Buprenorfina

buprenorfina, vendida bajo la marca Subutex, entre otras, es un opioide que se utiliza para tratar el trastorno por consumo de opioides, el dolor agudo y el dolor crónico. Puede usarse debajo de la lengua (sublingual), en la mejilla (bucal), mediante inyección (intravenosa y subcutánea), como parche cutáneo (transdérmico) o como implante. En el caso del trastorno por consumo de opioides, normalmente se inicia cuando han comenzado los síntomas de abstinencia y durante los dos primeros días de tratamiento bajo observación directa de un proveedor de atención médica.

En los Estados Unidos, la formulación combinada de buprenorfina/naloxona (Suboxone) generalmente se prescribe para desalentar el uso indebido mediante inyección. Sin embargo, más recientemente se ha puesto en duda la eficacia de la naloxona para prevenir el uso indebido, y las preparaciones de buprenorfina combinada con naloxona podrían ser potencialmente menos seguras que la buprenorfina sola. El alivio máximo del dolor generalmente ocurre en una hora con efectos de hasta 24 horas. La buprenorfina afecta a diferentes tipos de receptores opioides de diferentes maneras. Dependiendo del tipo de receptor, puede ser agonista, agonista parcial o antagonista. La actividad de la buprenorfina como agonista/antagonista es importante en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides: alivia los síntomas de abstinencia de otros opioides e induce cierta euforia, pero también bloquea la capacidad de muchos otros opioides, incluida la heroína, de causar un efecto.. A diferencia de los agonistas completos como la heroína o la metadona, la buprenorfina tiene un efecto límite, de modo que tomar más medicamento después de cierto punto no aumentará los efectos de la droga.

Los efectos secundarios pueden incluir depresión respiratoria (disminución de la respiración), somnolencia, insuficiencia suprarrenal, prolongación del intervalo QT, presión arterial baja, reacciones alérgicas, estreñimiento y adicción a los opioides. Entre aquellos con antecedentes de convulsiones, existe el riesgo de sufrir más convulsiones. La abstinencia de opioides después de suspender la buprenorfina generalmente es menos grave que con otros opioides. No está claro si el uso durante el embarazo es seguro, pero el uso durante la lactancia probablemente sea seguro, ya que la dosis que recibe el bebé es del 1 al 2% de la dosis materna, en función del peso.

La buprenorfina fue patentada en 1965 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1981. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Además de recetarse como analgésico, es un medicamento común que se usa para tratar los trastornos por uso de opioides, como la adicción a la heroína. En 2020, fue el medicamento número 186 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2,8 millones de recetas. La buprenorfina también se puede utilizar de forma recreativa por el efecto que puede producir. En los Estados Unidos, la buprenorfina es una sustancia controlada de la lista III.

Usos médicos

Trastorno por consumo de opioides

La buprenorfina se usa para tratar a personas con trastorno por consumo de opioides. En los EE. UU., la formulación combinada de buprenorfina/naloxona generalmente se prescribe para disuadir la inyección, ya que se cree que la naloxona, un antagonista opioide, causa abstinencia aguda si la formulación se tritura e inyecta. Tomada por vía oral, la naloxona prácticamente no tiene ningún efecto, debido al extremadamente alto metabolismo de primer paso del fármaco y su baja biodisponibilidad (2%). Sin embargo, más recientemente se ha puesto en duda la eficacia de la naloxona para prevenir el uso indebido mediante inyección y los preparados que incluyen naloxona podrían ser incluso menos seguros que los preparados que contienen únicamente buprenorfina. Como anécdota, quienes publican foros en línea relacionados con las drogas han afirmado que pudieron alcanzar un efecto elevado inyectándose preparaciones de buprenorfina a pesar de estar combinadas con naloxona.

Antes de comenzar a tomar buprenorfina, generalmente se recomienda a las personas que esperen lo suficiente después de su última dosis de opioide hasta que presenten algunos síntomas de abstinencia que permitan que el medicamento se una a los receptores, ya que si se toma demasiado pronto, la buprenorfina puede desplazar a otros opioides unidos a los receptores y precipitar una abstinencia aguda. Luego, la dosis de buprenorfina se ajusta hasta que los síntomas mejoran y los individuos permanecen con una dosis de mantenimiento de 8 a 16 mg. Debido a que la abstinencia es incómoda y disuasiva para muchos pacientes, muchos han comenzado a pedir diferentes medios para iniciar el tratamiento. Algunos proveedores han comenzado a utilizar el método de Berna, también conocido como microdosis, en el que se administran dosis muy pequeñas de buprenorfina mientras los pacientes todavía usan opioides callejeros, y sin precipitar la abstinencia, con niveles de medicamento que se ajustan lentamente hacia arriba.

