Bloqueador de canales de calcio

Los bloqueantes de los canales de calcio (CCB), antagonistas de los canales de calcio o antagonistas del calcio son un grupo de medicamentos que interrumpir el movimiento del calcio (Ca²⁺
) a través de los canales de calcio. Los bloqueadores de los canales de calcio se utilizan como fármacos antihipertensivos, es decir, como medicamentos para disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión. Los BCC son particularmente efectivos contra la rigidez de los vasos grandes, una de las causas comunes de presión arterial sistólica elevada en pacientes de edad avanzada. Los bloqueadores de los canales de calcio también se usan con frecuencia para alterar la frecuencia cardíaca (especialmente por fibrilación auricular), para prevenir el vasoespasmo cerebral y periférico, y para reducir el dolor torácico causado por la angina de pecho.

Los canales de calcio dependientes de voltaje tipo N, tipo L y tipo T están presentes en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal humana, y los BCC pueden influir directamente en la biosíntesis de aldosterona en las células adrenocorticales, con el consiguiente impacto en la tratamiento clínico de la hipertensión con estos agentes.

Se ha demostrado que los BCC son un poco más efectivos que los bloqueadores beta para reducir la mortalidad cardiovascular asociada con el accidente cerebrovascular, pero se asocian con más efectos secundarios. Sin embargo, se encontró que los principales riesgos potenciales estaban asociados principalmente con los BCC de acción corta.

Clases

Dihidropiridina

Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina (DHP) se derivan de la molécula dihidropiridina y, a menudo, se usan para reducir la resistencia vascular sistémica y la presión arterial. A veces, cuando se utilizan para tratar la angina, la vasodilatación y la hipotensión pueden provocar una taquicardia refleja, que puede ser perjudicial para los pacientes con síntomas isquémicos debido al aumento resultante de la demanda de oxígeno del miocardio. Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos pueden empeorar la proteinuria en pacientes con nefropatía.

Esta clase de CCB se identifica fácilmente por el sufijo "-dipino".

• Amlodipine (Norvasc)
• Aranidipine (Sapresta)
• Azelnidipine (Calblock)
• Barnidipina (HypoCa)
• Benidipine (Coniel)
• Cilnidipine (Atelec, Cinalong, Siscard) No disponible en EE.UU.
• Clevidipine (Cleviprex)
• Efonidipine (Landel)
• Felodipine (Plendil)
• Isradipine (DynaCirc, Prescal)
• Lacidipina (Motens, Lacipil)
• Lercanidipine (Zanidip)
• Manidipine (Calslot, Madipine)
• Nicardipine (Cardena, Carden SR)
• Nifedipine (Procardia, Adalat)
• Nilvadipine (Nivadil)
• Nimodipine (Nimotop) Esta sustancia puede pasar la barrera del cerebro de sangre y se utiliza para prevenir el vasospasmo cerebral.
• Nisoldipina (Baymycard, Sular, Syscor)
• Nitrendipine (Cardif, Nitrepin, Baylotensin)
• Pranidipine (Acalas)

No dihidropiridina

Fenilalquilamina

Los bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilamina son relativamente selectivos para el miocardio, reducen la demanda de oxígeno del miocardio y revierten el vasoespasmo coronario, y a menudo se usan para tratar la angina. Tienen efectos vasodilatadores mínimos en comparación con las dihidropiridinas y, por lo tanto, causan menos taquicardia refleja, lo que las hace atractivas para el tratamiento de la angina, donde la taquicardia puede ser el contribuyente más importante a la necesidad de oxígeno del corazón. Por lo tanto, como la vasodilatación es mínima con las fenilalquilaminas, el principal mecanismo de acción es la inotropía negativa. Se cree que las fenilalquilaminas acceden a los canales de calcio desde el lado intracelular, aunque la evidencia es algo mixta.

