Calcitriol
Calcitriol es la forma activa de vitamina D, que normalmente se produce en el riñón. También se le conoce como 1,25-dihidroxicolecalciferol. Es una hormona que se une y activa el receptor de vitamina D en el núcleo de la célula, lo que luego aumenta la expresión de muchos genes. El calcitriol aumenta el calcio en sangre (Ca2+) principalmente al aumentar la absorción de calcio en los intestinos.
Se puede administrar como medicamento para el tratamiento de niveles bajos de calcio en sangre e hiperparatiroidismo debido a enfermedad renal, niveles bajos de calcio en sangre debido a hipoparatiroidismo, osteoporosis, osteomalacia e hipofosfatemia familiar, y se puede tomar por vía oral o mediante inyección en un vena. Cantidades o ingesta excesiva pueden provocar debilidad, dolor de cabeza, náuseas, estreñimiento, infecciones del tracto urinario y dolor abdominal. Los efectos secundarios graves pueden incluir niveles altos de calcio en sangre y anafilaxia. Se recomiendan análisis de sangre periódicos después de iniciar el medicamento y cuando se cambia la dosis.
El calcitriol fue identificado como la forma activa de la vitamina D en 1971 y el medicamento fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1978. Está disponible como medicamento genérico. En 2021, fue el medicamento número 258 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Uso médico
El calcitriol se receta para:
- Tratamiento de hipocalcaemia – hipoparatiroidismo, osteomalacia (adultos), rickets (infants, children), osteodistrofia renal, enfermedad renal crónica
- Tratamiento de la osteoporosis
- Prevención de osteoporosis inducida por corticoides
El calcitriol se ha utilizado en forma de pomada para el tratamiento de la psoriasis, aunque el análogo de la vitamina D, el calcipotriol (calcipotrieno), se utiliza más comúnmente. El calcitriol también se ha administrado por vía oral para el tratamiento de la psoriasis y la artritis psoriásica. Se han revisado las investigaciones sobre las acciones no calcémicas del calcitriol y otros análogos del ligando VDR y sus posibles aplicaciones terapéuticas.
Efectos adversos
La principal reacción adversa asociada al tratamiento con calcitriol es la hipercalcemia; los primeros síntomas incluyen: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, apatía, dolor de cabeza, sed, prurito, sudoración y/o poliuria. En comparación con otros compuestos de vitamina D de uso clínico (colecalciferol, ergocalciferol), el calcitriol tiene un mayor riesgo de inducir hipercalcemia. Sin embargo, estos episodios pueden ser más breves y más fáciles de tratar debido a su vida media relativamente corta.
También se pueden observar niveles altos de calcitriol en estados patológicos humanos en pacientes que no toman suplementos. En alguien con hipercalcemia y niveles altos de calcitriol, generalmente hay niveles bajos de hormona paratiroidea intacta.
Las principales afecciones con hipercalcemia debido a niveles elevados de calcitriol son el linfoma, la tuberculosis y la sarcoidosis, donde se produce un exceso de producción debido a la 25(OH)D-1-hidroxilasa (CYP27B1) ectópica expresada en macrófagos. Otras condiciones que producen hallazgos similares incluyen:
- Infecciones fúngicas; neumocystis jiroveci, histoplasmosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, candidiasis
- Otras condiciones granulomatosas; vasculitis PR3+, enfermedad de Crohn, neumonía granulomatosa aguda, talco granuloma, granuloma inducido por silicona, hepatitis granulomatosa asociada con BCG, granuloma asociado con parafina
- Condiciones genéticas; síndrome de Williams, pseudoxanthoma elasticum, mutación CYP24A1 (adulto / infantil), mutación SLC34A1
- Miscelánea; micobacterium avium, lepra, neumonía lipoide, fiebre arañazo del gato, berylliosis
Algunas plantas contienen glucósidos de 1,25-dihidroxicolecalciferol. El consumo de estos glucósidos por parte de los animales que pastan provoca toxicidad por vitamina D, lo que provoca calcinosis, la deposición excesiva de calcio en los tejidos blandos. Se sabe que tres plantas de pastizales, Cestrum diurnum, Solanum malacoxylon y Trisetum flavescens contienen estos glucósidos. De estos, sólo C. diurnum se encuentra en los EE. UU., principalmente en Florida.
Mecanismo de acción
El calcitriol aumenta los niveles de calcio en sangre ([Ca2+
]) por:
- Promoción de la absorción de calcio dietético del tracto gastrointestinal.
- Aumentar la reabsorción tubular renal del calcio, reduciendo así la pérdida de calcio en la orina.
- La liberación estimulante del calcio del hueso. Para ello actúa sobre el tipo específico de células óseas referidas como osteoblastos, causando que liberan RANKL, que a su vez activa osteoclastos.
El calcitriol actúa en conjunto con la hormona paratiroidea (PTH) en estas tres funciones. Por ejemplo, la PTH también estimula indirectamente a los osteoclastos. Sin embargo, el principal efecto de la PTH es aumentar la velocidad a la que los riñones excretan fosfato inorgánico (Pi), el contraión del Ca2+
>. La disminución resultante del fosfato sérico hace que la hidroxiapatita (Ca5(PO4)3OH) se disuelva fuera del hueso, aumentando así el calcio sérico. La PTH también estimula la producción de calcitriol (ver más abajo).
