Bruce Beutler

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Bruce Alan Beutler (nacido el 29 de diciembre de 1957) es un inmunólogo y genetista estadounidense. Junto con Jules A. Hoffmann, recibió la mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 por sus "descubrimientos sobre la activación de la inmunidad innata". Beutler descubrió el esquivo receptor del lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina). Lo hizo identificando mutaciones espontáneas en el gen que codifica el receptor tipo Toll 4 (Tlr4) de ratón en dos cepas no relacionadas de ratones refractarios al LPS, demostrando que eran responsables de dicho fenotipo. Posteriormente, y principalmente gracias al trabajo de Shizuo Akira, se demostró que otros TLR detectaban moléculas características de la mayoría de los microbios infecciosos, desencadenando en cada caso una respuesta inmunitaria innata.La otra mitad del Premio Nobel fue para Ralph M. Steinman por "su descubrimiento de la célula dendrítica y su papel en la inmunidad adaptativa".Beutler es actualmente Profesor Regente y Director del Centro de Genética de la Defensa del Huésped en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, Texas. En 2012, fue nombrado Profesor Honorario de la Facultad de Bioquímica e Inmunología del Trinity College de Dublín.

Vida temprana y educación

Nacido en Chicago, Illinois, en el seno de una familia judía, Beutler vivió en el sur de California entre los 2 y los 18 años (1959-1977). Durante la mayor parte de este tiempo, residió en la ciudad de Arcadia, un suburbio al noreste de Los Ángeles, en el Valle de San Gabriel. Durante estos años, dedicó mucho tiempo al senderismo en las montañas de San Gabriel y en parques nacionales regionales (Sequoia, Yosemite, Joshua Tree y el Gran Cañón), y sintió una especial fascinación por los seres vivos. Estas experiencias despertaron en él un profundo interés por las ciencias biológicas. Su introducción a la biología experimental, adquirida entre los 14 y los 18 años, incluyó trabajo en el laboratorio de su padre, Ernest Beutler, quien entonces trabajaba en el Centro Médico City of Hope en Duarte, California. Allí aprendió a analizar enzimas de glóbulos rojos y se familiarizó con los métodos de aislamiento de proteínas. Publicó sus estudios sobre una variante electroforética de la glutatión peroxidasa, así como sobre la actividad catalítica inherente del selenito inorgánico, a la edad de 17 años.Beutler también trabajó en el laboratorio de City of Hope de Susumu Ohno, genetista reconocido por sus estudios sobre evolución, estructura genómica y diferenciación sexual en mamíferos. Ohno planteó la hipótesis de que las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad servían como puntos de anclaje para las proteínas que dirigen la organogénesis. Sugirió además que el antígeno H-Y, una proteína menor de histocompatibilidad codificada por un gen del cromosoma Y y ausente en las hembras de mamíferos, era responsable de dirigir la organogénesis de la gónada indiferenciada para la formación de un testículo. Al estudiar el antígeno H-Y, Beutler se familiarizó con la inmunología y la genética murina durante la década de 1970. Mientras estudiaba en la Universidad de California en San Diego, Beutler trabajó en el laboratorio de Dan Lindsley, genetista de Drosophila interesado en la espermatogénesis y la espermiogénesis en la mosca de la fruta. Allí, aprendió a mapear fenotipos a regiones cromosómicas mediante marcadores fenotípicos visibles. También trabajó en el laboratorio de Abraham Braude, experto en biología del LPS.Beutler cursó sus estudios secundarios en la Escuela Politécnica de Pasadena, California. Estudiante precoz, se graduó de la preparatoria a los 16 años, se matriculó en la Universidad de California, San Diego, y obtuvo su licenciatura a los 18 años en 1976. Posteriormente, se matriculó en la facultad de medicina de la Universidad de Chicago en 1977 y obtuvo su doctorado en medicina en 1981, a los 23 años. De 1981 a 1983, Beutler continuó su formación médica en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, Texas, como interno en el Departamento de Medicina Interna y residente en el Departamento de Neurología. Sin embargo, la medicina clínica le pareció menos interesante que las ciencias de laboratorio, y decidió volver al laboratorio.