Buprenorfina versus metadona

Tanto la buprenorfina como la metadona son medicamentos utilizados para la desintoxicación y la terapia de reemplazo de opioides, y parecen tener una efectividad similar según datos limitados. Ambos son seguros para las mujeres embarazadas con trastorno por consumo de opioides, aunque la evidencia preliminar sugiere que es más probable que la metadona cause el síndrome de abstinencia neonatal. En Estados Unidos y la Unión Europea, sólo las clínicas designadas pueden recetar metadona para el trastorno por consumo de opioides, lo que requiere que los pacientes viajen a la clínica diariamente. Si los pacientes no toman medicamentos durante un período, es posible que se les permita recibir "dosis para llevar a casa", según el informe. reduciendo sus visitas a tan solo una vez por semana. Alternativamente, los médicos de EE. UU. o Europa que han completado una capacitación básica (de 8 a 24 horas en EE. UU.) y han recibido una exención/licencia que permite la prescripción de buprenorfina han podido recetar un suministro de hasta un mes de buprenorfina. la medicina. En Francia, la prescripción de buprenorfina para el trastorno por consumo de opioides se permite sin ninguna capacitación ni restricciones especiales desde 1995, lo que dio como resultado el tratamiento de aproximadamente diez veces más pacientes por año con buprenorfina que con metadona en la década siguiente. En 2021, con el objetivo de abordar los niveles récord de sobredosis de opioides, Estados Unidos también eliminó el requisito de una exención especial para los médicos que prescriben. No está claro si este cambio será suficiente para afectar la prescripción, ya que incluso antes del cambio, hasta la mitad de los médicos con una exención que les permitía recetar buprenorfina no lo hacían, y un tercio de los médicos no exentos informaron que nada los induciría. prescribir buprenorfina para el trastorno por consumo de opioides.

Dolor crónico

Hay disponible un parche transdérmico para el tratamiento del dolor crónico. Estos parches no están indicados para el uso en dolores agudos, dolores que se espera que duren solo un corto período de tiempo o dolores después de una cirugía, ni se recomiendan para la adicción a opioides.

Potencia

Con respecto a la dosis equianalgésica, cuando se usa por vía sublingual, la potencia de la buprenorfina es aproximadamente de 40 a 70 veces mayor que la de la morfina. Cuando se usa como parche transdérmico, la potencia de la buprenorfina puede ser de 100 a 115 veces mayor que la de la morfina.

Efectos adversos

Las reacciones adversas comunes asociadas con el uso de buprenorfina, similares a las de otros opioides, incluyen náuseas y vómitos, somnolencia, mareos, dolor de cabeza, pérdida de memoria, inhibición cognitiva y neuronal, transpiración, picazón, sequedad de boca, encogimiento de la pupilas de los ojos (miosis), hipotensión ortostática, dificultad en la eyaculación masculina, disminución de la libido y retención urinaria. El estreñimiento y los efectos en el sistema nervioso central (SNC) se observan con menos frecuencia que con la morfina. También se ha informado de apnea central del sueño como efecto secundario del uso prolongado de buprenorfina.

Efectos respiratorios

El efecto secundario más grave asociado con la buprenorfina es la depresión respiratoria (respiración insuficiente). Ocurre con mayor frecuencia en quienes también toman benzodiazepinas o alcohol, o tienen una enfermedad pulmonar subyacente. Los agentes habituales de reversión de los opioides, como la naloxona, pueden ser sólo parcialmente eficaces y es posible que se requieran esfuerzos adicionales para apoyar la respiración. La depresión respiratoria puede ser menor que con otros opioides, particularmente con el uso crónico. Sin embargo, en el contexto del tratamiento del dolor agudo, la buprenorfina parece causar la misma tasa de depresión respiratoria que otros opioides como la morfina. La apnea central del sueño es posible con el uso prolongado y posiblemente se resuelva con una reducción de la dosis.

