Biodisponibilidad

En farmacología, la biodisponibilidad es una subcategoría de absorción y es la fracción (%) de un fármaco administrado que llega a la circulación sistémica.

Por definición, cuando un medicamento se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100%. Sin embargo, cuando un medicamento se administra por vías distintas a la intravenosa, su biodisponibilidad es menor debido a la absorción del epitelio intestinal y al metabolismo de primer paso. Por lo tanto, matemáticamente, la biodisponibilidad es igual a la relación entre comparar el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco versus el tiempo (AUC) para la formulación extravascular con el AUC para la formulación intravascular. El AUC se utiliza porque el AUC es proporcional a la dosis que ha entrado en la circulación sistémica.

La biodisponibilidad de un fármaco es un valor promedio; Para tener en cuenta la variabilidad de la población, el rango de desviación se muestra como ±. Para garantizar que el consumidor de drogas que tiene una mala absorción reciba la dosis adecuada, se emplea el valor inferior del rango de desviación para representar la biodisponibilidad real y calcular la dosis de medicamento necesaria para que el consumidor alcance concentraciones sistémicas similares a las de la formulación intravenosa. Para dosificar sin conocer la tasa de absorción del consumidor, se utiliza el valor inferior del rango de desviación para garantizar la eficacia deseada, a menos que el fármaco esté asociado con una ventana terapéutica estrecha.

Para los suplementos dietéticos, hierbas y otros nutrientes en los que la vía de administración es casi siempre oral, la biodisponibilidad generalmente designa simplemente la cantidad o fracción de la dosis ingerida que se absorbe.

Definiciones

En farmacología

La biodisponibilidad es un término utilizado para describir el porcentaje de una dosis administrada de un xenobiótico que llega a la circulación sistémica. Se indica con la letra f (o, si se expresa en porcentaje, con F).

En ciencias de la nutrición

En la ciencia nutricional, que cubre la ingesta de nutrientes e ingredientes dietéticos no farmacológicos, el concepto de biodisponibilidad carece de los estándares bien definidos asociados con la industria farmacéutica. La definición farmacológica no puede aplicarse a estas sustancias porque la utilización y la absorción están en función del estado nutricional y del estado fisiológico del sujeto, lo que da lugar a diferencias aún mayores de un individuo a otro (variación interindividual). Por tanto, la biodisponibilidad de los suplementos dietéticos se puede definir como la proporción de la sustancia administrada capaz de ser absorbida y disponible para su uso o almacenamiento.

Tanto en farmacología como en ciencias de la nutrición, la biodisponibilidad se mide calculando el área bajo la curva (AUC) del perfil temporal de concentración del fármaco.

En ciencias ambientales o ciencias

La biodisponibilidad es la medida por la cual diversas sustancias del medio ambiente pueden entrar en los organismos vivos. Comúnmente es un factor limitante en la producción de cultivos (debido a la limitación de la solubilidad o la absorción de nutrientes de las plantas en los coloides del suelo) y en la eliminación de sustancias tóxicas de la cadena alimentaria por parte de microorganismos (debido a la sorción o división de sustancias que de otro modo serían degradables en fases inaccesibles en el medio ambiente). Un ejemplo digno de mención para la agricultura es la deficiencia de fósforo en las plantas inducida por la precipitación con fosfatos de hierro y aluminio a un pH bajo del suelo y la precipitación con fosfatos de calcio a un pH alto del suelo. Los materiales tóxicos del suelo, como el plomo de la pintura, pueden dejar de estar disponibles para los animales que ingieren suelo contaminado si se les suministra fertilizantes con fósforo en exceso. Los contaminantes orgánicos, como los disolventes o los pesticidas, pueden dejar de estar disponibles para los microorganismos y, por tanto, persistir en el medio ambiente cuando se absorben en los minerales del suelo o se dividen en materia orgánica hidrófoba.

Biodisponibilidad absoluta

La biodisponibilidad absoluta compara la biodisponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica después de la administración no intravenosa (es decir, después de la administración oral, bucal, ocular, nasal, rectal, transdérmica, subcutánea o sublingual), con la biodisponibilidad del mismo fármaco. después de la administración intravenosa. Es la fracción de exposición a un fármaco (AUC) mediante administración no intravenosa en comparación con la correspondiente administración intravenosa del mismo fármaco. La comparación debe tener una dosis normalizada (p. ej., tener en cuenta diferentes dosis o diferentes pesos de los sujetos); en consecuencia, la cantidad absorbida se corrige dividiendo la dosis correspondiente administrada.