Contribuciones científicas

Isolación del factor de necrosis tumoral y descubrimiento de su efecto de promoción de inflamación

El enfoque de Beutler en la inmunidad innata comenzó cuando era asociado postdoctoral y posteriormente profesor asistente en el laboratorio de Anthony Cerami en la Universidad Rockefeller (1983-1986). Basándose en las habilidades adquiridas previamente, aisló la "caquectina" de ratón del medio acondicionado de macrófagos de ratón activados con LPS. Cerami planteó la hipótesis de que la caquectina era un mediador del desgaste en enfermedades crónicas. Se pensaba que su actividad biológica, la supresión de la síntesis de lipoproteína lipasa en los adipocitos, contribuía al desgaste, ya que la lipoproteína lipasa escinde los ácidos grasos de los triglicéridos circulantes, lo que permite su captación y reesterificación dentro de las células grasas. Mediante el fraccionamiento secuencial del medio de macrófagos activados con LPS, midiendo la actividad de la caquectina en cada paso, Beutler purificó la caquectina hasta homogeneizarla. Al determinar su secuencia N-terminal, lo reconoció como factor de necrosis tumoral (TNF) de ratón y demostró que tenía una fuerte actividad de TNF; además, el TNF humano, aislado mediante un ensayo muy diferente, tenía una fuerte actividad de caquectina.El TNF humano, aislado contemporáneamente por otros investigadores, se había definido hasta entonces únicamente por su capacidad para destruir células cancerosas. El descubrimiento de una función independiente del TNF como interruptor catabólico fue de considerable interés. De mayor importancia aún, Beutler demostró que el TNF actuaba como mediador clave del choque inducido por endotoxinas. Esto lo logró generando un anticuerpo contra el TNF murino, que utilizó para neutralizar el TNF en ratones vivos expuestos a lipopolisacárido (LPS). La respuesta inflamatoria sistémica, a menudo letal, al LPS se vio significativamente mitigada por la inmunización pasiva contra el TNF. El descubrimiento de que el TNF causaba una enfermedad inflamatoria sistémica aguda (choque inducido por LPS) presagió su papel causal en numerosas enfermedades inflamatorias crónicas. Junto con J.-M. Dayer, Beutler demostró que el TNF purificado podía causar respuestas asociadas a la inflamación en sinoviocitos humanos cultivados: secreción de colagenasa y prostaglandina E2. Este fue un indicio temprano de que el TNF podría tener importancia causal en la artritis reumatoide (como posteriormente demostraron Feldmann, Brennan y Maini). Beutler también demostró la existencia de receptores de TNF en la mayoría de los tipos celulares e infirió correctamente la presencia de dos tipos de receptores de TNF que se distinguen por sus afinidades, los cuales posteriormente clonó y designó como receptores de TNF p55 y p75 para indicar sus pesos moleculares aproximados. Antes de que fuera factible un inmunoensayo sensible para el TNF, Beutler utilizó estos receptores en un ensayo de competición de unión utilizando TNF radioyodado como trazador, lo que le permitió medir con precisión el TNF en fluidos biológicos.

Invención de inhibidores TNF

Beutler fue contratado para un puesto docente en el Centro Médico UT Southwestern y el Instituto Médico Howard Hughes en 1986. Consciente de las posibles aplicaciones clínicas del bloqueo del TNF, junto con un estudiante de posgrado, David Crawford, y un asociado postdoctoral, Karsten Peppel, inventó y patentó moléculas recombinantes diseñadas específicamente para neutralizar el TNF in vivo (patente n.° US5447851B1). Fusionando la porción de unión de las proteínas del receptor del TNF con la cadena pesada de una molécula de inmunoglobulina para forzar la dimerización del receptor, produjeron reactivos quiméricos con una afinidad y especificidad sorprendentemente altas tanto para el TNF como para una citocina estrechamente relacionada llamada linfotoxina, baja antigenicidad y excelente estabilidad in vivo. Posteriormente, la proteína quimérica del receptor p75 humano se utilizó ampliamente como el fármaco etanercept en el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la psoriasis y otras formas de inflamación. Comercializado por Amgen, Etanercept alcanzó más de 74 mil millones de dólares en ventas.