Muchos de los efectos del calcitriol están mediados por su interacción con el receptor de calcitriol, también llamado receptor de vitamina D o VDR. Por ejemplo, la forma inactiva libre del receptor de calcitriol en las células epiteliales intestinales reside en el citoplasma. Cuando el calcitriol se une al receptor, el complejo ligando-receptor se traslada al núcleo celular, donde actúa como factor de transcripción promoviendo la expresión de un gen que codifica una proteína fijadora de calcio. Los niveles de la proteína fijadora de calcio aumentan, lo que permite a las células transportar activamente más calcio (Ca2+
) desde el intestino a través del intestino mucosa a la sangre. Se pueden mediar vías alternativas no genómicas a través de PDIA3 o VDR.
El mantenimiento de la electroneutralidad requiere que el transporte de Ca2+
los iones catalizados por las células epiteliales intestinales van acompañados de contraiones, principalmente fosfato inorgánico. Así, el calcitriol también estimula la absorción intestinal de fosfato.
La observación de que el calcitriol estimula la liberación de calcio de los huesos parece contradictoria, dado que niveles suficientes de calcitriol sérico generalmente previenen la pérdida general de calcio de los huesos. Se cree que los niveles elevados de calcio sérico resultantes de la absorción intestinal estimulada por el calcitriol hacen que el hueso absorba más calcio del que pierde por la estimulación hormonal de los osteoclastos. Sólo cuando existen condiciones, como deficiencia de calcio en la dieta o defectos en el transporte intestinal, que resultan en una reducción del calcio sérico, se produce una pérdida general de calcio de los huesos.
El calcitriol también inhibe la liberación de calcitonina, una hormona que reduce el calcio en la sangre principalmente al inhibir la liberación de calcio de los huesos.
Biosíntesis y su regulación
El calcitriol se produce en las células del túbulo proximal de la nefrona en los riñones por la acción de la 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa, una oxigenasa mitocondrial y una enzima que cataliza la hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol). en la posición 1-alfa.
La actividad de esta enzima es estimulada por la PTH. Este es un punto de control importante en la homeostasis del Ca2+. Los efectos adicionales sobre la producción de calcitriol incluyen un aumento de la prolactina, una hormona que estimula la lactogénesis (la formación de leche en las glándulas mamarias), proceso que requiere grandes cantidades de calcio. La actividad también disminuye por los niveles elevados de fosfato sérico y por un aumento en la producción de la hormona FGF23 por parte de los osteocitos en el hueso.
El calcitriol también se produce fuera del riñón en pequeñas cantidades por muchos otros tejidos, incluidos la placenta y los macrófagos activados.
Cuando se usa el medicamento alfacalcidol, la 25-hidroxilación en el hígado produce calcitriol como metabolito activo. Esto producirá mayores efectos que otros precursores de la vitamina D en pacientes con enfermedad renal que tienen pérdida de la 1-alfa-hidroxilasa renal.
Mapa de ruta interactivo
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- ^ El mapa interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".
Metabolismo
La vida media del calcitriol en el organismo se mide en horas, a diferencia de su precursor, el calcifediol, cuya vida media se mide en semanas. El calcitriol se inactiva mediante hidroxilación adicional para formar 1,24,25-trihidroxivitamina D, ácido calcitroico. Esto ocurre mediante la acción de la 24-hidroxilasa CYP24A1. El ácido calcitroico es más soluble en agua y se excreta por la bilis y la orina.
Historia
Fue identificado por primera vez en 1971 por Michael F. Holick trabajando en el laboratorio de Hector DeLuca, y también por Tony Norman y sus colegas.
Nombres
Calcitriol se refiere específicamente al 1,25-dihidroxicolecalciferol. Debido a que el colecalciferol ya tiene un grupo hidroxilo, en esta nomenclatura solo se especifican dos (1,25), pero en realidad hay tres (1,3,25-triol), como lo indica el nombre calcitriol. El grupo 1-hidroxi está en posición alfa, y esto puede especificarse en el nombre, por ejemplo con la abreviatura 1α,25-(OH)2D3.
El calcitriol es, estrictamente, el producto de 1-hidroxilación del calcifediol (25-OH vitamina D3), derivado del colecalciferol (vitamina D3), en lugar del Producto de hidroxilaciones del ergocalciferol (vitamina D2). Se debe utilizar 1α,25-dihidroxiergocalciferol (ercalcitriol) como producto de vitamina D2. Sin embargo, la terminología de 1,25-dihidroxivitamina D, o 1,25(OH)2D, se utiliza a menudo para referirse a ambos tipos de formas activas de vitamina D. De hecho, ambas se unen a la receptor de vitamina D y produce efectos biológicos. En el uso clínico, es poco probable que las diferencias tengan gran importancia.
El calcitriol se comercializa como un producto farmacéutico para uso médico con varios nombres comerciales, incluidos Rocaltrol (Roche), Calcijex (Abbott), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical (Galderma) y Rolsical (Sun Pharma).