• Fendiline
• Gallopamil
• Verapamil (Calan, Isoptin)

Benzotiazepina

Los bloqueadores de los canales de calcio de las benzotiazepinas pertenecen a la clase de compuestos de las benzotiazepinas y son una clase intermedia entre la fenilalquilamina y las dihidropiridinas en su selectividad por los canales de calcio vasculares. Al tener acciones tanto vasodilatadoras como depresoras cardíacas, las benzotiazepinas pueden reducir la presión arterial sin producir el mismo grado de estimulación cardíaca refleja que provocan las dihidropiridinas.

• Diltiazem (Cardizem) (también utilizado experimentalmente para prevenir la migraña)

No selectivo

Si bien la mayoría de los agentes enumerados anteriormente son relativamente selectivos, existen agentes adicionales que se consideran no selectivos. Estos incluyen mibefradil, bepridil, flunarizina (cruce BBB), fluspirilene (cruce BBB) y fendilina.

Otros

Los gabapentinoides, como la gabapentina y la pregabalina, son bloqueadores selectivos de los canales de calcio dependientes de voltaje que contienen la subunidad α2δ. Se utilizan principalmente para tratar la epilepsia y el dolor neuropático.

La ziconotida, un compuesto peptídico derivado de la omega-conotoxina, es un bloqueador selectivo de los canales de calcio de tipo N que tiene potentes propiedades analgésicas equivalentes aproximadamente a 1000 veces las de la morfina. Debe administrarse por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo) a través de una bomba de infusión intratecal.

También se ha demostrado que los compuestos y elementos naturales, como el magnesio, actúan como bloqueadores de los canales de calcio cuando se administran por vía oral.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de estos medicamentos pueden incluir, entre otros:

• Estreñimiento
• El edema periférico, que puede ocurrir en hasta el 70% de las personas que reciben bloqueador de canales de calcio, es causado por la dilatación arteriolar preferencial o precapilar de canales de calcio sin dilatación proporcional en la circulación venosa o postcapilar. Dado que el drenaje linfático se basa en la contracción del músculo liso dentro del vaso linfático soportado por canales de calcio con tensión, la inhibición del canal de calcio con tensión provoca una amenaza para la eliminación linfática del líquido intersticial esencial para el funcionamiento normal del sistema linfático. (Ver también: Lymphedema.)
• Crecimiento de Gingival

Toxicidad

La toxicidad leve de CCB se trata con atención de apoyo. Los BCC no dihidropiridínicos pueden producir toxicidad profunda y es esencial la descontaminación temprana, especialmente para los agentes de liberación lenta. Para las sobredosis graves, el tratamiento suele incluir una estrecha vigilancia de los signos vitales y la adición de agentes vasopresores y líquidos intravenosos para mantener la presión arterial. El gluconato de calcio intravenoso (o el cloruro de calcio si se dispone de una vía central) y la atropina son tratamientos de primera línea. Si se conoce el momento de la sobredosis y la presentación es dentro de las dos horas posteriores a la ingestión, se puede usar carbón activado, lavado gástrico y polietilenglicol para descontaminar el intestino. Los esfuerzos para la descontaminación intestinal pueden extenderse dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión con preparaciones de liberación prolongada.

La terapia de hiperinsulinemia-euglucemia ha surgido como una forma viable de tratamiento. Aunque el mecanismo no está claro, el aumento de la insulina puede movilizar la glucosa de los tejidos periféricos para servir como una fuente alternativa de combustible para el corazón (el corazón depende principalmente de la oxidación de los ácidos grasos). El tratamiento teórico con terapia de emulsión de lípidos se ha considerado en casos graves, pero aún no es el estándar de atención.

Se debe tener precaución al usar verapamilo con un bloqueador beta debido al riesgo de bradicardia grave. Si no tiene éxito, se debe utilizar estimulación ventricular.