Descubrimiento del receptor LPS, y el papel de TLRs en la detección inmunitaria innata

Desde mediados de la década de 1980, Beutler se interesó en el mecanismo por el cual el LPS activa las células inmunitarias de los mamíferos (principalmente macrófagos, pero también células dendríticas y linfocitos B), lo que a veces provoca un choque séptico incontrolable por gramnegativos, pero también promueve el conocido efecto adyuvante del LPS, así como la mitogénesis de linfocitos B y la producción de anticuerpos. Ya en la década de 1960 se presumía la existencia de un único receptor de LPS altamente específico, basándose en que mutaciones alélicas en dos cepas distintas de ratones, que afectaban a un locus genético discreto en el cromosoma 4 denominado Lps, anulaban la detección de LPS. Aunque este receptor se había investigado ampliamente, seguía siendo difícil de encontrar. Beutler razonó que al encontrar el receptor de LPS, se podría comprender mejor los primeros eventos moleculares que ocurren tras el encuentro entre el huésped y los invasores microbianos.Utilizando la clonación posicional, en un esfuerzo iniciado en 1993 y que duró cinco años, Beutler, junto con varios investigadores posdoctorales, entre ellos Alexander Poltorak, midieron la producción de TNF como criterio de valoración fenotípico cualitativo de la respuesta al LPS. Analizando más de 2000 meiosis, confinaron el gen que codifica el receptor de LPS a una región del genoma que abarca aproximadamente 5,8 millones de pares de bases de ADN. Al secuenciar la mayor parte del intervalo, identificaron un gen en el que dos cepas de ratones resistentes al LPS (C3H/HeJ y C57BL/10ScCr) presentaban mutaciones deletéreas. El gen, Tlr4, codificaba una proteína de superficie celular con homología del dominio citoplasmático con el receptor de interleucina-1, y varios otros genes homólogos dispersos por el genoma del ratón. Beutler y su equipo demostraron que uno de los receptores tipo Toll de mamíferos, el TLR4, actúa como el componente transmembrana del complejo receptor de LPS de mamíferos. También demostraron que, mientras que el TLR4 murino se activa mediante una molécula similar a LPS tetraacilada (lípido IVa), el TLR4 humano no lo hace, lo que recapitula la especificidad de especie para las estructuras parciales de LPS. Se dedujo que el contacto directo entre el TLR4 y el LPS es un prerrequisito para la activación celular. Posteriormente, R. Shimazu y sus colegas identificaron un componente extracelular del complejo receptor de LPS, el MD-2 (también conocido como antígeno linfocítico 96). La estructura del complejo, con y sin la unión de LPS, fue resuelta por Jie-Oh Lee y sus colegas en 2009.Jules Hoffmann y sus colegas habían demostrado previamente que la proteína Toll de Drosophila, conocida originalmente por su papel en la embriogénesis, era esencial para la respuesta peptídica antimicrobiana a la infección fúngica. Sin embargo, ninguna molécula derivada de hongos se unió a Toll; más bien, una cascada proteolítica condujo a la activación de un ligando endógeno, la proteína Spätzle. Esto activó el NF-kB dentro de las células del cuerpo graso, lo que provocó la secreción de péptidos antimicrobianos.Conscientes de este trabajo, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov sobreexpresaron una versión modificada del TLR4 humano (al que denominaron «h-Toll») y descubrieron que era capaz de activar el factor de transcripción NF-κB en células de mamíferos. Especularon que el TLR4 era un «receptor de reconocimiento de patrones». Sin embargo, no aportaron ninguna evidencia de que el TLR4 reconociera alguna molécula de origen microbiano. De existir un ligando, este podría haber sido endógeno (como en la mosca de la fruta, donde el TLR4 reconoce la proteína endógena Spätzle, o como en el caso del receptor de IL-1, que reconoce la citocina endógena IL-1). De hecho, numerosos receptores de la superficie celular, como el receptor de TGFβ, el receptor de células B y el receptor de células T, activan el NF-κB. En resumen, no estaba claro qué reconocía el TLR4 ni cuál era su función. Publicaciones independientes, también basadas en estudios de transfección/sobreexpresión, sostenían que el receptor de LPS era TLR2, y no TLR4.

La evidencia genética de Beutler y colaboradores identificó correctamente a TLR4 como el receptor de superficie celular específico y no redundante para LPS, completamente necesario para prácticamente todas las actividades de LPS. Esto sugirió que otros TLR (de los cuales se sabe que existen diez en humanos) también podrían actuar como sensores de infección en mamíferos, cada uno detectando otras moléculas distintivas producidas por microbios, independientemente de si son patógenos en el sentido clásico del término. Los otros TLR, como el TLR4, sí inician respuestas inmunitarias innatas. Al promover la señalización inflamatoria, los TLR también pueden mediar efectos patológicos como la fiebre, la inflamación sistémica y el shock. Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes estériles, como el lupus eritematoso sistémico, también desencadenan la señalización de TLR, y la interrupción de la señalización de los TLR que detectan ácidos nucleicos puede modificar favorablemente el fenotipo de la enfermedad.

