Beta-cetoacil-ACP sintasa III

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar
En enzimología, la β-cetoacil-[proteína transportadora de acilo] sintasa III (EC 2.3.1.180) es una enzima que cataliza la reacción química.
acetil-CoA + malonyl-[ proteína portadora de acetil] acetoacetil-[proteína de portador de acilo] + CoA + CO2
Por lo tanto, los dos sustratos de esta enzima son acetil-CoA y malonil-[proteína transportadora de acilo], mientras que sus tres productos son acetoacetil-[proteína transportadora de acilo], CoA y CO₂. Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas, específicamente a aquellas aciltransferasas que transfieren grupos distintos de los grupos aminoacilo.Esta enzima participa en la biosíntesis de ácidos grasos. La proteína transportadora de β-cetoacil acilo sintasa III participa en el sistema de biosíntesis de ácidos grasos disociados (o tipo II) que ocurre en plantas y bacterias. La función de FabH en la síntesis de ácidos grasos se ha descrito en Streptomyces glaucescens, Streptococcus pneumoniae y Streptomyces coelicolor.

Nomenclature

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es acetil-CoA:malonil-[proteína transportadora de acilo] C-aciltransferasa. Otros nombres comunes son:
  • 3-Oxoacyl:ACP sinthase III
  • 3-Ketoacyl-acyl portador protein synthase III,
  • KASIII
  • KAS III
  • FabH
  • β-Ketoacyl-acyl portador protein sinthase III
  • β-Ketoacyl-ACP synthase III
  • β-Ketoacyl (proteína de portador de acyl) sinthase III
  • β-Ketoacyl-acyl-carrier-proteína sinthase III.

Papel en la tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis, causante de la tuberculosis, evade la depuración inmunitaria eficaz mediante la encapsulación, especialmente con ácidos micólicos, que son particularmente resistentes a los procesos de degradación normales de los macrófagos. Además, esta cápsula inhibe la entrada de antibióticos. Las enzimas implicadas en la biosíntesis de micolatos son esenciales para la supervivencia y la patogénesis, por lo que representan excelentes dianas farmacológicas.

En M. tuberculosis, la enzima beta-cetoacil-[proteína transportadora de acilo] sintasa III se denomina mtFabH y constituye un enlace crucial entre las vías de la sintasa de ácidos grasos I y II, que producen ácidos micólicos. FAS-I participa en la síntesis de ácidos grasos C16 y C26. El producto acil-CoA C16 actúa como sustrato para la síntesis de ácido meromicólico por FAS-II, mientras que el ácido graso C26 constituye la rama alfa del ácido micólico final. Se ha propuesto que MtFabH actúa como enlace entre FAS-I y FAS-II al convertir el C14-CoA generado por FAS-I en C16-AcpM, que se canaliza hacia el ciclo de FAS-II. Según análisis de balance de flujo in silico, mtFabH es esencial, pero no así según el análisis de hibridación del sitio de transposón. A diferencia de las enzimas de FAS-I, las enzimas de FAS-II, incluida mtFabH, no se encuentran en mamíferos, lo que sugiere que los inhibidores de estas enzimas son opciones adecuadas para el desarrollo de fármacos.

Estructura y sustratos

La estructura de mtFabH. La enzima es un homodimer de helices α mixtos y hojas β, o un pliegue tiolase. Las triadas catalíticas de C122, H258, y N289 se muestran en color y son en gran medida sepultadas en bolsillos hidrofóbicos.
Se han descrito estructuras cristalinas de FabH en Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Thermus thermophilus.La actividad catalítica y la especificidad de sustrato de mtFabH se midieron y analizaron mediante métodos cristalográficos y de mutagénesis dirigida. Se determinaron las estructuras de ecFabH unido a sustratos (CoA, malonil-CoA y CoA degradada). Recientemente se han descrito inhibidores específicos desarrollados mediante diseño racional. En 2005, se describió la estructura de un mutante de mtFabH catalíticamente incapacitado con lauroil-CoA.La mtFabH nativa es un homodímero con un Mr de 77 ± 25 kDa. Si bien existe una homología estructural sustancial entre todas las enzimas FabH bacterianas determinadas hasta la fecha, con dos canales para la unión de sustratos acil-CoA y malonil-ACP y una tríada catalítica conservada (C122, H258, N289 en mtFabH), esta enzima contiene residuos a lo largo del canal de unión acil-CoA que seleccionan preferentemente sustratos de cadena más larga con picos de lauroil-CoA (C12). Las estrategias de inhibición basadas en un diseño racional podrían incluir el desplazamiento competitivo de los sustratos o la disrupción del sitio catalítico. La fosforilación de Thr45, que se encuentra a la entrada del canal del sustrato, inhibe la actividad, posiblemente al alterar la accesibilidad de los sustratos.
especificidad de la mtFabH en relación con la longitud de la cadena acyl-CoA. La longitud óptima es lauroyl-CoA, C12.

