Beta-lactámico

2-Azetidinone, el más simple β-lactam

Un anillo betalactámico (β-lactámico) es un lactámico de cuatro miembros. Una lactama es una amida cíclica, y las beta-lactamas se denominan así porque el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono β en relación con el carbonilo. El β-lactámico más simple posible es la 2-azetidinona. Los betalactámicos son unidades estructurales importantes de los medicamentos, como se manifiesta en muchos antibióticos betalactámicos. Hasta 1970, la mayor parte de la investigación sobre betalactámicos se centró en los grupos de penicilina y cefalosporina, pero desde entonces se ha descrito una amplia variedad de estructuras.

Importancia clínica

Estructura central de penicilina

El anillo β-lactámico forma parte de la estructura central de varias familias de antibióticos, siendo las principales las penicilinas, las cefalosporinas, los carbapenémicos y los monobactámicos, por lo que también se denominan antibióticos β-lactámicos. Casi todos estos antibióticos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Esto tiene un efecto letal sobre las bacterias, aunque cualquier población de bacterias dada normalmente contendrá un subgrupo que es resistente a los antibióticos β-lactámicos. La resistencia bacteriana ocurre como resultado de la expresión de uno de los muchos genes para la producción de β-lactamasas, una clase de enzimas que rompen el anillo β-lactámico. Se han documentado más de 1800 enzimas β-lactamasas diferentes en varias especies de bacterias. Estas enzimas varían ampliamente en su estructura química y eficiencias catalíticas. Cuando las poblaciones bacterianas tienen estos subgrupos resistentes, el tratamiento con β-lactámicos puede hacer que la cepa resistente se vuelva más prevalente y, por lo tanto, más virulenta. Los antibióticos derivados de β-lactámicos pueden considerarse una de las clases de antibióticos más importantes, pero son propensos a la resistencia clínica. El β-lactámico exhibe sus propiedades antibióticas al imitar el sustrato natural d-Ala-d-Ala para el grupo de enzimas conocidas como proteínas de unión a penicilina (PBP), que tienen la función de entrecruzar la parte de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias

El anillo β-lactámico también se encuentra en algunos otros medicamentos, como el fármaco inhibidor de la absorción de colesterol Ezetimibe.

Síntesis

La primera β-lactama sintética fue preparada por Hermann Staudinger en 1907 mediante la reacción de la base de Schiff de anilina y benzaldehído con difenilceteno en una cicloadición [2+2] (Ph indica un grupo funcional fenilo):

Se han desarrollado muchos métodos para la síntesis de β-lactámicos.

La síntesis de β-lactámicos de Breckpot produce β-lactámicos sustituidos mediante la ciclación de ésteres de beta-aminoácidos mediante el uso de un reactivo de Grignard. El reactivo de Mukaiyama también se usa en la síntesis de Breckpot modificada.

Reacciones

Debido a la tensión del anillo, las β-lactamas se hidrolizan más fácilmente que las amidas lineales o las lactamas más grandes. Esta cepa aumenta aún más por la fusión a un segundo anillo, como se encuentra en la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia se debe a que el carácter amida del β-lactámico se reduce por la aplanaridad del sistema. El átomo de nitrógeno de una amida ideal tiene hibridación sp2 debido a la resonancia, y los átomos con hibridación sp² tienen geometría de enlace plano trigonal. A medida que la tensión del anillo impone una geometría de enlace piramidal al átomo de nitrógeno, la resonancia del enlace amida se reduce y el carbonilo se vuelve más parecido a una cetona. El premio Nobel Robert Burns Woodward describió un parámetro h como una medida de la altura de la pirámide trigonal definida por el nitrógeno (como el vértice) y sus tres átomos adyacentes. h corresponde a la fuerza del enlace β-lactámico con números más bajos (más planos, más como amidas ideales) que son más fuertes y menos reactivos. Los monobactámicos tienen valores de h entre 0,05 y 0,10 angstroms (Å). Los cefemos tienen valores h de 0,20 a 0,25 Å. Los penams tienen valores en el rango de 0,40 a 0,50 Å, mientras que los carbapenems y clavams tienen valores de 0,50 a 0,60 Å, siendo los betalactámicos más reactivos hacia la hidrólisis.