Dependencia de buprenorfina

El tratamiento con buprenorfina conlleva el riesgo de provocar dependencias psicológicas o fisiológicas (físicas). Tiene un inicio de actividad lento, con una duración de acción prolongada y una vida media prolongada de 24 a 60 horas. Una vez que un paciente se ha estabilizado con el medicamento y el programa (buprenorfina), quedan tres opciones: uso continuo (medicación con buprenorfina sola), cambiar a una combinación de buprenorfina/naloxona o una abstinencia supervisada por un médico.

Manejo del dolor

Lograr una analgesia aguda con opioides es difícil en personas que usan buprenorfina para controlar el dolor. Sin embargo, una revisión sistemática no encontró ningún beneficio claro al complementar o suspender la buprenorfina cuando se usa en la terapia de sustitución de opioides para facilitar el manejo del dolor perioperatorio, pero se encontró que no reiniciarla plantea preocupaciones de recaída. Por lo tanto, se recomienda continuar la terapia de sustitución de opioides con buprenofina en el período perioperatorio cuando sea posible. Además, el tratamiento del dolor preoperatorio en pacientes que toman buprenorfina debe utilizar un enfoque interdisciplinario con analgesia multimodal.

Farmacología

Farmacodinamia

Modulador del receptor de opioides

Se ha informado que la buprenorfina posee las siguientes actividades farmacológicas:

• Receptor opioides (MOR): Agonista parcial de afinidad muy alta: en dosis bajas, los efectos mediados por MOR de la buprenorfina son comparables a los de otros narcóticos, pero estos efectos alcanzan un "ceiling" ya que la población receptora está saturada. Este comportamiento es responsable de varias propiedades únicas: la buprenorfina reduce enormemente el efecto de la mayoría de los agonistas MOR, puede causar retiro precipitado cuando se utiliza en personas dependientes opioides activos, y tiene una menor incidencia de depresión respiratoria y sobredosis fatal en relación con los agonistas MOR completos.
• Receptor κ-Opioide (KOR): Antagonista de alta afinidad—esta actividad es hipotetizada para subyacer algunos de los efectos de la buprenorfina en los trastornos del humor y la adicción.
• Receptor opioides (DOR): Antagonista de alta afinidad
• Receptor de nociceptina (NOP, ORL-1): Afinidad débil, agonista parcial muy débil

En términos simplificados, la buprenorfina se puede considerar esencialmente como un modulador no selectivo de los receptores opioides, agonista-antagonista mixto, que actúa como un agonista parcial débil y de afinidad inusualmente alta del MOR, un antagonista de alta afinidad del KOR y DOR, y un agonista parcial muy débil y de afinidad relativamente baja de ORL-1/NOP.

Aunque la buprenorfina es un agonista parcial del MOR, estudios en humanos han encontrado que actúa como un agonista total con respecto a la analgesia en personas intolerantes a los opioides. Por el contrario, la buprenorfina se comporta como un agonista parcial del MOR con respecto a la depresión respiratoria.

También se sabe que la buprenorfina se une con alta afinidad y antagoniza el supuesto receptor ε-opioide.

La eficacia analgésica total de la buprenorfina requiere variantes de empalme del receptor opioide μ asociado al exón 11 y al exón 1.

No se cree que los metabolitos activos de la buprenorfina sean clínicamente importantes en sus efectos sobre el SNC.

En estudios de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), se encontró que la buprenorfina disminuye la disponibilidad de MOR en todo el cerebro debido a la ocupación del receptor en un 41 % (es decir, 59 % de disponibilidad) con 2 mg, 80 % (es decir, 20 % de disponibilidad) con 16 mg y 84 % (es decir, 16 % de disponibilidad) con 32 mg.

Otras acciones

A diferencia de otros opioides y antagonistas de opioides, la buprenorfina se une sólo débilmente al receptor sigma y posee poca o ninguna actividad en él.

La buprenorfina también bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a través del sitio de unión del anestésico local, y esto es la base de sus potentes propiedades anestésicas locales.

Al igual que otros opioides, también se ha descubierto que la buprenorfina actúa como un agonista del receptor tipo peaje 4, aunque con muy baja afinidad.

Farmacocinética

La buprenorfina se metaboliza en el hígado, a través de las isoenzimas CYP3A4 (también parece estar implicada CYP2C8) del sistema enzimático del citocromo P450, en norbuprenorfina (mediante N-desalquilación). La glucuronidación de buprenorfina se lleva a cabo principalmente por UGT1A1 y UGT2B7, y la de norbuprenorfina por UGT1A1 y UGT1A3. Estos glucurónidos luego se eliminan principalmente mediante excreción en la bilis. La vida media de eliminación de la buprenorfina es de 20 a 73 horas (media 37 horas). Debido a la eliminación principalmente hepática, no existe riesgo de acumulación en personas con insuficiencia renal.