Inhibidores

Al menos dos de los fármacos existentes para la tuberculosis se derivaron originalmente de microbios: la cerulenina del hongo Cephalosporium caerulens y la tiolactomicina (TLM) del actinomiceto Nocardia spp. Se sabe que la isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico), la etionamida, el triclosán [5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol] y la TLM inhiben específicamente la biosíntesis del ácido micólico. Se están evaluando derivados de la TLM y compuestos relacionados para mejorar su eficacia.Si bien se ha aprendido mucho de estos estudios estructurales y el diseño racional es un excelente enfoque para desarrollar nuevos inhibidores, enfoques alternativos como la bioprospección podrían revelar compuestos inesperados, como un inhibidor alostérico descubierto por Daines et al. Esto podría ser especialmente importante dado que se sugiere que la fosforilación de las enzimas de síntesis de micolato es fundamental para la regulación, y se sabe que los dominios quinasa tienen múltiples mecanismos de control alejados de la unión del ligando y los sitios activos.Tras el descubrimiento de que los ácidos fomalénicos aislados de un hongo de la hojarasca, identificado como Phoma sp., son inhibidores de FabH/FabF, Wang et al. informaron recientemente sobre el descubrimiento, a partir de la bacteria del suelo Streptomyces platensis, de un nuevo inhibidor natural de FabH con actividad in vivo, llamado platencina. Estos hallazgos se obtuvieron mediante el análisis de 250.000 extractos de bacterias y hongos del suelo, lo que demuestra la viabilidad de la bioprospección. Si bien es un antibiótico potencialmente útil por sí mismo, ahora se ha demostrado que la platensimicina no es específicamente activa sobre mtFabH.Se especula que los nuevos inhibidores probablemente serán moléculas pequeñas de polaridad relativamente baja, considerando que los sitios catalíticos del homodímero mtFabH están ocultos en cavidades relativamente hidrofóbicas y la necesidad de atravesar las cápsulas de los bacilos establecidos. Esto se sustenta en la baja solubilidad en agua de un inhibidor de ecFabH. También se espera que, al ser moléculas pequeñas, su síntesis o biosíntesis sea sencilla y económica, lo que mejorará la asequibilidad de fármacos posteriores para los países en desarrollo. Existen técnicas para evaluar la eficacia de los inhibidores.

potencial terapéutico

En 2005, la tuberculosis causó aproximadamente 1,6 millones de muertes en todo el mundo, 8,8 millones de personas enfermaron, el 90 % de estos casos en países en desarrollo, y se estima que un tercio de la población mundial tiene tuberculosis latente. A pesar de la disponibilidad de la vacuna BCG y de múltiples antibióticos, hasta 2005 la tuberculosis resurgió debido a la multirresistencia a los fármacos, agravada por la incubación en pacientes inmunodeprimidos con SIDA, el incumplimiento del tratamiento farmacológico y las persistentes deficiencias sistémicas de la atención médica en los países en desarrollo. Las tasas de mortalidad e infección parecen haber alcanzado su punto máximo, pero la tuberculosis sigue siendo un grave problema mundial. Se necesitan nuevos medicamentos eficaces para combatir esta enfermedad. Los inhibidores de mtFabH, o de otras enzimas de la vía FAS-II, podrían tener una utilidad más amplia, como el tratamiento de Staphylococcus aureus multirresistente y Plasmodium falciparum, agente causante de otro problema refractario grave, la malaria.Dado el predominio de la tuberculosis en los países pobres, el incentivo comercial para desarrollar nuevos medicamentos se ha visto obstaculizado, junto con la complacencia y la dependencia de fármacos antiguos y consolidados de "primera línea", como la rifampicina, la isoniazida, la pirazinamida y el etambutol. El precio ya es muy bajo: entre 16 y 35 dólares estadounidenses se puede adquirir un tratamiento completo de seis meses. Sin embargo, hay nuevos medicamentos en fase de ensayos clínicos.