Random Germline Mutagenesis/Forward Genetics en el ratón

Tras completar la clonación posicional del locus Lps en 1998, Beutler continuó aplicando un enfoque genético progresivo al análisis de la inmunidad en mamíferos. En este proceso, se generan mutaciones de la línea germinal que alteran la función inmunitaria en ratones mediante un proceso aleatorio utilizando el agente alquilante ENU, se detectan por sus efectos fenotípicos y luego se aíslan mediante clonación posicional. Este trabajo reveló numerosas moléculas de señalización esenciales necesarias para la respuesta inmunitaria innata y ayudó a delinear la bioquímica de la inmunidad innata. Entre los genes detectados se encontraba Ticam1, implicado en un fenotipo inducido por ENU llamado Lps2. La proteína codificada TICAM1, también conocida como TRIF, era una nueva molécula adaptadora que se unía a los dominios citoplasmáticos de TLR3 y TLR4, y era necesaria para la señalización de ambos.Otro fenotipo, denominado 3d para denotar un "triple defecto" en la señalización de TLR, afectó a un gen de función desconocida llamado Unc93b1. Los TLR 3, 7 y 9 (TLR sensibles a ácidos nucleicos) no señalizaron la mutación en homocigotos. Se descubrió que estos TLR eran endosómicos e interactuaban físicamente con la proteína UNC93B1, que los transporta al compartimento endosómico. Posteriormente, se descubrió que los humanos con mutaciones en UNC93B1, el ortólogo humano del mismo gen, eran susceptibles a la encefalitis recurrente por el virus del herpes simple (VHS), en la que la reactivación del virus latente ocurre repetidamente en el ganglio trigémino, en la base del mesencéfalo, lo que provoca la muerte de neuronas corticales.Otra proteína necesaria para que el entorno endosómico sea adecuado para la señalización de TLR fue SLC15A4, identificada con base en el fenotipo feeble. feeble se identificó en un cribado en el que se administró ADN inmunoestimulante a ratones por vía intravenosa, midiendo la respuesta sistémica al interferón tipo I. Se observó un fallo en esta respuesta, que depende de la señalización de TLR9 de las células dendríticas plasmocitoides (pDC), en mutantes homocigotos, y posteriormente, también un fallo en la señalización de TLR7 (pero no de TLR3). Dado que la mutación feeble suprimió el LES en ratones, la proteína SLC15A4 se ha convertido en una diana de interés para el desarrollo de fármacos.En total, Beutler y sus colegas detectaron 77 mutaciones en 36 genes en los que las mutaciones inducidas por ENU causaron defectos en la señalización de TLR, detectados debido a respuestas defectuosas al TNF y/o interferón. Estos genes codificaban todos los TLR vigilados en el cribado, las cuatro proteínas adaptadoras que emiten señales desde los TLR, las quinasas y otras proteínas de señalización dependientes, las chaperonas necesarias para escoltar a los TLR a sus destinos, las proteínas que promueven la disponibilidad de ligandos de TLR, las proteínas implicadas en el transporte de vesículas y las proteínas implicadas en las respuestas transcripcionales a la señalización de TLR, o el procesamiento postraduccional del TNF y/o interferones tipo I (las proteínas analizadas en el cribado).Beutler y sus colegas también utilizaron la mutagénesis ENU para estudiar la respuesta global a un agente infeccioso definido. Midieron la susceptibilidad al citomegalovirus murino (MCMV) e identificaron numerosos genes que marcan la diferencia entre la vida y la muerte durante la infección, denominando a este conjunto de genes el "resistoma" del MCMV. Estos genes se agruparon en las categorías de "detección", "señalización", "efector", "homeostático" y "desarrollo", algunas de las cuales resultaron totalmente inesperadas. En la categoría homeostática, por ejemplo, los canales de potasio Kir6.1 sensibles al ATP en el músculo liso de las arterias coronarias desempeñan un papel esencial en el mantenimiento del flujo sanguíneo durante la infección por MCMV, y las mutaciones que dañan estos canales causan muerte súbita durante la infección.Otros análisis genéticos en el laboratorio de Beutler se utilizaron para identificar genes que median las adaptaciones homeostáticas del epitelio intestinal tras una agresión citotóxica; previenen respuestas alérgicas, diabetes u obesidad; favorecen la hematopoyesis normal; y habilitan la inmunidad humoral y celular. Algunos de estos (a partir de ~2015) se identificaron mediante un nuevo proceso denominado mapeo meiótico automatizado, que permitió una identificación de mutaciones mucho más rápida en comparación con el mapeo genético tradicional (véase más adelante). Durante su trabajo, Beutler y sus colegas también descubrieron genes necesarios para procesos biológicos como la absorción normal de hierro, la audición, la pigmentación, el metabolismo y el desarrollo embrionario. Muchas enfermedades humanas se vincularon finalmente con variantes en los genes humanos correspondientes tras la identificación inicial en ratones por parte del laboratorio de Beutler o de los laboratorios de investigadores colaboradores.