Uno de los principales metabolitos activos de la buprenorfina es la norbuprenorfina, que, a diferencia de la buprenorfina misma, es un agonista completo de MOR, DOR y ORL-1, y un agonista parcial de KOR. Sin embargo, en comparación con la buprenorfina, la norbuprenorfina tiene una potencia antinociceptiva extremadamente pequeña (1/50 de la de la buprenorfina), pero deprime notablemente la respiración (10 veces más que la buprenorfina). Esto puede explicarse por una penetración cerebral muy pobre de la norbuprenorfina debido a una alta afinidad del compuesto por la glicoproteína P. A diferencia de la norbuprenorfina, la buprenorfina y sus metabolitos glucurónidos son transportados de forma insignificante por la glicoproteína P.

Los glucurónidos de buprenorfina y norbuprenorfina también son biológicamente activos y representan los principales metabolitos activos de la buprenorfina. La buprenorfina-3-glucurónido tiene afinidad por MOR (K_i = 4,9 pM), DOR (K_i = 270 nM) y ORL-1 (K_i = 36 μM) y sin afinidad por el KOR. Tiene un pequeño efecto antinociceptivo y ningún efecto sobre la respiración. La norbuprenorfina-3-glucurónido no tiene afinidad por MOR o DOR, pero sí se une a KOR (K_i = 300 nM) y ORL-1 (K_i = 18 µM). Tiene un efecto sedante pero ningún efecto sobre la respiración.

Química

La buprenorfina es un derivado semisintético de la tebaína y es bastante soluble en agua, al igual que su sal clorhidrato. Se degrada en presencia de luz.

Detección en fluidos corporales

La buprenorfina y la norbuprenorfina se pueden cuantificar en sangre u orina para controlar el uso o el uso recreativo no médico, confirmar un diagnóstico de intoxicación o ayudar en una investigación médico-legal. Existe una superposición significativa de las concentraciones de fármacos en los fluidos corporales dentro del posible espectro de reacciones fisiológicas que van desde asintomáticas hasta comatosas. Por lo tanto, tener conocimiento tanto de la vía de administración del fármaco como del nivel de tolerancia a los opioides del individuo es fundamental a la hora de interpretar los resultados.

Historia

En 1969, los investigadores de Reckitt y Colman (ahora Reckitt Benckiser) habían pasado 10 años intentando sintetizar un compuesto opioide "con estructuras sustancialmente más complejas que la morfina [que] podría retener las acciones deseables mientras eliminaba el lado indeseable efectos". La dependencia física y la abstinencia de la buprenorfina en sí siguen siendo cuestiones importantes, ya que la buprenorfina es un opioide de acción prolongada. Reckitt tuvo éxito cuando los investigadores sintetizaron RX6029, que había demostrado éxito en la reducción de la dependencia en animales de prueba. RX6029 recibió el nombre de buprenorfina y comenzó sus ensayos en humanos en 1971. En 1978, la buprenorfina se lanzó por primera vez en el Reino Unido como una inyección para tratar el dolor intenso, y en 1982 se lanzó una formulación sublingual.

Sociedad y cultura

Reglamento

Estados Unidos

En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la buprenorfina y la buprenorfina con naloxona para el trastorno por consumo de opioides en octubre de 2002. La DEA reprogramó la buprenorfina de un medicamento de la lista V a un medicamento de la lista III justo antes de su aprobación. El ACSCN de la buprenorfina es 9064, y al ser una sustancia de la lista III, no tiene una cuota de fabricación anual impuesta por la DEA. La sal utilizada es el clorhidrato, que tiene una relación de conversión de base libre de 0,928.

En los años previos a que se aprobara la buprenorfina/naloxona, Reckitt Benckiser había presionado al Congreso para que ayudara a redactar la Ley de Tratamiento de la Adicción a las Drogas de 2000, que otorgaba autoridad al Secretario de Salud y Servicios Humanos para conceder una exención a los médicos con cierta formación para prescribir y administrar estupefacientes de las listas III, IV o V para el tratamiento de la adicción o la desintoxicación. Antes de que se aprobara esta ley, ese tipo de tratamiento sólo estaba permitido en clínicas diseñadas específicamente para la drogadicción.