Según la Alianza Global para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis, se proyecta que las ventas de medicamentos de primera línea contra la tuberculosis serán de aproximadamente US$315 millones al año, y de US$54 millones para tratamientos de segunda línea; sin embargo, el costo económico mundial de la tuberculosis es de al menos US$12 mil millones cada año.

Referencias

  1. ^ a b Davies C, Heath RJ, White SW, Rock CO (2000). "El 1.8 Estructura de cristal y arquitectura activa de proteína portadora de beta-ketoacyl-acyl sinthase III (FabH) de escherichia coli". Estructura. 8 2): 185 –95. doi:10.1016/S0969-2126(00)00094-0. PMID 10673437.
  2. ^ Han L, Lobo S, Reynolds KA (1998). "Caracterización de β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthase III de Streptomyces glaucescens y su papel en la iniciación de la biosíntesis de ácidos grasos". J. Bacteriol. 180 (17): 4481–6. doi:10.1128/JB.180.17.4481-4486.1998. PMC 107458. PMID 9721286.
  3. ^ Khandekar SS, Gentry DR, Van Aller GS, Warren P, Xiang H, Silverman C, Doyle ML, Chambers PA, Konstantinidis AK, Brandt M, Daines RA, Lonsdale JT (2001). "Identificación, especificidad de sustratos e inhibición de la proteína portadora de este tipo de estutocococcus beta-ketoacyl-acyl sinthase III (FabH)". J. Biol. Chem. 276 (32): 30024 –30. doi:10.1074/jbc.M101769200PMID 11375394. S2CID 40184365.
  4. ^ Li Y, Florova G, Reynolds KA (2005). "Alteración del perfil ácido graso de Streptomyces coelicolor por sustitución de la iniciación Enzyme 3-Ketoacyl Acyl Carrier Protein Synthase III (FabH)". J. Bacteriol. 187 (11): 3795 –9. doi:10.1128/JB.187.11.3795-3799.2005. PMC 1112031. PMID 15901703.
  5. ^ Bhatt A, Molle V, Besra GS, Jacobs WR, Kremer L (junio de 2007). "El Mycobacterium tuberculosis FAS-II condena enzimas: su papel en la biosíntesis de ácido micolico, acidez-rápida, patogénesis y en el futuro desarrollo de drogas". Mol. Microbiol. 64 (6): 1442 –54. doi:10.1111/j.1365-2958.2007.05761.xPMID 17555433. S2CID 32586686.
  6. ^ Raman K, Rajagopalan P, Chandra N (octubre de 2005). "Flux Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular Drugs". PLOS Comput. Biol. 1 (5): e46. Código:2005PLSCB...1...46R. doi:10.1371/journal.pcbi.0010046. PMC 1246807. PMID 16261191.
  7. ^ Sassetti CM, Boyd DH, Rubin EJ (abril de 2003). "Genes requeridos para el crecimiento micobacteriano definidos por mutagenesis de alta densidad". Mol. Microbiol. 48 1): 77 –84. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03425.x. PMID 12657046. S2CID 21383026.
  8. ^ a b PDB: 1HND, 1HNH, 1HNJ; Qiu X, Janson CA, Smith WW, Head M, Lonsdale J, Konstantinidis AK (marzo de 2001). "Las estructuras refinadas de la proteína portadora beta-ketoacyl-acyl sinthase III". J. Mol. Biol. 307 1): 341–56. doi:10.1006/jmbi.2000.4457. PMID 11243824.
  9. ^ PDB: 1HZP; Scarsdale JN, Kazanina G, He X, Reynolds KA, Wright HT (junio de 2001). "Crystal structure of the Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl transport protein synthase III". J. Biol. Chem. 276 (23): 20516–22. doi:10.1074/jbc.M010762200PMID 11278743. S2CID 21814082.