Invention of Automated Meiotic Mapping

Antes de 2013, a pesar del desarrollo de métodos de secuenciación masiva paralela y su aplicación para la detección de mutaciones germinales inducidas, la clonación posicional seguía siendo un proceso lento, limitado por la necesidad de mapear genéticamente las mutaciones a intervalos cromosómicos para determinar qué mutación inducida (entre un promedio de aproximadamente 60 cambios en la función de codificación y empalme inducidos por pedigrí) era responsable del fenotipo observado. Esto requería la expansión de un linaje mutante, el cruzamiento con una cepa de mapeo, el retrocruzamiento y el análisis genotípico y fenotípico de la descendencia F2. Además, cuando se realizaba el cribado fenotípico antes de la clonación posicional, solo se recuperaban las mutaciones de gran tamaño del efecto (que producían fenotipos esencialmente cualitativos).Beutler inventó un método para identificar instantáneamente las mutaciones inducidas por ENU que causan fenotipos. El proceso, denominado mapeo meiótico automatizado (AMM), elimina la necesidad de cruzar ratones mutantes con una cepa de mapeo, como se requiere en el mapeo genético clásico, e identifica las mutaciones causales tan pronto como se recopilan los datos del análisis fenotípico. En el laboratorio, acelera la clonación posicional aproximadamente 200 veces y permite la medición continua de la saturación genómica a medida que progresa la mutagénesis. No solo se detectan fenotipos cualitativos, sino también fenotipos cuantitativos sutiles, que se asignan a mutaciones individuales; por lo tanto, la sensibilidad de la genética directa aumenta drásticamente. El AMM se basa en el cálculo estadístico para detectar asociaciones entre mutaciones en estado homocigoto o heterocigoto y fenotipos desviados. Además, se utiliza software de aprendizaje automático, entrenado con los resultados de miles de experimentos en los que se recrearon y analizaron nuevamente las supuestas mutaciones causales para determinar su fenotipo, para evaluar la calidad de los datos. Hasta 2022, se habían analizado más de 260.000 mutaciones no sinónimas en sitios de codificación o de empalme inducidas por ENU para determinar sus efectos fenotípicos, y más de 5.800 mutaciones en aproximadamente 2.500 genes se habían declarado causantes de fenotipos. En ciertas pruebas de detección, como la citometría de flujo realizada en sangre de ratones con mutaciones de línea germinal, se había alcanzado una saturación del genoma superior al 55 % (es decir, se habían detectado más del 55 % de todos los genes cuyas mutaciones producirán aberraciones citométricas de flujo en sangre periférica, la mayoría de ellas basadas en la evaluación de múltiples alelos, hasta julio de 2021).La AMM condujo al descubrimiento de numerosos trastornos nuevos de inmunodeficiencia, así como de trastornos de la morfología ósea o la densidad mineral, la visión y el metabolismo. Cabe destacar que la AMM se utilizó para identificar un quimiosensor que media el comportamiento de miedo innato en ratones y un gen del autismo, hallado primero en ratones y que posteriormente se demostró que causa autismo en humanos. La AMM también ha permitido la búsqueda a alta velocidad de mutaciones que suprimen o aumentan los fenotipos de enfermedades; por ejemplo, el desarrollo de diabetes autoinmune (tipo 1) en ratones de la cepa NOD. Ofrece una forma racional de investigar la patogénesis de fenotipos de enfermedades complejas en general, en los que muchos loci contribuyen invariablemente a la susceptibilidad o resistencia a la enfermedad, y la enfermedad se presenta en aquellos individuos con un desequilibrio desfavorable entre estas influencias opuestas.