La exención, que puede otorgarse después de completar un curso de ocho horas, fue requerida para el tratamiento ambulatorio de la adicción a opioides con buprenorfina entre 2000 y 2021. Inicialmente, el número de personas que cada médico aprobado podía tratar se limitaba a 10 Esto finalmente se modificó para permitir que los médicos aprobados trataran hasta 100 personas con buprenorfina por adicción a opioides en un entorno ambulatorio. La administración Obama aumentó este límite, elevando a 275 el número de pacientes a los que los médicos pueden recetar. El 14 de enero de 2021, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. anunció que ya no sería necesaria la exención para recetar buprenorfina para tratar hasta a 30 personas simultáneamente.

Nueva Jersey autorizó a los paramédicos a administrar buprenorfina a las personas en el lugar después de que se hayan recuperado de una sobredosis.

Europa

En la Unión Europea, Subutex y Suboxone, comprimidos sublinguales de dosis alta de buprenorfina, fueron aprobados para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides en septiembre de 2006. En los Países Bajos, la buprenorfina es una droga de la lista II de la Ley del Opio, aunque se aplican reglas y directrices especiales para su prescripción y dispensación. En Francia, donde desde mediados de la década de 1990 se permite la prescripción de buprenorfina por parte de médicos generales y su dispensación en farmacias como respuesta al VIH y al riesgo de sobredosis. Las muertes causadas por sobredosis de heroína se redujeron en cuatro quintas partes entre 1994 y 2002, y la incidencia del SIDA entre las personas que se inyectan drogas en Francia cayó del 25% a mediados de los años 1990 al 6% en 2010.

Nombres de marcas

La buprenorfina está disponible con los nombres comerciales Cizdol, Brixadi (aprobada en EE. UU. por la FDA para el tratamiento de la adicción en 2023), Suboxone (con naloxona), Subutex (utilizado normalmente para el trastorno por consumo de opioides), Zubsolv, Bunavail, Buvidal (aprobada en el Reino Unido, Europa y Australia para el tratamiento de adicciones en 2018), Sublocade (aprobado en EE. UU. en 2018), Probuphine, Temgesic (tabletas sublinguales para el dolor moderado a intenso), Buprenex (soluciones inyectables que se utilizan a menudo para el dolor agudo en pacientes primarios) entornos de atención), Norspan y Butrans (preparaciones transdérmicas utilizadas para el dolor crónico). En Polonia, la buprenorfina está disponible con los nombres comerciales Bunondol (para el tratamiento del dolor cuando hay muy poca morfina; cantidades de 0,2 mg y 0,4 mg) y Bunorfin (para los adictos, en cantidades de 2 y 8 mg).

Investigación

Depresión

Algunas pruebas respaldan el uso de buprenorfina para la depresión. La buprenorfina/samidorfano, una combinación de buprenorfina y samidorfano (un antagonista preferencial de los receptores opioides μ), parece útil para la depresión resistente al tratamiento.

Dependencia de la cocaína

En combinación con samidorfano o naltrexona (antagonistas de los receptores opioides μ), la buprenorfina está bajo investigación para el tratamiento de la dependencia de cocaína y recientemente demostró su eficacia para esta indicación en un ensayo clínico a gran escala (n = 302) (en un dosis alta de buprenorfina de 16 mg, pero no una dosis baja de 4 mg).

Abstinencia neonatal

La buprenorfina se ha utilizado en el tratamiento del síndrome de abstinencia neonatal, una afección en la que los recién nacidos expuestos a opioides durante el embarazo muestran signos de abstinencia. En los Estados Unidos, el uso actualmente está limitado a bebés inscritos en un ensayo clínico realizado bajo una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) aprobada por la FDA. La investigación preliminar sugiere que la buprenorfina se asocia con un menor tiempo de hospitalización para los recién nacidos, en comparación con la metadona. Una formulación etanólica utilizada en recién nacidos es estable a temperatura ambiente durante al menos 30 días.

Trastorno obsesivo-compulsivo

En un estudio, se encontró que la buprenorfina era eficaz en un subconjunto de personas con trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento.

Usos veterinarios

Los veterinarios administran buprenorfina para el dolor perioperatorio, especialmente en gatos, donde sus efectos son similares a los de la morfina. El estatus legal de la droga y su menor potencial de abuso humano la convierten en una alternativa atractiva a otros opioides.

Tiene uso médico veterinario para el tratamiento del dolor en perros y gatos, así como en otros animales.