Inhibidores de los canales de calcio no médicos

Etanol

La investigación indica que el etanol está involucrado en la inhibición de los canales de calcio de tipo L. Un estudio mostró que la naturaleza de la unión del etanol a los canales de calcio de tipo L está de acuerdo con una cinética de primer orden con un coeficiente de Hill de alrededor de 1. Esto indica que el etanol se une independientemente al canal, expresando una unión no cooperativa. Los primeros estudios mostraron un vínculo entre el calcio y la liberación de vasopresina por el sistema de mensajero secundario. Los niveles de vasopresina se reducen después de la ingestión de alcohol. Los niveles más bajos de vasopresina por el consumo de alcohol se han relacionado con el etanol que actúa como antagonista de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC). Los estudios realizados por Treistman et al. en la aplysia confirmar la inhibición de VGCC por etanol. Se han realizado registros de pinzamiento de voltaje en la neurona aplysia. Se aislaron VGCC y se registró la corriente de calcio utilizando la técnica de pinzamiento de parche con etanol como tratamiento. Los registros se replicaron a concentraciones variables (0, 10, 25, 50 y 100 mM) con un voltaje de sujeción de +30 mV. Los resultados mostraron que la corriente de calcio disminuyó a medida que aumentó la concentración de etanol. Se ha demostrado que resultados similares son ciertos en grabaciones de un solo canal de terminales nerviosas aisladas de ratas que el etanol de hecho bloquea los VGCC.

Estudios realizados por Katsura et al. en 2006 en neuronas corticales cerebrales de ratón, muestran los efectos de la exposición prolongada al etanol. Las neuronas se expusieron a concentraciones sostenidas de etanol de 50 mM durante 3 días in vitro. Se realizaron análisis de proteína y transferencia Western para determinar las cantidades relativas de expresión de la subunidad VGCC. Las subunidades α1C, α1D y α2/δ1 mostraron un aumento de la expresión después de una exposición sostenida al etanol. Sin embargo, la subunidad β4 mostró una disminución. Además, las subunidades α1A, α1B y α1F no se alteraron en su expresión relativa. Por lo tanto, la exposición sostenida al etanol puede participar en el desarrollo de la dependencia del etanol en las neuronas.

Otros experimentos realizados por Malysz et al. han investigado los efectos del etanol en los canales de calcio activados por voltaje en las células del músculo liso del detrusor en cobayos. Se usó la técnica de abrazadera de parche perforado con fluido intracelular dentro de la pipeta y fluido extracelular en el baño con 0,3% vol/vol (aproximadamente 50 mM) añadido de etanol. El etanol disminuyó el Ca²⁺
corriente en células DSM y relajación muscular inducida. El etanol inhibe los VGCC y participa en la relajación de la vejiga urinaria inducida por el alcohol.

Agatoxina en veneno de araña

La investigación sobre la araña de la hierba del desierto, Agelenopsis aperta, ha demostrado que las agatoxinas IVA y IVB que se encuentran en su veneno bloquean selectivamente los canales de calcio. Estas agatoxinas también se encuentran en otras especies de arañas. Las picaduras de la araña de la hierba del desierto a los insectos provocan una parálisis rápida, pero las picaduras a los humanos no se consideran médicamente significativas.

Mecanismo de acción

En los tejidos del cuerpo, la concentración de iones de calcio (Ca²⁺
) fuera de las celdas normalmente se trata de 10.000 veces mayor que la concentración dentro de las células. Incrustados en la membrana de algunas células hay canales de calcio. Cuando estas células reciben una determinada señal, los canales se abren y permiten que el calcio entre en la célula. El aumento resultante en el calcio intracelular tiene diferentes efectos en diferentes tipos de células. Los bloqueadores de los canales de calcio previenen o reducen la apertura de estos canales y, por lo tanto, reducen estos efectos.

Se producen varios tipos de canales de calcio, con varias clases de bloqueadores, pero casi todos bloquean preferencial o exclusivamente el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L.