Desarrollar drogas que activen TLRs

Beutler ha colaborado con Dale L. Boger y su grupo de investigación para identificar agonistas sintéticos de moléculas pequeñas de los TLR de mamíferos, que pueden utilizarse en combinación con antígenos moleculares definidos para dirigir y coordinar con precisión las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Se ha demostrado que las neoseptinas, pequeñas moléculas sin relación con la estructura del LPS, se unen al complejo TLR4-MD2 de tal manera que dos moléculas farmacológicas desencadenan un cambio conformacional similar al provocado por una molécula de LPS auténtica. Las diprovocimas, que no presentan similitud estructural con los lipopéptidos bacterianos, activan el complejo heterodímero TLR1-TLR2, que normalmente actúa como receptor para las moléculas de lipopéptidos triacilados. Estos estudios demostraron que TLR2 y TLR4 pueden responder a moléculas distintas de los ligandos microbianos clásicos y establecieron un nuevo estándar para la verificación de dichas interacciones, ya que se utilizó cristalografía de rayos X para demostrar la unión de las neoseptinas y las diprovocimas a sus respectivos TLR diana con resolución atómica. Beutler y sus colegas también demostraron, nuevamente mediante cristalografía de rayos X combinada con ensayos biológicos, que las sulfátidas endógenas son capaces de unirse al complejo TLR4-MD2, provocando su activación.

Premios y reconocimiento

Jules A. Hoffmann, Göran K. Hansson (presidente del Comité Nobel de Fisiología o Medicina) y Beutler
Jules A. Hoffmann (background) y Beutler
Bruce Beutler en la conferencia de prensa del Premio Nobel en Karolinska, Solna

Premios

  • 1993 - Alexander von Humboldt Fellow; Alemania
  • 1994 - Investigador joven Premio (Federación Americana de Investigación Clínica); Estados Unidos
  • 2001 - “Highly Cited” Researcher, Institute for Scientific Information; United States
  • 2004 - Premio Robert Koch (Robert Koch Stiftung); Alemania (compartida con Jules A. Hoffmann y Shizuo Akira)
  • 2006 - William B. Coley Award (Cancer Research Institute); United States (shared with Shizuo Akira)
  • 2006 - Grand Prix Charles-Léopold Mayer (Académie des Sciences); France
  • 2007 - Recipiente del Premio NIH/NIGMS MERIT; Estados Unidos
  • 2007 - Premio Balzan (Fundación Internacional Balzan); Italia y Suiza (compartida con Jules A. Hoffmann)
  • 2008 - Premio Frederik B. Bang (La Fundación Stanley Watson); Estados Unidos
  • 2008 - “Laureate de la localización”, Reuters Thomson
  • 2009 - Premio Anual de Investigación Científica del Instituto Will Rogers; Estados Unidos
  • 2009 - Premio Centro Médico Albany en Medicina e Investigación Biomédica; Estados Unidos (compartido con Charles A. Dinarello y Ralph M. Steinman)
  • 2010 - Universidad de Chicago, Citación de Logros Profesionales; Estados Unidos
  • 2011 - Premio Shaw; China (compartido con Jules A. Hoffmann y Ruslan M. Medzhitov)
  • 2011 - Premio Nobel de Fisiología o Medicina; Suecia (compartido con Jules A. Hoffmann y Ralph M. Steinman)
  • 2012 - Premio de Medicina Drexel en Inmunología; Estados Unidos
  • 2013 - Premio Conmemorativo Rabí Shai Shacknai en Investigación Inmunológica y Cáncer, Universidad Hebrea de Jerusalén; Israel
  • 2013 - Distinguished Service Award, University of Chicago; United States
  • 2013 - Premio Korsmeyer; Estados Unidos
  • 2016 - UCSD Distinguished Alumnus Award; United States

