Biogénesis mitocondrial

La biogénesis mitocondrial es el proceso mediante el cual las células aumentan el número de mitocondrias. Fue descrita por primera vez por John Holloszy en la década de 1960, cuando se descubrió que el entrenamiento de resistencia física inducía mayores niveles de contenido mitocondrial, lo que resultaba en una mayor captación de glucosa por los músculos. La biogénesis mitocondrial se activa mediante numerosas señales diferentes durante periodos de estrés celular o en respuesta a estímulos ambientales, como el ejercicio aeróbico.La capacidad de una mitocondria para autorreplicarse tiene sus raíces en su historia evolutiva. Se cree comúnmente que las mitocondrias descienden de células que formaron relaciones endosimbióticas con α-protobacterias; poseen su propio genoma para la replicación. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que las mitocondrias podrían haber evolucionado sin simbiosis. La mitocondria es un regulador clave de la actividad metabólica celular y también un orgánulo importante tanto en la producción como en la degradación de radicales libres. Se postula que un mayor número de copias mitocondriales (o una mayor masa mitocondrial) protege a la célula.Las mitocondrias se producen a partir de la transcripción y traducción de genes, tanto en el genoma nuclear como en el genoma mitocondrial. La mayor parte de la proteína mitocondrial proviene del genoma nuclear, mientras que el genoma mitocondrial codifica partes de la cadena de transporte de electrones, junto con el ARNr y el ARNt mitocondriales. La biogénesis mitocondrial aumenta las enzimas metabólicas para la glucólisis, la fosforilación oxidativa y, en última instancia, una mayor capacidad metabólica mitocondrial. Sin embargo, dependiendo de los sustratos energéticos disponibles y del estado redox de la célula, esta puede aumentar o disminuir el número y el tamaño de las mitocondrias. Fundamentalmente, el número y la morfología mitocondrial varían según el tipo de célula y la demanda específica del contexto, por lo que el equilibrio entre la fusión/fisión mitocondrial regula la distribución, la morfología y la función mitocondriales.

Dado que la mayor parte de las proteínas mitocondriales proviene del genoma nuclear, estas necesitan ser dirigidas y transportadas adecuadamente a la mitocondria para realizar sus funciones. Primero, el ARNm se traduce en el citosol celular. Las proteínas precursoras resultantes, una vez desplegadas, podrán entonces alcanzar sus respectivos compartimentos mitocondriales. Las proteínas precursoras se transportarán a una de las cuatro áreas de la mitocondria: la membrana externa, la membrana interna, el espacio intermembrana y la matriz. Todas las proteínas ingresan a la mitocondria mediante una translocasa en la membrana mitocondrial externa (MEM). Algunas proteínas presentan una señal de direccionamiento N-terminal, que se detecta y transporta a la matriz, donde se escinden y pliegan. Otras proteínas pueden tener información de direccionamiento en sus secuencias y no incluir una señal N-terminal. Durante las últimas dos décadas, se han descubierto más de treinta proteínas que participan en la importación de proteínas mitocondriales. A medida que los investigadores aprenden más sobre estas proteínas y cómo llegan a los respectivos compartimentos mitocondriales que las utilizan, se hace evidente que existe una multitud de procesos que trabajan juntos en la célula para permitir la biogénesis mitocondrial.Las mitocondrias son muy versátiles y pueden cambiar de forma mediante fisión y fusión. En definitiva, la fisión es la ruptura de una sola entidad, mientras que la fusión es la unión de dos o más entidades para formar un todo. Los procesos de fisión y fusión se oponen entre sí y permiten que la red mitocondrial se remodele constantemente. Si un estímulo induce un cambio en el equilibrio de fisión y fusión en una célula, podría alterar significativamente la red mitocondrial. Por ejemplo, un aumento de la fisión mitocondrial crearía muchas mitocondrias fragmentadas, lo cual ha demostrado ser útil para eliminar mitocondrias dañadas y crear mitocondrias más pequeñas para un transporte eficiente a zonas con alta demanda energética. Por lo tanto, lograr un equilibrio entre estos mecanismos permite que una célula tenga la organización adecuada de su red mitocondrial durante la biogénesis y puede desempeñar un papel importante en la adaptación muscular al estrés fisiológico.