Los canales de calcio dependientes de voltaje son responsables del acoplamiento de excitación-contracción del músculo esquelético, liso y cardíaco y de regular la secreción de aldosterona y cortisol en las células endocrinas de la corteza suprarrenal. En el corazón, también participan en la conducción de las señales del marcapasos. Los BCC utilizados como medicamentos tienen principalmente cuatro efectos:

• Al actuar en el músculo liso vascular, reducen la contracción de las arterias y causan un aumento del diámetro arterial, un fenómeno llamado vasodilatación (las CCB no funcionan en el músculo liso venoso).
• Al actuar en los músculos cardíacos (myocardio), reducen la fuerza de la contracción del corazón.
• Al frenar la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, desaceleran el latido del corazón.
• Al bloquear la señal de calcio en las células de corteza suprarrenal, reducen directamente la producción de aldosterona, que correlaciona con la presión arterial baja.

Dado que la presión arterial está en íntima retroalimentación con el gasto cardíaco y la resistencia periférica, con una presión arterial relativamente baja, la poscarga en el corazón disminuye; esto disminuye la fuerza con la que debe trabajar el corazón para expulsar la sangre hacia la aorta, por lo que la cantidad de oxígeno que necesita el corazón disminuye en consecuencia. Esto puede ayudar a mejorar los síntomas de la cardiopatía isquémica, como la angina de pecho.

La reducción de la fuerza de contracción del miocardio se conoce como el efecto inotrópico negativo de los bloqueadores de los canales de calcio.

Disminuir la conducción de la actividad eléctrica dentro del corazón, al bloquear el canal de calcio durante la fase de meseta del potencial de acción del corazón (ver: potencial de acción cardíaco), da como resultado un efecto cronotrópico negativo o una disminución de la frecuencia cardíaca. tasa. Esto puede aumentar el potencial de bloqueo cardíaco. Los efectos cronotrópicos negativos de los BCC los convierten en una clase de agentes de uso común en personas con fibrilación o aleteo auricular en quienes el control de la frecuencia cardíaca es generalmente un objetivo. La cronotropía negativa puede ser beneficiosa cuando se trata una variedad de procesos patológicos porque las frecuencias cardíacas más bajas representan requisitos de oxígeno cardíaco más bajos. La frecuencia cardíaca elevada puede resultar en un 'trabajo cardíaco' significativamente más alto, lo que puede provocar síntomas de angina.

La clase de BCC conocida como dihidropiridinas afecta principalmente al músculo liso vascular arterial y reduce la presión arterial al causar vasodilatación. Los BCC de la clase de fenilalquilamina afectan principalmente a las células del corazón y tienen efectos inotrópicos negativos y cronotrópicos negativos. La clase de BCC de las benzotiazepinas combina los efectos de las otras dos clases.

Debido a los efectos inotrópicos negativos, los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos deben evitarse (o usarse con precaución) en personas con miocardiopatía.

A diferencia de los bloqueadores beta, los bloqueadores de los canales de calcio no disminuyen la capacidad de respuesta del corazón a la entrada del sistema nervioso simpático. Dado que la regulación de la presión arterial momento a momento la lleva a cabo el sistema nervioso simpático (a través del reflejo de los barorreceptores), los bloqueadores de los canales de calcio permiten mantener la presión arterial de forma más eficaz que los bloqueadores beta. Sin embargo, debido a que los BCC de dihidropiridina dan como resultado una disminución de la presión arterial, el reflejo barorreceptor a menudo inicia un aumento reflejo en la actividad simpática que conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad.

El calcio iónico es antagonizado por los iones de magnesio en el sistema nervioso. Debido a esto, los suplementos biodisponibles de magnesio, que posiblemente incluyen cloruro de magnesio, lactato de magnesio y aspartato de magnesio, pueden aumentar o mejorar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Los canales de calcio de tipo N se encuentran en las neuronas y están involucrados en la liberación de neurotransmisores en las sinapsis. Ziconotide es un bloqueador selectivo de estos canales de calcio y actúa como analgésico.

Historia

Los bloqueadores de los canales de calcio comenzaron a usarse ampliamente en la década de 1960, y se identificaron por primera vez en el laboratorio del farmacólogo alemán Albrecht Fleckenstein en 1964.