Calreticulina

Calreticulina también conocida como calregulina, CRP55, CaBP3, proteína similar a la calsecuestrina, y la proteína residente del retículo endoplásmico 60 (ERp60) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CALR.

La calreticulina es una proteína soluble multifuncional que se une a los iones Ca2+ (un segundo mensajero en la transducción de señales) y los vuelve inactivos. El Ca²⁺ se une con baja afinidad, pero alta capacidad, y puede liberarse con una señal (ver trifosfato de inositol). La calreticulina se encuentra en compartimentos de almacenamiento asociados con el retículo endoplásmico y se considera una proteína residente en el RE.

El término "Mobilferrina" Algunas fuentes consideran que es lo mismo que la calreticulina.

Función

La calreticulina se une a las proteínas mal plegadas y evita que se exporten desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi.

Una chaperona molecular de control de calidad similar, la calnexina, realiza el mismo servicio para las proteínas solubles que la calreticulina, sin embargo, es una proteína unida a la membrana. Ambas proteínas, la calnexina y la calreticulina, tienen la función de unirse a los oligosacáridos que contienen residuos de glucosa terminales y, por lo tanto, dirigirlos a la degradación. La capacidad de la calreticulina y la calnexina para unirse a los carbohidratos los asocia con la familia de proteínas de las lectinas. En la función celular normal, la eliminación de los residuos de glucosa del oligosacárido central agregado durante la glicosilación ligada a N es parte del procesamiento de proteínas. Si "supervisor" las enzimas notan que los residuos están mal plegados, las proteínas dentro del rER volverán a agregar residuos de glucosa para que otra calreticulina/calnexina pueda unirse a estas proteínas y evitar que pasen al aparato de Golgi. Esto lleva a estas proteínas plegadas de manera aberrante por un camino en el que son el objetivo de la degradación.

Estudios en ratones transgénicos revelan que la calreticulina es un gen embrionario cardíaco que es esencial durante el desarrollo.

La calreticulina y la calnexina también son proteínas integrales en la producción de proteínas MHC de clase I. A medida que las cadenas α del MHC de clase I recién sintetizadas entran en el retículo endoplásmico, la calnexina se une a ellas y las retiene en un estado parcialmente plegado. Después de que la β2-microglobulina se une al complejo de carga de péptidos (PLC), la calreticulina (junto con ERp57) asume el trabajo de acompañante de la proteína MHC de clase I, mientras que la tapasina une el complejo al complejo transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP).. Esta asociación prepara el MHC de clase I para unirse a un antígeno para su presentación en la superficie celular.

Reglamento de transcripción

La calreticulina también se encuentra en el núcleo, lo que sugiere que puede desempeñar un papel en la regulación de la transcripción. La calreticulina se une al péptido sintético KLGFFKR, que es casi idéntico a una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de la superfamilia de receptores nucleares. El extremo amino de la calreticulina interactúa con el dominio de unión al ADN del receptor de glucocorticoides y evita que el receptor se una a su elemento específico de respuesta a los glucocorticoides. La calreticulina puede inhibir la unión del receptor de andrógenos a su elemento de ADN sensible a hormonas y puede inhibir las actividades transcripcionales del receptor de andrógenos y del receptor de ácido retinoico in vivo, así como la diferenciación neuronal inducida por ácido retinoico. Por lo tanto, la calreticulina puede actuar como un importante modulador de la regulación de la transcripción de genes por parte de los receptores nucleares de hormonas.

Importancia clínica

La calreticulina se une a los anticuerpos en ciertas áreas de pacientes con lupus sistémico y Sjögren que contienen anticuerpos anti-Ro/SSA. El lupus eritematoso sistémico se asocia con un aumento de los títulos de autoanticuerpos contra la calreticulina, pero la calreticulina no es un antígeno Ro/SS-A. Documentos anteriores se refirieron a la calreticulina como un antígeno Ro/SS-A, pero esto fue refutado más tarde. Se encuentra un título aumentado de autoanticuerpos contra la calreticulina humana en lactantes con bloqueo cardíaco congénito completo de las clases IgG e IgM.

En 2013, dos grupos detectaron mutaciones de calreticulina en la mayoría de los pacientes negativos para JAK2/MPL con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, lo que hace que las mutaciones CALR sean las segundas más comunes en las neoplasias mieloproliferativas. Todas las mutaciones (inserciones o deleciones) afectaron al último exón, generando un cambio en el marco de lectura de la proteína resultante, que crea un nuevo péptido terminal y provoca una pérdida de la señal de retención KDEL del retículo endoplásmico.

Papel en el cáncer

La calreticulina (CRT) se expresa en muchas células cancerosas y juega un papel para promover que los macrófagos absorban células cancerosas peligrosas. La razón por la que la mayoría de las células no se destruyen es la presencia de otra molécula con señal CD47, que bloquea la TRC. Por lo tanto, los anticuerpos que bloquean CD47 podrían ser útiles como tratamiento contra el cáncer. En modelos de ratones con leucemia mieloide y linfoma no Hodgkin, los anti-CD47 fueron efectivos para eliminar las células cancerosas mientras que las células normales no se vieron afectadas.

Interacciones

Se ha demostrado que la calreticulina interactúa con Perforin y NK2 homeobox 1.