En los mamíferos, la fusión y la fisión mitocondrial están controladas por GTPasas de la familia de las dinaminas. El proceso de fisión mitocondrial está dirigido por Drp1, un miembro de la familia de las dinaminas citosólicas. Esta proteína forma una espiral alrededor de la mitocondria y se contrae para romper las membranas externa e interna del orgánulo. Por otro lado, el proceso de fusión está dirigido por diferentes proteínas de dinamina ancladas a la membrana en diferentes niveles de la mitocondria. La fusión a nivel de la membrana mitocondrial externa está mediada por Mfn1 y Mfn2 (Mitofusinas 1 y 2), y la fusión a nivel de la membrana mitocondrial interna está mediada por Opa1. Múltiples estudios de investigación han observado aumentos correlacionados entre la capacidad respiratoria mitocondrial y la expresión de los genes Mfn1, Mnf2 y Drp1 después de ejercicios de resistencia. Por lo tanto, se sostiene que la reorganización de la red mitocondrial en las células musculares desempeña un papel importante en la respuesta al ejercicio.El PGC-1α, miembro de la familia de coactivadores transcripcionales del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PGC), es el principal regulador de la biogénesis mitocondrial. Se sabe que coactiva el factor respiratorio nuclear 2 (NRF2/GABPA) y, junto con el NRF-2, el factor respiratorio nuclear 1 (NRF1). Los NRF, a su vez, activan el factor de transcripción mitocondrial A (tfam), responsable directo de la transcripción de las proteínas mitocondriales codificadas por el núcleo. Esto incluye tanto las proteínas mitocondriales estructurales como las implicadas en la transcripción, traducción y reparación del ADNmt. El PGC-1β, una proteína estructuralmente similar al PGC-1α, también participa en la regulación de la biogénesis mitocondrial, pero se diferencia en que su actividad no aumenta en respuesta al ejercicio. Si bien se han observado aumentos significativos en las mitocondrias encontradas en tejidos donde PGC-1α está sobreexpresado, a medida que el cofactor interactúa con estos factores de transcripción clave, los ratones knockout con PGC-1α alterado aún son viables y muestran una abundancia mitocondrial normal. Por lo tanto, PGC-1α no es necesario para el desarrollo normal de las mitocondrias en ratones, pero cuando se someten a estrés fisiológico, estos ratones muestran una tolerancia disminuida en comparación con los ratones con niveles normales de PGC-1α. De manera similar, en ratones knockout con PGC-1β alterado, los ratones mostraron niveles mayormente normales de función mitocondrial con una capacidad disminuida para adaptarse al estrés fisiológico. Sin embargo, un experimento de doble knockout de PGC-1α/β creó ratones que murieron principalmente dentro de las 24 horas por defectos en la maduración mitocondrial del tejido cardíaco. Estos hallazgos sugieren que, si bien tanto PGC-1α como PGC-1β no establecen por sí solos la capacidad de una célula para realizar la biogénesis mitocondrial, juntos pueden complementarse para una maduración y función mitocondrial óptimas durante períodos de estrés fisiológico.La quinasa activada por AMP (AMPK) también regula la biogénesis mitocondrial mediante la fosforilación y activación de PGC-1α al detectar una deficiencia de energía en el músculo. En ratones con ratios ATP/AMP reducidos, como los que se producen durante el ejercicio, se ha demostrado que la disminución de energía se correlaciona con la activación de AMPK. La activación de AMPK continuó activando PGC-1α y NRF en estos ratones, lo que estimuló la biogénesis mitocondrial.Se ha demostrado que la capacidad de biogénesis mitocondrial disminuye con la edad, y esta disminución de la función mitocondrial se ha asociado con la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. El envejecimiento y las enfermedades pueden inducir cambios en los niveles de expresión de las proteínas implicadas en los mecanismos de fisión y fusión mitocondrial, creando mitocondrias disfuncionales. Una hipótesis sobre los efectos perjudiciales del envejecimiento se asocia con la pérdida de telómeros, los segmentos finales de los cromosomas que protegen la información genética de la degradación. La pérdida de telómeros también se ha asociado con una disminución de la función mitocondrial. La deficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), una enzima que participa en la preservación de los telómeros, se ha correlacionado con la activación de p53, una proteína que suprime PGC-1α. Por lo tanto, la pérdida de telómeros y TERT que acompaña al envejecimiento se ha asociado con una biogénesis mitocondrial deteriorada. También se ha demostrado que la expresión de AMPK disminuye con la edad, lo que también puede contribuir a la supresión de la biogénesis mitocondrial.La biogénesis mitocondrial puede ser dirigida para prevenir la proliferación del cáncer. Específicamente, dos reguladores de la biogénesis, PGC1α y c-Myc, pueden ser dirigidos para prevenir la proliferación del cáncer. PGC1α es un componente clave en la biogénesis mitocondrial; como coactivador transcripcional, se dirige a múltiples factores de transcripción y al receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRα). Se ha descubierto que compuestos que actúan sobre la vía entre PGC1α y ERRα, como el agonista inverso de ERRα, XCT-790, disminuyen significativamente la biogénesis mitocondrial, reduciendo así considerablemente la proliferación de células cancerosas y aumentando su sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos. c-Myc, un factor de transcripción, puede ser inhibido durante su dimerización con la proteína Max por moléculas como IIA6B17 y omomyc. La inhibición del complejo c-Myc-Max puede bloquear el ciclo celular e inducir la apoptosis en células cancerosas.