula. Ejemplos de vías anfibólicas son el ciclo del ácido cítrico y el ciclo del glioxilato. Estos conjuntos de reacciones químicas contienen tanto vías de producción como de utilización de energía. A la derecha hay una ilustración de las propiedades anfibólicas del ciclo TCA.
La vía de derivación del glioxilato es una alternativa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), ya que redirige la vía del TCA para evitar la oxidación total de los compuestos de carbono y preservar las fuentes de carbono de alta energía como futuras fuentes de energía. Esta vía ocurre solo en plantas y bacterias y ocurre en ausencia de moléculas de glucosa.
Regulación
El flujo de toda la ruta está regulado por los pasos que determinan la velocidad. Estos son los pasos más lentos en una red de reacciones. El paso limitante de la velocidad ocurre cerca del comienzo de la vía y está regulado por la inhibición por retroalimentación, que finalmente controla la velocidad general de la vía. La ruta metabólica en la célula está regulada por modificaciones covalentes o no covalentes. Una modificación covalente implica la adición o eliminación de un enlace químico, mientras que una modificación no covalente (también conocida como regulación alostérica) es la unión del regulador a la enzima a través de enlaces de hidrógeno, interacciones electrostáticas y fuerzas de Van Der Waals.
La tasa de renovación en una ruta metabólica, también conocida como flujo metabólico, se regula según el modelo de reacción estequiométrica, la tasa de utilización de los metabolitos y el ritmo de translocación de las moléculas a través de la bicapa lipídica. Los métodos de regulación se basan en experimentos que implican el marcado con 13C, que luego se analiza mediante resonancia magnética nuclear (NMR) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS)-composiciones de masa derivadas. Las técnicas antes mencionadas sintetizan una interpretación estadística de la distribución de masa en aminoácidos proteinogénicos para las actividades catalíticas de las enzimas en una célula.
Aplicaciones clínicas dirigidas a vías metabólicas
Apuntar a la fosforilación oxidativa
Las vías metabólicas pueden orientarse para usos clínicamente terapéuticos. Dentro de la red metabólica mitocondrial, por ejemplo, existen varias vías a las que los compuestos pueden dirigirse para prevenir la proliferación de células cancerosas. Una de esas vías es la fosforilación oxidativa (OXPHOS) dentro de la cadena de transporte de electrones (ETC). Varios inhibidores pueden regular a la baja las reacciones electroquímicas que tienen lugar en los complejos I, II, III y IV, evitando así la formación de un gradiente electroquímico y regulando a la baja el movimiento de electrones a través del ETC. La fosforilación a nivel de sustrato que ocurre en la ATP sintasa también se puede inhibir directamente, evitando la formación de ATP que es necesaria para suministrar energía para la proliferación de células cancerosas. Algunos de estos inhibidores, como la lonidamina y la atovacuona, que inhiben el Complejo II y el Complejo III, respectivamente, se encuentran actualmente en ensayos clínicos para su aprobación por la FDA. Otros inhibidores no aprobados por la FDA todavía han mostrado éxito experimental in vitro.
Objetivo hemo
El hemo, un importante grupo protésico presente en los complejos I, II y IV, también puede ser un objetivo, ya que la biosíntesis y la captación del hemo se han correlacionado con una mayor progresión del cáncer. Varias moléculas pueden inhibir el hemo a través de diferentes mecanismos. Por ejemplo, se ha demostrado que la succinilacetona disminuye las concentraciones de hemo al inhibir el ácido δ-aminolevulínico en células de eritroleucemia murina. La estructura primaria de los péptidos secuestradores de hemo, como HSP1 y HSP2, se puede modificar para regular a la baja las concentraciones de hemo y reducir la proliferación de células de cáncer de pulmón no pequeñas.
Apuntar al ciclo del ácido tricarboxílico y la glutaminólisis
El ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la glutaminólisis también pueden ser el objetivo del tratamiento del cáncer, ya que son esenciales para la supervivencia y proliferación de las células cancerosas. Ivosidenib y Enasidenib, dos tratamientos contra el cáncer aprobados por la FDA, pueden detener el ciclo TCA de las células cancerosas al inhibir la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) y la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2), respectivamente. Ivosidenib es específico para la leucemia mieloide aguda (AML) y el colangiocarcinoma, mientras que enasidenib es específico solo para la leucemia mieloide aguda (AML).
En un ensayo clínico que constaba de 185 pacientes adultos con colangiocarcinoma y una mutación IDH-1, hubo una mejora estadísticamente significativa (p<0,0001; HR: 0,37) en pacientes aleatorizados a ivosidenib. Aún así, algunos de los efectos secundarios adversos en estos pacientes incluyeron fatiga, náuseas, diarrea, disminución del apetito, ascitis y anemia. En un ensayo clínico que constaba de 199 pacientes adultos con AML y una mutación IDH2, el 23 % de los pacientes experimentó una respuesta completa (RC) o una respuesta completa con recuperación hematológica parcial (CRh) que duró una mediana de 8,2 meses mientras tomaba enasidenib. De los 157 pacientes que requirieron transfusiones al comienzo del ensayo, el 34 % ya no requirió transfusiones durante el período de 56 días con enasidenib. Del 42 % de los pacientes que no requirieron transfusiones al comienzo del ensayo, el 76 % todavía no requería una transfusión al final del ensayo. Los efectos secundarios de Enasidenib incluyeron náuseas, diarrea, bilirrubina elevada y, sobre todo, síndrome de diferenciación.
La glutaminasa (GLS), la enzima responsable de convertir la glutamina en glutamato a través de la desamidación hidrolítica durante la primera reacción de la glutaminólisis, también puede ser un objetivo. En los últimos años, se ha demostrado que muchas moléculas pequeñas, como azaserina, acivicina y CB-839, inhiben la glutaminasa, lo que reduce la viabilidad de las células cancerosas e induce la apoptosis en las células cancerosas. Debido a su capacidad antitumoral eficaz en varios tipos de cáncer, como el cáncer de ovario, de mama y de pulmón, CB-839 es el único inhibidor de GLS que actualmente se encuentra en estudios clínicos para la aprobación de la FDA.
Ingeniería genética de vías metabólicas
Muchas rutas metabólicas son de interés comercial. Por ejemplo, la producción de muchos antibióticos u otras drogas requiere vías complejas. Las rutas para producir dichos compuestos se pueden trasplantar a microbios u otros organismos más adecuados para fines de producción. Por ejemplo, el suministro mundial del fármaco contra el cáncer vinblastina se produce mediante una extracción y purificación relativamente ineficientes de los precursores vindolina y catarantina de la planta Catharanthus roseus, que luego se convierten químicamente en vinblastina. La ruta biosintética para producir vinblastina, que incluye 30 pasos enzimáticos, se ha transferido a células de levadura, que es un sistema conveniente para crecer en grandes cantidades. Con estas modificaciones genéticas, la levadura puede utilizar sus propios metabolitos, pirofosfato de geranilo y triptófano, para producir los precursores de catarantina y vindolina. Este proceso requirió 56 ediciones genéticas, incluida la expresión de 34 genes heterólogos de plantas en células de levadura.
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