  10. ^ PDB: 1ZOW; Qiu X, Choudhry AE, Janson CA, Grooms M, Daines RA, Lonsdale JT, Khandekar SS (agosto de 2005). "Crystal structure and substrate specificity of the β-ketoacyl-acyl transport protein synthase III (FabH) from Staphylococcus aureus". Protein Sci. 14 (8): 2087 –94. doi:10.1110/ps.051501605. PMC 2279320. PMID 15987898.
  11. ^ PDB: 1HN9; Qiu X, Janson CA, Konstantinidis AK, Nwagwu S, Silverman C, Smith WW, Khandekar S, Lonsdale J, Abdel-Meguid SS (diciembre de 1999). "Crystal structure of beta-ketoacyl-acyl transport protein synthase III. Una enzima clave de condensación en biosíntesis de ácidos grasos bacterianos". J. Biol. Chem. 274 (51): 36465 –71. doi:10.1074/jbc.274.51.36465. PMID 10593943.
  12. ^ PDB: 1UB7Inagaki E, Kuramitsu S, Yokoyama S, Miyano M, Tahirov TH (2007) The Crystal Structure of Beta-Ketoacyl-[Acyl Carrier Protein] Synthase III (Fabh) Thermus thermophilus.
  13. ^ Choi KH, Kremer L, Besra GS, Rock CO (septiembre de 2000). "Identificación y especificidad de sustrato de beta -ketoacilo (proteína de portador de acilo) sinthasa III (mtFabH) de Mycobacterium tuberculosis". J. Biol. Chem. 275 (36): 28201 –7. doi:10.1074/jbc.M003241200. PMID 10840036.
  14. ^ PDB: 1M1M, 2AJ9; Brown AK, Sridharan S, Kremer L, Lindenberg S, Dover LG, Sacchettini JC, Besra GS (septiembre de 2005). "Probar el mecanismo de la proteína portadora de micobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl sinthase III mtFabH: factores que influencian la catalisis y la especificidad del sustrato". J. Biol. Chem. 280 (37): 32539 –47. doi:10.1074/jbc.M413216200. PMID 16040614.
  15. ^ PDB: 1MZS; Daines RA, Pendrak I, Sham K, Van Aller GS, Konstantinidis AK, Lonsdale JT, Janson CA, Qiu X, Brandt M, Khandekar SS, Silverman C, Head MS (enero de 2003). "La primera estructura de cocrystal de rayos X de una enzima condensante de FabH bacteriana y un pequeño inhibidor de moléculas logrado utilizando el diseño racional y el modelado de homología". J. Med. Chem. 46 1): 5 –8. doi:10.1021/jm025571b. PMID 12502353.
  16. ^ Nie Z, Perretta C, Lu J, Su Y, Margosiak S, Gajiwala KS, Cortez J, Nikulin V, Yager KM, Appelt K, Chu S (marzo de 2005). "Diseño, síntesis y estudio de potentes inhibidores de la proteína portadora de beta-ketoacilo-acilo sinthase III como potenciales agentes antimicrobianos". J. Med. Chem. 48 5): 1596–609. doi:10.1021/jm049141s. PMID 15743201.
  17. ^ Ashek A, Cho SJ (marzo de 2006). "Un enfoque combinado de docking y estudio de QSAR 3D de proteína portadora de beta-ketoacyl-acyl sinthase III (FabH) inhibidores". Bioorg. Med. Chem. 14 5): 1474–82. doi:10.1016/j.bmc.2005.10.001. PMID 16275103.
  18. ^ PDB: 1U6S; Musayev F, Sachdeva S, Scarsdale JN, Reynolds KA, Wright HT (marzo de 2005). "Crystal structure of a substrate complex of Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl transport protein synthase III (FabH) with lauroyl-coenzyme A". J. Mol. Biol. 346 5): 1313–21. doi:10.1016/j.jmb.2004.12.044. PMID 15713483.