En farmacología, para determinar la biodisponibilidad absoluta de un fármaco, se debe realizar un estudio farmacocinético para obtener una gráfica concentración plasmática del fármaco versus tiempo después de la administración intravenosa (iv) y extravascular ( administración no intravenosa, es decir, oral). La biodisponibilidad absoluta es el área bajo la curva de dosis corregida (AUC) no intravenosa dividida por el AUC intravenoso. A continuación se proporciona la fórmula para calcular la biodisponibilidad absoluta, F, de un fármaco administrado por vía oral (po) (donde D es la dosis administrada).

Fabs=100⋅ ⋅ AUCpo⋅ ⋅ DivAUCiv⋅ ⋅ Dpo{displaystyle F_{mathrm {abs}=100cdot {frac} {AUC_{mathrm {po}cdot D_{mathrm {iv} }{AUC_{mathrm {}cdot D_{mathrm {po}}}}

Por lo tanto, un medicamento administrado por vía intravenosa tendrá una biodisponibilidad absoluta del 100% (f = 1), mientras que los medicamentos administrados por otras vías generalmente tienen una biodisponibilidad absoluta de menos de uno. Si comparamos las dos formas de dosificación diferentes que tienen los mismos ingredientes activos y comparamos la biodisponibilidad de los dos fármacos, se denomina biodisponibilidad comparativa.

Aunque conocer el verdadero alcance de la absorción sistémica (denominada biodisponibilidad absoluta) es claramente útil, en la práctica no se determina con tanta frecuencia como se podría pensar. La razón es que su valoración requiere una referencia intravenosa; es decir, una vía de administración que garantice que todo el fármaco administrado llegue a la circulación sistémica. Estos estudios tienen un coste considerable, entre los que destaca la necesidad de realizar pruebas de toxicidad preclínicas para garantizar una seguridad adecuada, así como los posibles problemas debidos a las limitaciones de solubilidad. Sin embargo, estas limitaciones pueden superarse administrando una dosis muy baja (normalmente unos pocos microgramos) de un fármaco marcado isotópicamente de forma concomitante con una dosis oral terapéutica no marcada isotópicamente (la dosis intravenosa marcada isotópicamente es lo suficientemente baja como para no perturbar el concentraciones sistémicas del fármaco alcanzadas a partir de la dosis oral no indicada). Las concentraciones intravenosa y oral pueden luego desconvolucionarse en virtud de su diferente constitución isotópica y, por lo tanto, pueden usarse para determinar la farmacocinética oral e intravenosa de la misma administración de dosis. Esta técnica elimina los problemas farmacocinéticos con una eliminación no equivalente, además de permitir que la dosis intravenosa se administre con un mínimo de toxicología y formulación. La técnica se aplicó por primera vez utilizando isótopos estables como ¹³C y espectrometría de masas para distinguir los isótopos por diferencia de masa. Más recientemente, los medicamentos marcados con ¹⁴C se administran por vía intravenosa y se utiliza espectrometría de masas con acelerador (AMS) para medir el fármaco marcado isotópicamente junto con la espectrometría de masas para el fármaco no marcado.

No existe ningún requisito regulatorio para definir la farmacocinética intravenosa o la biodisponibilidad absoluta; sin embargo, las autoridades regulatorias a veces solicitan información sobre la biodisponibilidad absoluta de la vía extravascular en los casos en que la biodisponibilidad es aparentemente baja o variable y existe una relación comprobada entre la farmacodinamia. y la farmacocinética a dosis terapéuticas. En todos estos casos, para realizar un estudio de biodisponibilidad absoluta es necesario que el medicamento se administre por vía intravenosa.

La administración intravenosa de un fármaco en desarrollo puede proporcionar información valiosa sobre los parámetros farmacocinéticos fundamentales de volumen de distribución (V) y aclaramiento (CL).