Doctorado Honorario

  • 2007 - Doctor Med. Honoris Causa, Universidad Técnica de Munich; Alemania
  • 2009 - Doctorado Honorario, Universidad Xiamen; China
  • 2012 - Profesor Honorario, Trinity College; Irlanda
  • 2013 - Profesor Honorario de la Universidad Peking; China
  • 2014 - Profesor Honorario de la Universidad de Shanghai Jiao Tong; China
  • 2014 - Presidente del Consejo del Instituto Beutler, Universidad Xiamen; China
  • 2014 - Profesor Honorario de la Universidad Xiamen; China
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad de Chile; Chile
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad de Marsella; Francia
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad de Brasilia; Brasil
  • 2015 - Doctor Honoris Causa, Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología (NTNU); Noruega
  • 2015 - Profesor Honorario de la Universidad Naresuan; Tailandia
  • 2016 - Doctorado Honorario, Universidad de Atenas; Grecia
  • 2017 - Doctor Med. Honoris Causa, Universidad de Ottawa; Canadá
  • 2017 - Profesor Honorario de la Universidad de Tianjin; China
  • 2019 - Título Honorario, Seminario Teológico Judío; Estados Unidos
  • 2019 - Laurea Magistrale honoris causa en Medicina e Chirurgia (LM41), Universita Magna Grecia de Catanzaro; Italia

Familia

Bruce Beutler fue el tercer hijo de Ernest Beutler (1928-2008) y Brondelle May Beutler (de soltera Fleisher; 1928-2019). Entre sus hermanos se encontraban dos hermanos mayores (Steven [n. 1952] y Earl [n. 1954]) y una hermana menor, Deborah [n. 1962]).Ernest Beutler fue un hematólogo y genetista médico reconocido por sus estudios sobre la deficiencia de G-6-PD, otras anemias hemolíticas, el metabolismo del hierro, las enfermedades por almacenamiento de glucolípidos y las leucemias, así como por su descubrimiento de la inactivación del cromosoma X. Fue profesor y director de departamento en el Instituto de Investigación Scripps al mismo tiempo que Bruce. Ambos colaboraron productivamente en diversos temas antes del fallecimiento de Ernest Beutler en 2008.Los padres de Ernest Beutler eran médicos. La abuela paterna de Bruce Beutler, Käthe Beutler (de soltera Italiener, hija de Anna Rothstein, 1896-1999), fue pediatra y se formó en el hospital Charité de Berlín, donde obtuvo su diploma de medicina en 1923. Käthe Italiener se casó con Alfred Beutler en 1925. Alfred Beutler, también médico, era primo del físico espectral Hans G. Beutler (1896-1942), quien trabajó en el Instituto Kaiser Wilhelm y la Universidad de Berlín antes de emigrar a Estados Unidos en 1936. Continuó su trabajo en la Universidad de Chicago hasta su fallecimiento.Bruce Beutler se casó con Barbara Beutler (de soltera Lanzl) en 1980 y se divorciaron en 1988. La pareja tuvo tres hijos.

Véase también

  • List of Jewish Nobel laureates

Referencias

  1. ^ a b c "Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011" (Press release). Fundación Nobel. 3 de octubre de 2011.
  2. ^ a b c Poltorak, A.; He, X.; Smirnova, I.; Liu, M. Y.; Van Huffel, C.; Du, X.; Birdwell, D.; Alejos, E.; Silva, M.; Galanos, C.; Freudenberg, M.; Ricciardi-Castagnoli, P.; Layton, B.; Beutler, B. "Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr ratones: mutaciones en el gen Tlr4". Ciencia. 282 (5396): 2085–2088. doi:10.1126/science.282.5396.2085. ISSN 0036-8075. PMID 9851930.
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  5. ^ Takeuchi, Hoshino, K.; Kawai, T.; Sanjo, H.; Takada, H.; Ogawa, T.; Takeda, K.; Akira, S. (1o de octubre de 1999). "Los roles diferenciales de TLR2 y TLR4 en reconocimiento de componentes de pared bacteriana gramnegativa y grampositiva". Inmunity. 11 4): 443 –451. doi:10.1016/s1074-7613(00)80119-3. ISSN 1074-7613. PMID 10549626.
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  • Cómo sentimos los microbios: Disección genética de la inmunidad innata en insectos y mamíferos – Breve revisión de la obra reciente, escrita con Jules A. Hoffmann.
  • Persistent Prospector - MD. Bruce Beutler de Ruth Williams
  • 2011 Presentación de vídeo del Dr. Bruce Beutler en la Universidad de Texas
  • Discovery of TLR4 and his Nobel Prize Award displayed at Perot Museum of Nature and Science in Dallas, TX.
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