BNIP3

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La proteína 3 que interactúa con la proteína BCL2/adenovirus E1B de 19 kDa es una proteína presente en humanos y codificada por el gen BNIP3.

BNIP3 pertenece a la familia de proteínas apoptóticas Bcl-2. Puede inducir la muerte celular y, al mismo tiempo, contribuir a su supervivencia. Al igual que muchas proteínas de la familia Bcl-2, BNIP3 modula la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa mediante la formación de homo y heterooligómeros en su interior. Su regulación positiva provoca una disminución del potencial mitocondrial, un aumento de las especies reactivas de oxígeno, la hinchazón y fisión mitocondrial, y un aumento del recambio mitocondrial mediante autofagia. No se detectó similitud de secuencia con miembros de la familia Bcl-2. Los seres humanos y otros animales (Drosophila, Caenorhabditis), así como eucariotas inferiores (Dictyostelium, Trypanosoma, Cryptosporidium, Paramecium) codifican varios parálogos de BNIP3, incluyendo el NIP3L humano, que induce la apoptosis al interactuar con proteínas antiapoptósicas virales y celulares.

Estructura

La estructura de hélice-hélice paralela dextrógira del dominio, con un nodo His-Ser rico en enlaces de hidrógeno en el centro de la membrana, la accesibilidad del nodo al agua y la trayectoria hidrofílica continua a través de la membrana, sugieren que el dominio puede proporcionar una vía de conducción iónica a través de la membrana. La incorporación del dominio transmembrana BNIP3 a una bicapa lipídica artificial resultó en un aumento de la conductividad dependiente del pH. La muerte celular similar a la necrosis inducida por BNIP3 podría estar relacionada con esta actividad.

Función

BNIP3 interactúa con la proteína E1B de 19 kDa, responsable de la protección contra la muerte celular inducida por virus, así como con secuencias similares a E1B de 19 kDa de BCL2, también un protector apoptótico. Este gen contiene un dominio BH3 y un dominio transmembrana, que se han asociado con la función proapoptótica. Se sabe que la proteína mitocondrial dimérica codificada por este gen induce apoptosis, incluso en presencia de BCL2. Los cambios en la expresión de BNIP3 junto con otros miembros de la familia Bcl-2, medidos por qPCR, capturan características importantes de la transformación maligna y se definen como marcadores de resistencia a la muerte celular, un rasgo distintivo clave del cáncer.

Reacción del transporte

La reacción catalizada por BNIP3 es:
pequeñas moléculas (fuera) ⇌ pequeñas moléculas (en)

Autofagia

La autofagia es importante para reciclar el contenido celular y prolongar la vida celular. Hanna et al. demuestran que BNIP3 y LC3 interactúan para eliminar el retículo endoplasmático y las mitocondrias. Cuando BNIP3 inactivo se activa en la membrana mitocondrial, estas forman homodímeros donde LC3 puede unirse al motivo de la región de interacción con LC3 (LIR) en BNIP3 y facilita la formación de un autofagosoma. Curiosamente, al interrumpir la interacción entre BNIP3 y LC3, los investigadores observaron que la autofagia se reducía, pero no se eliminaba por completo. Esto sugiere que BNIP3 no es el único receptor en la mitocondria y el RE que promueve la autofagia.Esta relación entre la autofagia y BNIP3 cuenta con amplio respaldo en numerosos estudios. En células de glioma maligno tratadas con ceramida y trióxido de arsénico, el aumento de la expresión de BNIP3 condujo a la despolarización mitocondrial y la autofagia.

Muerte celular autofágica

Se ha demostrado que el aumento de la expresión de BNIP3 induce la muerte celular de diferentes maneras en múltiples líneas celulares. BNIP3 puede inducir la apoptosis clásica mediante la activación del citocromo c y la caspasa en algunas células, mientras que en otras, las células han experimentado muerte celular autofágica, que ocurre en ausencia de apaf-1, caspasa-1 o caspasa 3, y sin liberación de citocromo c.Sin embargo, aún no está claro si la muerte celular se debe al exceso de autofagia o a otro mecanismo. La muerte celular por autofagia excesiva solo se ha demostrado experimentalmente, no en modelos in vivo de mamíferos. Kroemer y Levine creen que este nombre es inapropiado, ya que la muerte celular suele ocurrir con la autofagia y no por autofagia.

Formación de memoria celular NK

El sistema inmunitario innato generalmente no exhibe rasgos de memoria, pero investigaciones recientes han demostrado lo contrario. En 2017, O’Sullivan et al. descubrieron que BNIP3 y BNIP3L desempeñan un papel esencial en la promoción de la formación de memoria en las células NK. La expresión de BNIP3 en las células NK disminuye tras la infección viral, a medida que proliferan, pero regresa a sus valores basales al día 14 y durante la fase de contracción. Utilizando ratones deficientes en BNIP3, observaron una disminución significativa en la supervivencia de las células NK, lo que sugiere que son importantes para mantener la supervivencia de las células NK de memoria. Además, mediante el seguimiento de la cantidad y la calidad de las mitocondrias, descubrieron que BNIP3 es necesario para eliminar las mitocondrias disfuncionales con bajo potencial de membrana y reducir la acumulación de ROS para promover la supervivencia celular. También se analizó BNIP3L y se descubrió que desempeña un papel no redundante en la supervivencia celular.

Actividades en la membrana mitocondrial

Integración

Diversos estímulos, como la disminución del pH intracelular, el aumento de las concentraciones de calcio citosólico y otros estímulos tóxicos, pueden inducir la integración de BNIP3 en la membrana mitocondrial externa (MMO). Una vez integrada, su extremo N-terminal permanece en el citoplasma, mientras que permanece anclada a la MMO a través de su dominio transmembrana C-terminal (DTM). El DTM es esencial para la dirección de BNIP3 hacia la mitocondria, la homodimerización y la función proapoptótica. Su eliminación impide la autofagia. Una vez integrada en la MMO, BNIP3 permanece como un monómero inactivo hasta su activación.

Activación

Tras la activación, BNIP3 puede formar heterodímeros con BCL2 y BCL-XL y unirse a sí mismo. Se ha demostrado que diversas condiciones inducen la activación y la sobreexpresión. Se ha demostrado que la hipoxia induce la sobreexpresión transcripcional de BNIP3 a través de una vía dependiente de HIF1, de forma independiente de p53, en células HeLa, células musculares esqueléticas humanas y cardiomiocitos de rata adulta.Utilizando fosfomiméticos de BNIP3 en células HEK 293, los investigadores descubrieron que la fosforilación del extremo C de BNIP3 es necesaria para prevenir el daño mitocondrial y promover la supervivencia celular, permitiendo que se produzca una autofagia significativa sin inducir la muerte celular. Factores como los niveles de AMPc y GMPc, la disponibilidad de calcio y factores de crecimiento como IGF y EGF pueden afectar la actividad de esta quinasa.

Interacciones

Se ha demostrado que BNIP3 interactúa con CD47, BCL2-like 1 y Bcl-2.

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