  19. ^ a b Veyron-Churlet R, Molle V, Taylor RC, Brown AK, Besra GS, Zanella-Cléon I, Fütterer K, Kremer L (marzo de 2009). "El Mycobacterium tuberculosis β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthase III Actividad está inhibida por la fosforilación en un Residuo Único de Trono". J. Biol. Chem. 284 (10): 6414–24. doi:10.1074/jbc.M806537200. PMC 2649087. PMID 19074144.
  20. ^ Schroeder EK, de Souza N, Santos DS, Blanchard JS, Basso LA (septiembre de 2002). "Los fármacos que inhiben la biosíntesis de ácido micolico en la tuberculosis de Mycobacterium". Curr Pharm Biotechnol. 3 3): 197 –225. doi:10.2174/1389201023378328. PMID 12164478.
  21. ^ Senior SJ, Illarionov PA, Gurcha SS, Campbell IB, Schaeffer ML, Minnikin DE, Besra GS (noviembre de 2003). "Analógicas basadas en biofenilo de la tiolactomicina, activas contra la tuberculosis micobacterium mtFabH enzima condensadora de ácidos grasos". Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (21): 3685–8. doi:10.1016/j.bmcl.2003.08.015. PMID 14552758.
  22. ^ Senior SJ, Illarionov PA, Gurcha SS, Campbell IB, Schaeffer ML, Minnikin DE, Besra GS (enero de 2004). "Analógicas a base de acetileno de tiolactomicina, activas contra Mycobacterium tuberculosis mtFabH enzima condensadora de ácidos grasos". Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 2): 373 –6. doi:10.1016/j.bmcl.2003.10.061. PMID 14698162.
  23. ^ Él X, Reeve AM, Desai UR, Kellogg GE, Reynolds KA (agosto 2004). "1,2-Dithiole-3-Ones as Potent Inhibitors of the Bacterial 3-Ketoacyl Acyl Carrier Protein Synthase III (FabH)". Antimicrob. Agentes Chemother. 48 (8): 3093 –102. doi:10.1128/AAC.48.8.3093-3102.2004. PMC 478545. PMID 15273125.
  24. ^ Al-Balas Q, Anthony NG, Al-Jaidi B, Alnimr A, Abbott G, Brown AK, Taylor RC, Besra GS, McHugh TD, Gillespie SH, Johnston BF, Mackay SP, Coxon GD (2009). Todd MH (ed.). "Identificación de derivativos 2-Aminothiazole-4-Carboxilato Activo contra la tuberculosis Mycobacterium H37Rv y el β-Ketoacyl-ACP Synthase mtFabH". PLOS ONE. 4 (5): e5617. Bibcode:2009PLoSO...4.5617A. doi:10.1371/journal.pone.0005617. PMC 2680598. PMID 19440303.
  25. ^ Young K, Jayasuriya H, Ondeyka JG, Herath K, Zhang C, Kodali S, Galgoci A, Painter R, Brown-Driver V, Yamamoto R, Silver LL, Zheng Y, Ventura JI, Sigmund J, Ha S, Basilio A, Vicente F, Tormo JR, Pelaez F, Youngman P, Cully D, Barrett JF, Schma "Descubrimiento de Inhibidores FabH/FabF de Productos Naturales". Antimicrob. Agentes Chemother. 50 2): 519 –26. doi:10.1128/AAC.50.2.519-526.2006. PMC 1366929. PMID 16436705.
  26. ^ Ondeyka JG, Zink DL, Young K, Painter R, Kodali S, Galgoci A, Collado J, Tormo JR, Basilio A, Vicente F, Wang J, Singh SB (marzo de 2006). "Descubrimiento de inhibidores de sintetasa de ácidos grasos bacterianos de una especie de Phoma como agentes antimicrobianos utilizando una nueva estrategia basada en antisensatos". J. Nat. Prod. 69 3): 377 –80. doi:10.1021/np050416w. PMID 16562839.