Biodisponibilidad relativa y bioequivalencia

En farmacología, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad (estimada como el AUC) de una formulación (A) de un determinado fármaco en comparación con otra formulación (B) del mismo fármaco, normalmente una formulación establecida. estándar, o mediante administración por una vía diferente. Cuando el estándar consiste en un fármaco administrado por vía intravenosa, esto se conoce como biodisponibilidad absoluta (ver arriba).

Frel=100⋅ ⋅ AUCA⋅ ⋅ DBAUCB⋅ ⋅ DA{displaystyle F_{mathrm {rel}=100cdot {frac {AUC_{mathrm {A}cdot D_{mathrm {B}}{AUC_{mathrm {B}cdot D_{mathrm {}}}

La biodisponibilidad relativa es una de las medidas utilizadas para evaluar la bioequivalencia (BE) entre dos productos farmacéuticos. Para la aprobación de la FDA, un fabricante de genéricos debe demostrar que el intervalo de confianza del 90% para la relación de las respuestas medias (generalmente de AUC y la concentración máxima, C_max ) de su producto al del "medicamento de marca" está dentro de los límites del 80% al 125%. Donde AUC se refiere a la concentración del fármaco en la sangre a lo largo del tiempo t = 0 a t = ∞, C_max se refiere a la concentración máxima del fármaco en la sangre. Cuando se administra T_max, se refiere al tiempo que tarda un fármaco en alcanzar la C_max.

Si bien los mecanismos por los cuales una formulación afecta la biodisponibilidad y la bioequivalencia se han estudiado ampliamente en los medicamentos, los factores de formulación que influyen en la biodisponibilidad y la bioequivalencia en los suplementos nutricionales se desconocen en gran medida. Como resultado, en las ciencias de la nutrición, la biodisponibilidad relativa o bioequivalencia es la medida más común de biodisponibilidad, comparando la biodisponibilidad de una formulación del mismo ingrediente dietético con otra.

Factores que influyen en la biodisponibilidad

La biodisponibilidad absoluta de un fármaco, cuando se administra por vía extravascular, suele ser inferior a uno (es decir, F< 100%). Varios factores fisiológicos reducen la disponibilidad de fármacos antes de su entrada a la circulación sistémica. El hecho de que un fármaco se tome con o sin alimentos también afectará la absorción, otros fármacos tomados simultáneamente pueden alterar la absorción y el metabolismo de primer paso, la motilidad intestinal altera la disolución del fármaco y puede afectar el grado de degradación química del fármaco por la microflora intestinal. También tendrán efecto las enfermedades que afectan el metabolismo del hígado o la función gastrointestinal.

Otros factores pueden incluir, entre otros:

• Propiedades físicas de la droga (hidrofobia, pKa, solubilidad)
• La formulación de drogas (liberación inmediata, excipientes utilizados, métodos de fabricación, liberación modificada – liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, etc.)
• Si la formulación se administra en un estado alimentado o ayuno
• Tasa de vaciado gástrico
• Diferencias circadianas
• Interacciones con otros medicamentos/alimentos:
  • Interacciones con otras drogas (por ejemplo, antiácidos, alcohol, nicotina)
  • Interacciones con otros alimentos (por ejemplo, jugo de pomelo, pomello, jugo de arándano, verduras de latón)
• Transporters: Substrate of efflux transporters (p. ej. P-glycoprotein)
• Salud del tracto gastrointestinal
• Inducción/inhibición de la enzima por otros medicamentos/alimentos:
  • Inducción de enzimas (tasa creciente del metabolismo), por ejemplo, Phenytoin induce CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4
  • Inhibición de la enzima (tasa reducida del metabolismo), por ejemplo, el jugo de pomelo inhibe CYP3A → concentraciones más altas de nifedipina
• Variación individual en diferencias metabólicas
  • Edad: En general, las drogas se metabolizan más lentamente en poblaciones fetales, neonatales y geriátricas
  • Diferencias fenotípicas, circulación enterohepática, dieta, género
• Estado de la enfermedad
  • E.g., insuficiencia hepática, mala función renal

Cada uno de estos factores puede variar de un paciente a otro (variación interindividual) y, de hecho, en el mismo paciente a lo largo del tiempo (variación intraindividual). En los ensayos clínicos, la variación interindividual es una medida crítica que se utiliza para evaluar las diferencias de biodisponibilidad de un paciente a otro con el fin de garantizar una dosificación predecible.