Biosíntesis de la cocaína

La biosíntesis de la cocaína es el proceso metabólico natural mediante el cual la planta de coca (especie Erythroxylum) produce cocaína, un alcaloide tropánico, a través de una vía de múltiples pasos catalizada enzimáticamente que comienza con la ornitina o la arginina y culmina en la formación del metabolito de la cocaína, la benzoilecgonina.La biosíntesis de la cocaína ha atraído desde hace tiempo la atención de bioquímicos y químicos orgánicos. Este interés se debe en parte a los fuertes efectos fisiológicos de la cocaína, pero también a la inusual estructura bicíclica de la molécula. La biosíntesis se puede considerar en dos fases: una que conduce al anillo de N-metilpirrolinio, que se conserva en el producto final; y la segunda, que incorpora una unidad C4, con la formación del núcleo de tropano bicíclico.La biosíntesis comienza con la L-glutamina, que se deriva a L-ornitina en las plantas. Edward Leete confirmó la importante contribución de la L-ornitina y la L-arginina como precursoras del anillo tropano. La ornitina sufre posteriormente una descarboxilación dependiente del fosfato de piridoxal (PLP) para formar putrescina. En algunos animales, el ciclo de la urea deriva putrescina a partir de la ornitina. La L-ornitina se convierte en L-arginina, que posteriormente se descarboxila mediante PLP para formar agmatina. La hidrólisis de la imina deriva N-carbamoilputrescina, seguida de la hidrólisis de la urea para formar putrescina. Las vías de conversión de ornitina a putrescina en plantas y animales han convergido. Una N-metilación de la putrescina dependiente de SAM produce el producto N-metilputrescina, que posteriormente sufre una desaminación oxidativa por acción de la diaminooxidasa para producir el aminoaldehído. La formación de la base de Schiff confirma la biosíntesis del catión N-metil-Δ¹-pirrolinio.

Además de su función en la cocaína, el catión N-metilpirrolinio es un precursor de la nicotina, la higrina, la cuscohigrina y otros productos naturales.Los átomos de carbono adicionales necesarios para la síntesis de cocaína se derivan del acetil-CoA, mediante la adición de dos unidades de acetil-CoA al catión N-metil-Δ¹-pirrolinio. La primera adición es una reacción de tipo Mannich, en la que el anión enolato del acetil-CoA actúa como nucleófilo hacia el catión pirrolinio. La segunda adición se produce mediante una condensación de Claisen. Esto produce una mezcla racémica de la pirrolidina 2-sustituida, con la retención del tioéster de la condensación de Claisen. En la formación de tropinona a partir del [2,3-13C2]4(N-metil-2-pirrolidinil)-3-oxobutanoato de etilo racémico, no hay preferencia por ninguno de los estereoisómeros.En la biosíntesis de la cocaína, sin embargo, solo el enantiómero (S) puede ciclarse para formar el sistema de anillo tropano de la cocaína. La estereoselectividad de esta reacción se investigó con mayor profundidad mediante el estudio de la discriminación proquiral del metileno-hidrógeno. Esto se debe al centro quiral adicional en C-2. Este proceso ocurre mediante una oxidación, que regenera el catión pirrolinio y la formación de un anión enolato, y una reacción intramolecular de Mannich. El sistema de anillo tropano sufre hidrólisis, metilación dependiente de SAM y reducción mediante NADPH para la formación de metilecgonina. La reducción de la tropinona está mediada por enzimas reductasas dependientes de NADPH, que se han caracterizado en múltiples especies vegetales. Todas estas especies vegetales contienen dos tipos de enzimas reductasas: la tropinona reductasa I y la tropinona reductasa II. La TRI produce tropina y la TRII produce pseudotropina. Debido a las diferentes características cinéticas y de pH/actividad de las enzimas, y a la actividad 25 veces mayor del TRI que del TRII, la mayor parte de la reducción de tropinona se produce a partir del TRI para formar tropina. La fracción benzoílica necesaria para la formación del diéster de cocaína se sintetiza a partir de la fenilalanina mediante ácido cinámico. El benzoil-CoA combina entonces las dos unidades para formar cocaína.

La biosíntesis del alcaloide tropano aún no se comprende. Hemscheidt propone que el acetonadicarboxilato de Robinson surge como un posible intermediario para esta reacción. La condensación de N-metilpirrolinio y acetonadicarboxilato generaría el oxobutirato. La descarboxilación conduce a la formación del alcaloide tropano.

En 1898, mediante métodos clásicos de degradación química y derivatización, Richard Willstätter dilucidó con éxito la estructura química de la cocaína y, posteriormente, logró su síntesis total. Su ruta sintética implicó la construcción de la molécula de cocaína a partir de precursores más simples, como la tropinona. Robert Robinson y Edward Leete realizaron importantes contribuciones posteriores a la comprensión y la síntesis de la cocaína.