  27. ^ Wang J, Kodali S, Lee SH, Galgoci A, Painter R, Dorso K, Racine F, Motyl M, Hernandez L, Tinney E, Colletti SL, Herath K, Cummings R, Salazar O, González I, Basilio A, Vicente F, Genilloud O, Pelaez F, Jayasuriya H, Young K, Cully DF, Singh SB "Descubrimiento de la platina, un inhibidor dual FabF y FabH con propiedades antibióticas in vivo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 104 (18): 7612–6. Bibcode:2007PNAS..104.7612W. doi:10.1073/pnas.0700746104. PMC 1863502. PMID 17456595.
  28. ^ Brown AK, Taylor RC, Bhatt A, Fütterer K, Besra GS (2009). Ahmed N (ed.). "Actividad de Platensimycina contra la micobacteriana β-Ketoacyl-ACP Synthases". PLOS ONE. 4 (7): e6306. Bibcode:2009PLoSO...4.6306B. doi:10.1371/journal.pone.0006306. PMC 2707616. PMID 19609444.
  29. ^ Viader-Salvadó JM, Garza-González E, Valdez-Leal R, del Bosque-Moncayo MA, Tijerina-Menchaca R, Guerrero-Olazarán M (Julio 2001). "Micolic Acid Index Susceptibility Method for Mycobacterium tuberculosis". J. Clin. Microbiol. 39 (7): 2642 –5. doi:10.1128/JCM.39.7.2642-2645.2001. PMC 88200. PMID 11427584.
  30. ^ Él X, Mueller JP, Reynolds KA (junio 2000). "Development of a scintillation close assay for beta-ketoacyl-acyl transport protein synthase III". Anal. Biochem. 282 1): 107 –14. doi:10.1006/abio.2000.4594. PMID 10860506.
  31. ^ Corbett EL, Watt CJ, Walker N, Maher D, Williams BG, Raviglione MC, Dye C (mayo de 2003). "La creciente carga de la tuberculosis: tendencias e interacciones globales con la epidemia del VIH" (PDF). Arch. Intern. Med. 163 (9): 1009 –21. doi:10.1001/archinte.163.9.1009. PMID 12742798.
  32. ^ "Control Global de Tuberculosis 2007". Organización Mundial de la Salud. 2007. Archivado desde el original en 2010-02-02. Retrieved 2010-01-02.
  33. ^ "TB Alliance — Un tratamiento anticuado". Global Alliance for TB Drug Development. Archivado desde el original en 2010-01-13. Retrieved 2010-01-02.
  34. ^ Casenghi M, Cole ST, Nathan CF (noviembre de 2007). "New Approaches to Filling the Gap in Tuberculosis Drug Discovery". PLOS Med. 4 (11): e293. doi:10.1371/journal.pmed.0040293. PMC 2062479. PMID 17988169.
  35. ^ "TB Alliance — TB Drug Portfolio". Global Alliance for TB Drug Development. Archivado desde el original en 2010-01-13. Retrieved 2010-01-02.
  36. ^ "Nuevo estudio revela limitaciones de un complejo y desafiante mercado mundial de drogas de la tuberculosis". TB Alliance Newscenter: Comunicado de prensa. Global Alliance for TB Drug Development. 2007-05-14. Retrieved 2010-01-02.
  37. ^ "The Economics of TB Drug Development" (PDF). Global Alliance for TB Drug Development. 2001. Retrieved 2010-01-02.

Más lectura

  • Tsay JT, Oh W, Larson TJ, Jackowski S, Rock CO (1992). "Isolación y caracterización del gen beta-ketoacyl-acyl portador sinthase III (fabH) de Escherichia coli K-12". J. Biol. Chem. 267 (10): 6807 –14. doi:10.1016/S0021-9258(19)50498-7. PMID 1551888.
  • Reseña de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt: P9WNG3 (Mycobacterium tuberculosis 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase 3) en el PDBe-KB.
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle