Benzodiazepina

Benzodiazepinas (BZD, BDZ, BZs), a veces llamadas "benzos ", son una clase de fármacos depresores cuya estructura química central es la fusión de un anillo de benceno y un anillo de diazepina. Se recetan para tratar afecciones como trastornos de ansiedad, insomnio y convulsiones. La primera benzodiazepina, clordiazepóxido (Librium), fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach en 1955 y Hoffmann-La Roche la puso a disposición en 1960, quien pronto siguió con diazepam (Valium) en 1963. En 1977, las benzodiazepinas eran los medicamentos más recetados en todo el mundo.; la introducción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), entre otros factores, disminuyó las tasas de prescripción, pero siguen usándose con frecuencia en todo el mundo.

Las benzodiazepinas son depresores que aumentan el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el receptor GABAA, lo que resulta en propiedades sedantes, hipnóticas (inductoras del sueño), ansiolíticas (ansiedad), anticonvulsivas y relajantes musculares. Las dosis altas de muchas benzodiazepinas de acción más corta también pueden causar amnesia anterógrada y disociación. Estas propiedades hacen que las benzodiazepinas sean útiles en el tratamiento de la ansiedad, el trastorno de pánico, el insomnio, la agitación, las convulsiones, los espasmos musculares, la abstinencia de alcohol y como premedicación para procedimientos médicos o dentales. Las benzodiazepinas se clasifican como de acción corta, intermedia o prolongada. Se prefieren las benzodiazepinas de acción corta e intermedia para el tratamiento del insomnio; Las benzodiazepinas de acción prolongada se recomiendan para el tratamiento de la ansiedad.

En general, las benzodiazepinas se consideran seguras y efectivas para el uso a corto plazo (alrededor de dos a cuatro semanas), aunque pueden ocurrir deterioro cognitivo y efectos paradójicos como agresión o desinhibición del comportamiento. Una minoría de personas tiene reacciones como empeoramiento de la agitación o pánico cuando dejan de tomar benzodiazepinas. Las benzodiazepinas se asocian con un mayor riesgo de suicidio debido a la agresión, la impulsividad y los efectos negativos de abstinencia. El uso a largo plazo es controvertido debido a las preocupaciones sobre la disminución de la eficacia, la dependencia física, el síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas y un mayor riesgo de demencia y cáncer. A largo plazo, dejar de tomar benzodiazepinas a menudo conduce a una mejor salud física y mental. Los ancianos tienen un mayor riesgo de efectos adversos a corto y largo plazo y, como resultado, todas las benzodiazepinas se incluyen en la Lista de Beers de medicamentos inapropiados para adultos mayores. Existe controversia sobre la seguridad de las benzodiazepinas en el embarazo. Si bien no son teratógenos importantes, sigue sin saberse si causan paladar hendido en un pequeño número de bebés y si se producen efectos neuroconductuales como resultado de la exposición prenatal; se sabe que causan síntomas de abstinencia en el recién nacido.

Tomadas en sobredosis, las benzodiazepinas pueden causar una pérdida del conocimiento profunda y peligrosa, pero son menos tóxicas que sus predecesores, los barbitúricos, y rara vez se produce la muerte cuando la única droga que se toma es una benzodiazepina. Combinado con otros depresores del sistema nervioso central (SNC), como el alcohol y los opioides, el potencial de toxicidad y sobredosis fatal aumenta significativamente. Las benzodiazepinas se usan comúnmente con fines recreativos y también a menudo se toman en combinación con otras sustancias adictivas, y están controladas en la mayoría de los países.

Usos médicos

Inyecciones Midazolam 1 & 5 mg/mL (Canadá)

Las benzodiazepinas poseen acciones psicolépticas, sedantes, hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivas, relajantes musculares y amnésicas, que son útiles en una variedad de indicaciones como dependencia del alcohol, convulsiones, trastornos de ansiedad, pánico, agitación e insomnio. La mayoría se administran por vía oral; sin embargo, también se pueden administrar por vía intravenosa, intramuscular o rectal. En general, las benzodiazepinas se toleran bien y son fármacos seguros y efectivos a corto plazo para una amplia gama de afecciones. Se puede desarrollar tolerancia a sus efectos y también existe el riesgo de dependencia, y al interrumpir el tratamiento puede producirse un síndrome de abstinencia. Estos factores, combinados con otros posibles efectos secundarios tras un uso prolongado, como alteraciones psicomotoras, cognitivas o de memoria, limitan su aplicabilidad a largo plazo. Los efectos del uso o abuso a largo plazo incluyen la tendencia a causar o empeorar los déficits cognitivos, la depresión y la ansiedad. El Colegio de Médicos y Cirujanos de la Columbia Británica recomienda suspender el uso de benzodiazepinas en quienes toman opioides y quienes los han usado a largo plazo. Las benzodiazepinas pueden tener resultados adversos graves para la salud, y estos hallazgos respaldan los esfuerzos clínicos y regulatorios para reducir el uso, especialmente en combinación con agonistas de receptores no benzodiacepínicos.

Trastorno de pánico

Debido a su eficacia, tolerabilidad y rápido inicio de la acción ansiolítica, las benzodiazepinas se usan con frecuencia para el tratamiento de la ansiedad asociada con el trastorno de pánico. Sin embargo, existe desacuerdo entre los organismos de expertos con respecto al uso prolongado de benzodiazepinas para el trastorno de pánico. Las opiniones van desde quienes sostienen que las benzodiazepinas no son efectivas a largo plazo y deben reservarse para casos resistentes al tratamiento hasta quienes sostienen que son tan efectivas a largo plazo como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Las pautas de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) señalan que, en general, las benzodiazepinas se toleran bien y su uso para el tratamiento inicial del trastorno de pánico está fuertemente respaldado por numerosos ensayos controlados. APA afirma que no hay pruebas suficientes para recomendar cualquiera de los tratamientos establecidos para el trastorno de pánico sobre otro. La elección del tratamiento entre benzodiazepinas, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos y psicoterapia debe basarse en los antecedentes, las preferencias y otras características individuales del paciente. Es probable que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sean la mejor opción de farmacoterapia para muchos pacientes con trastorno de pánico, pero las benzodiazepinas también se usan a menudo, y algunos estudios sugieren que estos medicamentos todavía se usan con mayor frecuencia que los ISRS. Una ventaja de las benzodiazepinas es que alivian los síntomas de ansiedad mucho más rápido que los antidepresivos y, por lo tanto, pueden ser preferibles en pacientes para quienes el control rápido de los síntomas es fundamental. Sin embargo, esta ventaja se ve contrarrestada por la posibilidad de desarrollar dependencia a las benzodiazepinas. La APA no recomienda las benzodiazepinas para personas con síntomas depresivos o antecedentes recientes de trastorno por uso de sustancias. Las pautas de la APA establecen que, en general, la farmacoterapia del trastorno de pánico debe continuarse durante al menos un año y que la experiencia clínica respalda la continuación del tratamiento con benzodiazepinas para prevenir la recurrencia. Aunque se han planteado preocupaciones importantes sobre la tolerancia a las benzodiazepinas y la abstinencia, no hay evidencia de un aumento significativo de la dosis en pacientes que usan benzodiazepinas a largo plazo. Para muchos de estos pacientes, las dosis estables de benzodiazepinas conservan su eficacia durante varios años.

Las directrices emitidas por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido llevaron a cabo una revisión sistemática utilizando una metodología diferente y llegaron a una conclusión diferente. Cuestionaron la precisión de los estudios que no fueron controlados con placebo. Y, según los hallazgos de estudios controlados con placebo, no recomiendan el uso de benzodiazepinas más allá de dos a cuatro semanas, ya que la tolerancia y la dependencia física se desarrollan rápidamente, y los síntomas de abstinencia, incluida la ansiedad de rebote, ocurren después de seis semanas o más de uso. No obstante, las benzodiazepinas todavía se prescriben para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad, aunque se recomiendan antidepresivos específicos y terapias psicológicas como opciones de tratamiento de primera línea con el fármaco anticonvulsivo pregabalina indicado como tratamiento de segunda o tercera línea y adecuado para pacientes de larga duración. uso del término. NICE afirmó que el uso a largo plazo de benzodiazepinas para el trastorno de pánico con o sin agorafobia es una indicación sin licencia, no tiene eficacia a largo plazo y, por lo tanto, no se recomienda en las guías clínicas. Las terapias psicológicas, como la terapia cognitiva conductual, se recomiendan como terapia de primera línea para el trastorno de pánico; Se ha encontrado que el uso de benzodiazepinas interfiere con las ganancias terapéuticas de estas terapias.

Las benzodiazepinas generalmente se administran por vía oral; sin embargo, muy ocasionalmente se puede administrar lorazepam o diazepam por vía intravenosa para el tratamiento de los ataques de pánico.

Trastorno de ansiedad generalizada

Las benzodiazepinas tienen una eficacia sólida en el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), pero no demostraron ser eficaces para producir una mejoría general a largo plazo. Según el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), las benzodiazepinas se pueden utilizar en el tratamiento inmediato del TAG, si es necesario. Sin embargo, por lo general no deben administrarse por más de 2 a 4 semanas. Los únicos medicamentos que NICE recomienda para el manejo a largo plazo del TAG son los antidepresivos.

Del mismo modo, la Asociación Canadiense de Psiquiatría (CPA) recomienda las benzodiazepinas alprazolam, bromazepam, lorazepam y diazepam solo como opción de segunda línea, si el tratamiento con dos antidepresivos diferentes no tuvo éxito. Aunque son agentes de segunda línea, las benzodiazepinas se pueden usar por un tiempo limitado para aliviar la ansiedad y la agitación severas. Las pautas de la CPA señalan que después de 4 a 6 semanas, el efecto de las benzodiazepinas puede disminuir al nivel del placebo, y que las benzodiazepinas son menos efectivas que los antidepresivos para aliviar la preocupación rumiante, el síntoma central del TAG. Sin embargo, en algunos casos, puede estar justificado un tratamiento prolongado con benzodiacepinas como complemento de un antidepresivo.

Una revisión de 2015 encontró un efecto mayor con los medicamentos que con la terapia de conversación. Los medicamentos con beneficio incluyen los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, las benzodiazepinas y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Ansiedad

Las benzodiazepinas se utilizan a veces en el tratamiento de la ansiedad aguda, ya que provocan un alivio rápido y notable de los síntomas en la mayoría de las personas; sin embargo, no se recomiendan más allá de 2 a 4 semanas de uso debido a los riesgos de tolerancia y dependencia y la falta de eficacia a largo plazo. En cuanto al insomnio, también se pueden usar de forma irregular/"según sea necesario" como en los casos en que dicha ansiedad está en su peor momento. En comparación con otros tratamientos farmacológicos, las benzodiazepinas tienen el doble de probabilidades de provocar una recaída de la afección subyacente al suspenderlas. Las terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas se recomiendan para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad generalizada. Los antidepresivos tienen tasas de remisión más altas y, en general, son seguros y efectivos a corto y largo plazo.

Insomnio

Temazepam (Normison) 10 mg tabletas

Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. No se recomienda su uso más allá de 2 a 4 semanas debido al riesgo de dependencia. El informe del Comité de Seguridad de Medicamentos recomendó que cuando esté indicado el uso a largo plazo de benzodiazepinas para el insomnio, el tratamiento debe ser intermitente siempre que sea posible. Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen de manera intermitente y en la dosis efectiva más baja. Mejoran los problemas relacionados con el sueño acortando el tiempo de permanencia en la cama antes de conciliar el sueño, prolongando el tiempo de sueño y, en general, reduciendo la vigilia. Sin embargo, empeoran la calidad del sueño al aumentar el sueño ligero y disminuir el sueño profundo. Otros inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote y la reducción del sueño de ondas lentas y un período de abstinencia caracterizado por el insomnio de rebote y un período prolongado de ansiedad y agitación.

La lista de benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es bastante similar en la mayoría de los países, pero qué benzodiazepinas se designan oficialmente como hipnóticos de primera línea recetados para el tratamiento del insomnio varía de un país a otro. Las benzodiazepinas de acción más prolongada, como el nitrazepam y el diazepam, tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan.

Desde el lanzamiento de no benzodiazepinas en 1992 en respuesta a preocupaciones de seguridad, a las personas con insomnio y otros trastornos del sueño se les han recetado cada vez más no benzodiazepinas (2,3 % en 1993 a 13,7 % de los estadounidenses en 2010), y con menos frecuencia benzodiacepinas (23,5 %). en 1993 al 10,8% en 2010). No está claro si los nuevos hipnóticos no benzodiacepínicos (fármacos Z) son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar. Según la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica de EE. UU., la comparación indirecta indica que los efectos secundarios de las benzodiazepinas pueden ser aproximadamente el doble de frecuentes que los de las no benzodiazepinas. Algunos expertos sugieren el uso preferencial de no benzodiazepinas como tratamiento de primera línea a largo plazo para el insomnio. Sin embargo, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido no encontró ninguna evidencia convincente a favor de los medicamentos Z. La revisión de NICE señaló que los medicamentos Z de acción corta se compararon de manera inapropiada en los ensayos clínicos con las benzodiazepinas de acción prolongada. No se han realizado ensayos que comparen los fármacos Z de acción corta con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de acción corta. Con base en esto, NICE recomendó elegir el hipnótico según el costo y la preferencia del paciente.

Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos hayan fallado. Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben discutir el mayor riesgo de daños, incluida la evidencia que muestra el doble de incidencia de colisiones de tránsito entre los pacientes que conducen, y caídas y fracturas de cadera para los pacientes mayores.

Convulsiones

Las crisis epilépticas convulsivas prolongadas son una emergencia médica que, por lo general, se puede tratar de manera eficaz mediante la administración de benzodiazepinas de acción rápida, que son potentes anticonvulsivos. En un entorno hospitalario, el clonazepam, el lorazepam y el diazepam intravenosos son opciones de primera línea. En la comunidad, la administración intravenosa no es práctica, por lo que se utiliza diazepam rectal o midazolam bucal, con preferencia por el midazolam por ser su administración más fácil y socialmente aceptable.

Cuando se introdujeron las benzodiacepinas por primera vez, se adoptaron con entusiasmo para tratar todas las formas de epilepsia. Sin embargo, la somnolencia y la tolerancia se convierten en problemas con el uso continuado y ahora ninguno se considera una opción de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo. Clobazam es ampliamente utilizado por clínicas especializadas en epilepsia en todo el mundo y clonazepam es popular en los Países Bajos, Bélgica y Francia. Clobazam fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2011. En el Reino Unido, tanto el clobazam como el clonazepam son opciones de segunda línea para tratar muchas formas de epilepsia. Clobazam también tiene un papel útil para la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial. La interrupción después del uso a largo plazo en la epilepsia requiere precaución adicional debido a los riesgos de convulsiones de rebote. Por lo tanto, la dosis se reduce lentamente durante un período de hasta seis meses o más.

Abstinencia alcohólica

El clordiazepóxido es la benzodiazepina más utilizada para la desintoxicación del alcohol, pero el diazepam se puede usar como alternativa. Ambos se utilizan en la desintoxicación de personas que están motivadas para dejar de beber y se recetan por un período corto de tiempo para reducir los riesgos de desarrollar tolerancia y dependencia a la medicación de benzodiacepinas en sí. Las benzodiazepinas con una vida media más larga hacen que la desintoxicación sea más tolerable y es menos probable que ocurran los efectos peligrosos (y potencialmente letales) de la abstinencia del alcohol. Por otro lado, las benzodiazepinas de acción corta pueden provocar convulsiones intercurrentes y, por lo tanto, no se recomiendan para la desintoxicación en un entorno ambulatorio. El oxazepam y el lorazepam se utilizan a menudo en pacientes con riesgo de acumulación del fármaco, en particular, ancianos y cirróticos, porque se metabolizan de forma diferente a otras benzodiazepinas, a través de la conjugación.

Las benzodiazepinas son la opción preferida en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica, en particular, para la prevención y el tratamiento de las peligrosas complicaciones de las convulsiones y para controlar el delirio grave. El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular predecible y es la más eficaz para prevenir y controlar las convulsiones agudas.

Otras indicaciones

Las benzodiazepinas a menudo se recetan para una amplia variedad de afecciones:

• Pueden sedar pacientes que reciben ventilación mecánica o aquellos en extrema angustia. La atención se ejerce en esta situación debido al riesgo de depresión respiratoria, y se recomienda que las instalaciones de tratamiento de sobredosis benzodiazepinas estén disponibles. They have also been found to increase the likelihood of later PTSD after people have been removed from ventilators.
• Las benzodiazepinas se indican en la gestión de la falta de aliento (falta de aliento) en enfermedades avanzadas, en particular cuando otros tratamientos no han podido controlar adecuadamente los síntomas.
• Las benzodiazepinas son eficaces como medicación dada un par de horas antes de la cirugía para aliviar la ansiedad. También producen amnesia, que puede ser útil, ya que los pacientes no pueden recordar desagradables del procedimiento. También se utilizan en pacientes con fobia dental, así como algunos procedimientos oftálmicos como cirugía refractiva; aunque este uso es controvertido y sólo se recomienda para aquellos que están muy ansiosos. Midazolam es el más comúnmente prescrito para este uso debido a sus fuertes acciones sedantes y tiempo de recuperación rápida, así como su solubilidad del agua, que reduce el dolor en la inyección. A veces se usan diazepam y lorazepam. Lorazepam tiene propiedades amnésicas particularmente marcadas que pueden hacerlo más eficaz cuando la amnesia es el efecto deseado.
• Las benzodiazepinas son bien conocidas por sus fuertes propiedades de relaje muscular y pueden ser útiles en el tratamiento de espasmos musculares, aunque la tolerancia a menudo se desarrolla a sus efectos relajantes musculares. Baclofen o tizanidina se utilizan a veces como una alternativa a las benzodiazepinas. Tizanidine ha sido encontrado que tiene una tolerancia superior en comparación con diazepam y baclofen.
• Las benzodiazepinas también se utilizan para tratar el pánico agudo causado por la intoxicación alucinógeno. Las benzodiazepinas también se utilizan para calmar al individuo agudamente agitado y se pueden administrar mediante una inyección intramuscular. A veces pueden ser eficaces en el tratamiento a corto plazo de emergencias psiquiátricas como la psicosis aguda en esquizofrenia o manía, lo que produce una rápida tranquilidad y sedación hasta que los efectos de litio o neurolépticos (antipsicóticos) surtan efecto. Lorazepam es más comúnmente utilizado pero el clonazepam a veces se prescribe para la psicosis aguda o manía; su uso a largo plazo no se recomienda debido a los riesgos de dependencia. Se justifican más investigaciones sobre el uso de benzodiazepinas solas y en combinación con medicamentos antipsicóticos para tratar la psicosis aguda.
• Clonazepam, una benzodiazepina se utiliza para tratar muchas formas de parasomnio. El trastorno del comportamiento del movimiento ocular rápido responde bien a dosis bajas de clonazepam. El síndrome de piernas inquieto puede tratarse usando clonazepam como una opción de tratamiento de tercera línea ya que el uso de clonazepam sigue siendo investigativo.
• Las benzodiazepinas se utilizan a veces para el trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), aunque generalmente se cree ineficaz para esta indicación. Sin embargo, la eficacia se encontró en un pequeño estudio. Las benzodiacepinas se pueden considerar como una opción de tratamiento en casos resistentes al tratamiento.
• Los antipsicóticos son generalmente un tratamiento de primera línea para el delirio; sin embargo, cuando el delirio es causado por el alcohol o el retiro hipnótico sedante, las benzodiazepinas son un tratamiento de primera línea.
• Hay algunas evidencias de que las dosis bajas de benzodiazepinas reducen los efectos adversos de la terapia electroconvulsiva.

Contraindicaciones

Debido a su acción relajante muscular, las benzodiazepinas pueden causar depresión respiratoria en personas susceptibles. Por ello, están contraindicados en personas con miastenia grave, apnea del sueño, bronquitis y EPOC. Se requiere precaución cuando se utilizan benzodiazepinas en personas con trastornos de la personalidad o discapacidad intelectual debido a las frecuentes reacciones paradójicas. En la depresión mayor, pueden precipitar tendencias suicidas y, a veces, se usan para sobredosis suicidas. Las personas con antecedentes de consumo excesivo de alcohol o uso no médico de opioides o barbitúricos deben evitar las benzodiazepinas, ya que existe el riesgo de interacciones potencialmente mortales con estos medicamentos.

Embarazo

En los Estados Unidos, la Administración de Drogas y Alimentos ha clasificado las benzodiazepinas en la categoría D o X, lo que significa que se ha demostrado el potencial de daño en el feto.

La exposición a las benzodiazepinas durante el embarazo se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor (de 0,06 a 0,07 %) de paladar hendido en los recién nacidos, una conclusión controvertida ya que algunos estudios no encuentran asociación entre las benzodiazepinas y el paladar hendido. Su uso por parte de las futuras madres poco antes del parto puede provocar un síndrome del bebé fláccido. Los recién nacidos con esta afección tienden a tener hipotonía, hipotermia, letargo y dificultades para respirar y alimentarse. Se han descrito casos de síndrome de abstinencia neonatal en lactantes expuestos crónicamente a benzodiazepinas en el útero. Este síndrome puede ser difícil de reconocer, ya que comienza varios días después del parto, por ejemplo, hasta los 21 días para el clordiazepóxido. Los síntomas incluyen temblores, hipertonía, hiperreflexia, hiperactividad y vómitos y pueden durar hasta tres a seis meses. La reducción gradual de la dosis durante el embarazo puede disminuir su gravedad. Si se usan durante el embarazo, se recomiendan aquellas benzodiazepinas con un historial de seguridad mejor y más prolongado, como el diazepam o el clordiazepóxido, sobre las benzodiazepinas potencialmente más dañinas, como el temazepam o el triazolam. El uso de la dosis efectiva más baja durante el período de tiempo más corto minimiza los riesgos para el feto.

Ancianos

Los beneficios de las benzodiazepinas son mínimos y los riesgos son mayores en los ancianos. Están catalogados como un medicamento potencialmente inapropiado para adultos mayores por la Sociedad Estadounidense de Geriatría. Los ancianos tienen un mayor riesgo de dependencia y son más sensibles a los efectos adversos, como problemas de memoria, sedación diurna, alteración de la coordinación motora, mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas, y mayor riesgo de fracturas de cadera. Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas y la dependencia de las benzodiazepinas en los ancianos pueden parecerse a los síndromes de demencia, depresión o ansiedad, y empeoran progresivamente con el tiempo. Los efectos adversos sobre la cognición pueden confundirse con los efectos de la vejez. Los beneficios de la abstinencia incluyen mejor cognición, estado de alerta, movilidad, menor riesgo de incontinencia y menor riesgo de caídas y fracturas. El éxito de las benzodiazepinas de reducción gradual es tan grande en los ancianos como en los jóvenes. Las benzodiazepinas deben prescribirse a los ancianos solo con precaución y solo por un período corto en dosis bajas. Se prefieren las benzodiazepinas de acción corta a intermedia en los ancianos, como el oxazepam y el temazepam. Las benzodiazepinas de alta potencia alprazolam y triazolam y las benzodiazepinas de acción prolongada no se recomiendan en los ancianos debido al aumento de los efectos adversos. Los no benzodiazepínicos como zaleplon y zolpidem y dosis bajas de antidepresivos sedantes a veces se usan como alternativas a las benzodiazepinas.

El uso a largo plazo de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, y es probable que la reducción en los niveles de prescripción reduzca el riesgo de demencia. La asociación de un historial de uso de benzodiazepinas y el deterioro cognitivo no está clara, con algunos estudios que informan un menor riesgo de deterioro cognitivo en exusuarios, algunos que no encuentran asociación y otros que indican un mayor riesgo de deterioro cognitivo.

Las benzodiazepinas a veces se recetan para tratar los síntomas conductuales de la demencia. Sin embargo, al igual que los antidepresivos, tienen poca evidencia de efectividad, aunque los antipsicóticos han mostrado algún beneficio. Los efectos de deterioro cognitivo de las benzodiazepinas que ocurren con frecuencia en los ancianos también pueden empeorar la demencia.

Efectos adversos

Expertos de adicción en psiquiatría, química, farmacología, ciencias forenses, epidemiología, y la policía y los servicios jurídicos dedicados al análisis delfísico con respecto a 20 drogas recreativas populares. Las benzodiazepinas fueron clasificadas en este gráfico 7 en dependencia, daño físico y daño social.

Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas están relacionados con su acción sedante y relajante muscular. Incluyen somnolencia, mareos y disminución del estado de alerta y concentración. La falta de coordinación puede provocar caídas y lesiones, en particular, en los ancianos. Otro resultado es el deterioro de las habilidades de conducción y una mayor probabilidad de accidentes de tráfico. La disminución de la libido y los problemas de erección son un efecto secundario común. Puede surgir depresión y desinhibición. Se puede encontrar hipotensión y respiración suprimida (hipoventilación) con el uso intravenoso. Los efectos secundarios menos comunes incluyen náuseas y cambios en el apetito, visión borrosa, confusión, euforia, despersonalización y pesadillas. Se han descrito casos de toxicidad hepática pero son muy raros.

Los efectos a largo plazo del uso de benzodiazepinas pueden incluir deterioro cognitivo, así como problemas afectivos y de comportamiento. También pueden ocurrir sentimientos de confusión, dificultad para pensar constructivamente, pérdida del impulso sexual, agorafobia y fobia social, aumento de la ansiedad y la depresión, pérdida de interés en actividades e intereses de ocio y una incapacidad para experimentar o expresar sentimientos. Sin embargo, no todos experimentan problemas con el uso a largo plazo. Además, puede ocurrir una percepción alterada de uno mismo, del entorno y de las relaciones.

En comparación con otros hipnóticos sedantes, las visitas al hospital que involucraban benzodiazepinas tenían un 66 % más de probabilidades de un resultado de salud adverso grave. Esto incluyó la hospitalización, el traslado del paciente o la muerte, y las visitas que involucraron una combinación de benzodiazepinas y agonistas de los receptores que no son de benzodiapina tenían casi cuatro veces más probabilidades de un resultado de salud grave.

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. exigió que se actualizara el recuadro de advertencia para todos los medicamentos con benzodiazepinas a fin de describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos en el clase.

Efectos cognitivos

El uso a corto plazo de benzodiazepinas afecta adversamente múltiples áreas de la cognición, la más notable es que interfiere con la formación y consolidación de recuerdos de material nuevo y puede inducir amnesia anterógrada completa. Sin embargo, los investigadores tienen opiniones contrarias con respecto a los efectos de la administración a largo plazo. Una opinión es que muchos de los efectos a corto plazo continúan a largo plazo e incluso pueden empeorar, y no se resuelven después de suspender el uso de benzodiazepinas. Otro punto de vista sostiene que los déficits cognitivos en los usuarios crónicos de benzodiacepinas se producen sólo durante un breve período después de la dosis, o que el trastorno de ansiedad es la causa de estos déficits.

Si bien faltan los estudios definitivos, la primera opinión recibió el apoyo de un metanálisis de 2004 de 13 estudios pequeños. Este metanálisis encontró que el uso a largo plazo de benzodiazepinas se asoció con efectos adversos moderados a grandes en todas las áreas de la cognición, siendo la memoria visoespacial el deterioro detectado con mayor frecuencia. Algunos de los otros impedimentos informados fueron disminución del coeficiente intelectual, coordinación visomotora, procesamiento de información, aprendizaje verbal y concentración. Los autores del metanálisis y un revisor posterior señalaron que la aplicabilidad de este metanálisis es limitada porque los sujetos procedían en su mayoría de clínicas de abstinencia; no se definieron los trastornos coexistentes de drogas, alcohol y psiquiátricos; y varios de los estudios incluidos realizaron las mediciones cognitivas durante el período de retiro.

Efectos paradójicos

A veces se producen reacciones paradójicas, como aumento de las convulsiones en epilépticos, agresión, violencia, impulsividad, irritabilidad y comportamiento suicida. Estas reacciones se han explicado como consecuencias de la desinhibición y la consiguiente pérdida de control sobre conductas socialmente inaceptables. Las reacciones paradójicas son raras en la población general, con una tasa de incidencia inferior al 1% y similar al placebo. Sin embargo, ocurren con mayor frecuencia en abusadores recreativos, personas con trastorno límite de la personalidad, niños y pacientes en regímenes de dosis altas. En estos grupos, los problemas de control de impulsos son quizás el factor de riesgo más importante para la desinhibición; las discapacidades de aprendizaje y los trastornos neurológicos también son riesgos significativos. La mayoría de los informes de desinhibición involucran altas dosis de benzodiazepinas de alta potencia. También pueden aparecer efectos paradójicos tras el uso crónico de benzodiazepinas.

Empeoramiento a largo plazo de los síntomas psiquiátricos

Si bien las benzodiazepinas pueden tener beneficios a corto plazo para la ansiedad, el sueño y la agitación en algunos pacientes, el uso a largo plazo (es decir, más de 2 a 4 semanas) puede provocar un empeoramiento de los mismos síntomas que los medicamentos deben tratar.. Las posibles explicaciones incluyen la exacerbación de los problemas cognitivos que ya son comunes en los trastornos de ansiedad, la causa o el empeoramiento de la depresión y las tendencias suicidas, la interrupción de la arquitectura del sueño al inhibir el sueño profundo, los síntomas de abstinencia o los síntomas de rebote entre dosis que imitan o exacerban la ansiedad subyacente o los trastornos del sueño, la inhibición de los beneficios de la psicoterapia al inhibir la consolidación de la memoria y reducir la extinción del miedo, y reducir el manejo del trauma/estrés y aumentar la vulnerabilidad al estrés futuro. Las dos últimas explicaciones pueden explicar por qué las benzodiazepinas son ineficaces y/o potencialmente dañinas en el TEPT y las fobias. La ansiedad, el insomnio y la irritabilidad pueden exacerbarse temporalmente durante la abstinencia, pero los síntomas psiquiátricos después de la interrupción suelen ser menores que incluso cuando se toman benzodiazepinas. El funcionamiento mejora significativamente dentro de 1 año de la interrupción.

Dependencia física, síndromes de abstinencia y posabstinencia

Diazepam 2 mg y 5 mg tabletas de diazepam, que se utilizan comúnmente en el tratamiento de la retirada benzodiazepina.

Tolerancia

El principal problema del uso crónico de benzodiazepinas es el desarrollo de tolerancia y dependencia. La tolerancia se manifiesta como un efecto farmacológico disminuido y se desarrolla con relativa rapidez a las acciones sedantes, hipnóticas, anticonvulsivas y relajantes musculares de las benzodiazepinas. La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente con poca evidencia de efectividad continua más allá de cuatro a seis meses de uso continuo. En general, no se produce tolerancia a los efectos amnésicos. Sin embargo, existe controversia en cuanto a la tolerancia a los efectos ansiolíticos con alguna evidencia de que las benzodiazepinas retienen su eficacia y evidencia opuesta de una revisión sistemática de la literatura de que la tolerancia ocurre con frecuencia y alguna evidencia de que la ansiedad puede empeorar con el uso a largo plazo. La cuestión de la tolerancia a los efectos amnésicos de las benzodiacepinas tampoco está clara. Cierta evidencia sugiere que se desarrolla una tolerancia parcial y que "el deterioro de la memoria se limita a una ventana estrecha dentro de los 90 minutos después de cada dosis".

Una desventaja importante de las benzodiazepinas es que la tolerancia a los efectos terapéuticos se desarrolla con relativa rapidez mientras persisten muchos efectos adversos. Se desarrolla tolerancia a los efectos hipnóticos y miorrelajantes en días o semanas, y a los efectos anticonvulsivos y ansiolíticos en semanas o meses. Por lo tanto, es poco probable que las benzodiazepinas sean tratamientos efectivos a largo plazo para el sueño y la ansiedad. Mientras que los efectos terapéuticos de la BZD desaparecen con la tolerancia, la depresión y la impulsividad con alto riesgo suicida comúnmente persisten. Varios estudios han confirmado que las benzodiazepinas a largo plazo no son significativamente diferentes del placebo para el sueño o la ansiedad. Esto puede explicar por qué los pacientes suelen aumentar las dosis con el tiempo y muchos eventualmente toman más de un tipo de benzodiazepina después de que la primera pierde eficacia. Además, debido a que la tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas se desarrolla más rápidamente que la tolerancia a los efectos depresores del tronco encefálico, quienes toman más benzodiazepinas para lograr los efectos deseados pueden experimentar depresión respiratoria repentina, hipotensión o la muerte. La mayoría de los pacientes con trastornos de ansiedad y PTSD tienen síntomas que persisten durante al menos varios meses, lo que hace que la tolerancia a los efectos terapéuticos sea un problema distinto para ellos y requiera la necesidad de un tratamiento a largo plazo más eficaz (p. ej., psicoterapia, antidepresivos serotoninérgicos).

Síntomas de abstinencia y manejo

Clordiazepoxide 5 mg cápsulas, que a veces se utilizan como alternativa al diazepam para la retirada benzodiazepina. Como el diazepam tiene una larga eliminación media vida y metabolitos activos de acción prolongada.

La interrupción de las benzodiazepinas o la reducción abrupta de la dosis, incluso después de un ciclo de tratamiento relativamente corto (de dos a cuatro semanas), puede provocar dos grupos de síntomas: rebote y abstinencia. Los síntomas de rebote son el regreso de los síntomas por los que el paciente fue tratado pero peor que antes. Los síntomas de abstinencia son los nuevos síntomas que ocurren cuando se suspende la benzodiazepina. Son el principal signo de dependencia física.

Los síntomas más frecuentes de abstinencia de las benzodiazepinas son insomnio, problemas gástricos, temblores, agitación, miedo y espasmos musculares. Los efectos menos frecuentes son irritabilidad, sudoración, despersonalización, desrealización, hipersensibilidad a los estímulos, depresión, conducta suicida, psicosis, convulsiones y delirium tremens. Los síntomas graves generalmente ocurren como resultado de una abstinencia abrupta o demasiado rápida. La abstinencia abrupta puede ser peligrosa y provocar excitotoxicidad, causando daño e incluso la muerte de las células nerviosas como resultado de niveles excesivos del neurotransmisor excitatorio glutamato. Se cree que el aumento de la actividad glutamatérgica es parte de un mecanismo compensatorio de la inhibición crónica GABAérgica de las benzodiazepinas. Por lo tanto, se recomienda un régimen de reducción gradual.

Los síntomas también pueden ocurrir durante una reducción gradual de la dosis, pero por lo general son menos graves y pueden persistir como parte de un síndrome de abstinencia prolongado durante meses después de suspender las benzodiazepinas. Aproximadamente el 10% de los pacientes experimentan un síndrome de abstinencia prolongado notable, que puede persistir durante muchos meses o, en algunos casos, un año o más. Los síntomas prolongados tienden a parecerse a los observados durante los primeros meses de abstinencia, pero por lo general son de un nivel de gravedad subagudo. Dichos síntomas disminuyen gradualmente con el tiempo y finalmente desaparecen por completo.

Las benzodiazepinas tienen reputación entre los pacientes y los médicos por causar una abstinencia grave y traumática; sin embargo, esto se debe en gran parte a la mala gestión del proceso de retiro. La abstinencia demasiado rápida de las benzodiazepinas aumenta la gravedad del síndrome de abstinencia y aumenta la tasa de fracaso. Una retirada lenta y gradual adaptada a la persona y, si está indicado, el apoyo psicológico es la forma más eficaz de gestionar la retirada. La opinión sobre el tiempo necesario para completar la retirada oscila entre cuatro semanas y varios años. Se ha sugerido una meta de menos de seis meses, pero debido a factores como la dosis y el tipo de benzodiazepina, las razones de la prescripción, el estilo de vida, la personalidad, el estrés ambiental y la cantidad de apoyo disponible, es posible que se necesite un año o más para retirarse.

La abstinencia se maneja mejor transfiriendo al paciente físicamente dependiente a una dosis equivalente de diazepam porque tiene la vida media más larga de todas las benzodiazepinas, se metaboliza en metabolitos activos de acción prolongada y está disponible en tabletas de baja potencia. que se puede dividir en cuartos para dosis más pequeñas. Otro beneficio es que está disponible en forma líquida, lo que permite reducciones aún más pequeñas. El clordiazepóxido, que también tiene una vida media prolongada y metabolitos activos de acción prolongada, se puede utilizar como alternativa.

Las no benzodiazepinas están contraindicadas durante la abstinencia de benzodiazepinas, ya que son tolerantes cruzadas con las benzodiazepinas y pueden inducir dependencia. El alcohol también es tolerante con las benzodiazepinas y es más tóxico, por lo que se debe tener precaución para evitar reemplazar una dependencia por otra. Durante la abstinencia, es mejor evitar los antibióticos basados en fluoroquinolonas si es posible; desplazan a las benzodiazepinas de su sitio de unión y reducen la función de GABA y, por lo tanto, pueden agravar los síntomas de abstinencia. No se recomiendan los antipsicóticos para la abstinencia de benzodiacepinas (u otros estados de abstinencia depresores del SNC), especialmente clozapina, olanzapina o fenotiazinas de baja potencia, p. clorpromazina, ya que reducen el umbral de convulsiones y pueden empeorar los efectos de abstinencia; si se usa, se requiere extrema precaución.

La abstinencia de benzodiazepinas a largo plazo es beneficiosa para la mayoría de las personas. La retirada de las benzodiazepinas de los usuarios a largo plazo, en general, conduce a una mejora de la salud física y mental, especialmente en los ancianos; aunque algunos usuarios a largo plazo reportan un beneficio continuo al tomar benzodiazepinas, esto puede ser el resultado de la supresión de los efectos de abstinencia.

Asociaciones controvertidas

Más allá del vínculo bien establecido entre las benzodiazepinas y el deterioro psicomotor que resulta en accidentes automovilísticos y caídas que conducen a fracturas; La investigación en las décadas de 2000 y 2010 ha planteado la asociación entre las benzodiazepinas (y los medicamentos Z) y otros efectos adversos, aún no probados, que incluyen demencia, cáncer, infecciones, pancreatitis y exacerbaciones de enfermedades respiratorias.

Demencia

Varios estudios han establecido una asociación entre el uso prolongado de benzodiazepinas y las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer. Se ha determinado que el uso a largo plazo de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de demencia, incluso después de controlar el sesgo protopático.

Infecciones

Algunos estudios observacionales han detectado asociaciones significativas entre las benzodiazepinas y las infecciones respiratorias, como la neumonía, donde otros no lo han hecho. Un gran metanálisis de ensayos controlados aleatorios previos a la comercialización de los medicamentos Z farmacológicamente relacionados también sugiere un pequeño aumento en el riesgo de infección. Se ha postulado un efecto de inmunodeficiencia por la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A a partir de estudios en animales.

Cáncer

Un metanálisis de estudios observacionales ha determinado una asociación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer, aunque el riesgo entre diferentes agentes y diferentes tipos de cáncer varió significativamente. En términos de evidencia científica básica experimental, un análisis de datos carcinogenéticos y de genotoxicidad para varias benzodiazepinas ha sugerido una pequeña posibilidad de carcinogénesis para una pequeña cantidad de benzodiazepinas.

Pancreatitis

La evidencia que sugiere un vínculo entre las benzodiazepinas (y los medicamentos Z) y la inflamación pancreática es muy escasa y se limita a unos pocos estudios observacionales de Taiwán. Se puede aplicar una crítica de la confusión a estos hallazgos, al igual que con las otras asociaciones controvertidas anteriores. Se requiere más investigación bien diseñada de otras poblaciones, así como un mecanismo biológicamente plausible para confirmar esta asociación.

Sobredosis

Aunque las benzodiazepinas son mucho más seguras en caso de sobredosis que sus predecesores, los barbitúricos, aún pueden causar problemas en casos de sobredosis. Tomados solos, rara vez causan complicaciones graves en caso de sobredosis; las estadísticas en Inglaterra mostraron que las benzodiazepinas fueron responsables del 3,8% de todas las muertes por envenenamiento por una sola droga. Sin embargo, la combinación de estos fármacos con alcohol, opiáceos o antidepresivos tricíclicos aumenta notablemente la toxicidad. Los ancianos son más sensibles a los efectos secundarios de las benzodiazepinas, e incluso pueden producirse intoxicaciones por su uso a largo plazo. Las diversas benzodiazepinas difieren en su toxicidad; temazepam parece más tóxico en sobredosis y cuando se usa con otras drogas. Los síntomas de una sobredosis de benzodiacepinas pueden incluir; somnolencia, dificultad para hablar, nistagmo, hipotensión, ataxia, coma, depresión respiratoria y paro cardiorrespiratorio.

Existe un agente de reversión de las benzodiazepinas, flumazenil (Anexate). Su uso como antídoto no se recomienda de forma rutinaria por el alto riesgo de resedación y convulsiones. En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 326 personas, 4 personas sufrieron eventos adversos graves y el 61 % se volvió a sedar después del uso de flumazenil. Existen numerosas contraindicaciones para su uso. Está contraindicado en personas con antecedentes de uso prolongado de benzodiazepinas, que hayan ingerido una sustancia que reduzca el umbral convulsivo o que pueda causar una arritmia, y en aquellas con signos vitales anormales. Un estudio encontró que solo el 10 % de las personas que presentan una sobredosis de benzodiacepinas son candidatos adecuados para el tratamiento con flumazenil.

Izquierda: muertes anuales de sobredosis en EE.UU. por benzodiazepinas. Centro: La línea superior representa el número de muertes benzodiazepinas que también involucraron opioides en los Estados Unidos. La línea inferior representa muertes benzodiazepinas que no implicaban opioides. Derecho: Estructura química del flumazenil benzodiazepino, cuyo uso es polémico después de la sobredosis benzodiazepina.

Interacciones

Las benzodiazepinas individuales pueden tener diferentes interacciones con ciertos medicamentos. Dependiendo de su ruta de metabolismo, las benzodiazepinas se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. El grupo más grande consiste en aquellos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y poseen un potencial significativo de interacciones con otras drogas. El otro grupo comprende los que se metabolizan por glucuronidación, como lorazepam, oxazepam y temazepam, y en general tienen pocas interacciones farmacológicas.

Muchos medicamentos, incluidos los anticonceptivos orales, algunos antibióticos, antidepresivos y agentes antifúngicos, inhiben las enzimas del citocromo en el hígado. Reducen la tasa de eliminación de las benzodiazepinas que son metabolizadas por CYP450, lo que posiblemente conduce a una acumulación excesiva del fármaco y a un aumento de los efectos secundarios. Por el contrario, los fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, como la hierba de San Juan, el antibiótico rifampicina y los anticonvulsivos carbamazepina y fenitoína, aceleran la eliminación de muchas benzodiazepinas y disminuyen su acción. Tomar benzodiazepinas con alcohol, opioides y otros depresores del sistema nervioso central potencia su acción. Esto a menudo resulta en un aumento de la sedación, alteración de la coordinación motora, respiración suprimida y otros efectos adversos que tienen el potencial de ser letales. Los antiácidos pueden retardar la absorción de algunas benzodiazepinas; sin embargo, este efecto es marginal e inconsistente.

Farmacología

Farmacodinámica

Esquema de la (α1)₂(β2)₂(γ2) GABA_A complejo que representa las subunidades de cinco proteínas que forman el receptor, el cloruro (Cl)⁻) ion canal pore en el centro, los dos sitios de unión activos GABA en las interfaces α1 y β2 y el sitio de unión alosterico benzodiazepina (BZD) en la interfaz α1 y γ2.

Las benzodiazepinas funcionan aumentando la eficacia de la sustancia química endógena, GABA, para disminuir la excitabilidad de las neuronas. Esto reduce la comunicación entre las neuronas y, por lo tanto, tiene un efecto calmante en muchas de las funciones del cerebro.

GABA controla la excitabilidad de las neuronas al unirse al receptor GABAA. El receptor GABA_A es un complejo proteico situado en las sinapsis entre neuronas. Todos los receptores GABA_A contienen un canal iónico que conduce iones de cloruro a través de las membranas de las células neuronales y dos sitios de unión para el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), mientras que un subconjunto de GABA_A los complejos de receptores también contienen un único sitio de unión para las benzodiazepinas. La unión de las benzodiazepinas a este complejo receptor no altera la unión del GABA. A diferencia de otros moduladores alostéricos positivos que aumentan la unión de ligandos, la unión de benzodiazepinas actúa como un modulador alostérico positivo al aumentar la conducción total de iones de cloruro a través de la membrana celular neuronal cuando el GABA ya está unido a su receptor. Este aumento de la entrada de iones de cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona. Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial de umbral aumenta y es menos probable que se dispare. Los diferentes subtipos de receptores GABA_A tienen distribuciones variables dentro de diferentes regiones del cerebro y, por lo tanto, controlan distintos circuitos neuronales. Por lo tanto, la activación de diferentes subtipos de receptores GABA_A por parte de las benzodiazepinas puede resultar en distintas acciones farmacológicas. En cuanto al mecanismo de acción de las benzodiazepinas, sus similitudes son demasiado grandes para separarlas en categorías individuales, como ansiolíticos o hipnóticos. Por ejemplo, un hipnótico administrado en dosis bajas produce efectos de alivio de la ansiedad, mientras que una benzodiazepina comercializada como ansiolítico en dosis más altas induce el sueño.

El subconjunto de receptores GABA_A que también se unen a las benzodiazepinas se conoce como receptores de benzodiazepinas (BzR). El receptor GABA_A es un heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos αs, dos βs y una γ (α₂β₂γ1). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α_1–6, β_1–3 y γ_1–3). Los receptores GABA_A que se componen de diferentes combinaciones de subtipos de subunidades tienen diferentes propiedades, diferentes distribuciones en el cerebro y diferentes actividades relacionadas con los efectos farmacológicos y clínicos. Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades α y γ en el receptor GABA_A. La unión también requiere que las subunidades alfa contengan un residuo de aminoácido de histidina (es decir, α1, α2, α3 y α5 que contienen receptores GABA_A). Por esta razón, las benzodiazepinas no muestran afinidad por los receptores GABA_A que contienen subunidades α4 y α6 con un residuo de arginina en lugar de histidina. Una vez unido al receptor de benzodiazepina, el ligando de benzodiazepina bloquea el receptor de benzodiazepina en una conformación en la que tiene una mayor afinidad por el neurotransmisor GABA. Esto aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro asociado e hiperpolariza la membrana de la neurona asociada. Se potencia el efecto inhibidor del GABA disponible, lo que produce efectos sedantes y ansiolíticos. Por ejemplo, aquellos ligandos con alta actividad en el α₁ están asociados con efectos hipnóticos más fuertes, mientras que aquellos con mayor afinidad por los receptores GABA_A que contienen α_{2 y/o α3 tienen una buena actividad contra la ansiedad.}

La clase de fármacos de las benzodiazepinas también interactúa con los receptores de benzodiazepinas periféricos. Los receptores de benzodiacepinas periféricos están presentes en los tejidos del sistema nervioso periférico, las células gliales y, en menor medida, en el sistema nervioso central. Estos receptores periféricos no están estructuralmente relacionados ni acoplados a los receptores GABA_A. Modulan el sistema inmunológico y están involucrados en la respuesta del cuerpo a las lesiones. Las benzodiazepinas también funcionan como inhibidores débiles de la recaptación de adenosina. Se ha sugerido que algunos de sus efectos anticonvulsivos, ansiolíticos y relajantes musculares pueden estar mediados en parte por esta acción. Las benzodiazepinas tienen sitios de unión en la periferia, sin embargo, sus efectos sobre el tono muscular no están mediados por estos receptores periféricos. Los sitios de unión periféricos para las benzodiazepinas están presentes en las células inmunitarias y el tracto gastrointestinal.

Farmacocinética

Una benzodiazepina se puede colocar en uno de tres grupos por su vida media de eliminación, o el tiempo que tarda el cuerpo en eliminar la mitad de la dosis. Algunas benzodiazepinas tienen metabolitos activos de acción prolongada, como el diazepam y el clordiazepóxido, que se metabolizan en desmetildiazepam. El desmetildiazepam tiene una vida media de 36 a 200 h y el flurazepam, cuyo principal metabolito activo es el desalquilflurazepam, tiene una vida media de 40 a 250 h. Estos metabolitos de acción prolongada son agonistas parciales.

• Los compuestos de acción corta tienen una mediana vida de 1 a 12 horas. Tienen pocos efectos residuales si se toman antes de acostarse, el insomnio rebote puede ocurrir cuando se interrumpe, y pueden causar síntomas de abstinencia diurna tales como la ansiedad rebotada del día siguiente con el uso prolongado. Ejemplos son brotizolam, midazolam y triazolam.
• Los compuestos de acción intermedia tienen una mediana vida de 12 a 40 horas. Pueden tener algunos efectos residuales en la primera mitad del día si se usa como hipnótico. El insomnio rebotado, sin embargo, es más común en la discontinuación de benzodiazepinas de acción intermedia que benzodiazepinas de acción más larga. Ejemplos son alprazolam, estazolam, flunitrazepam, clonazepam, lormetazepam, lorazepam, nitrazepam y temazepam.
• Los compuestos de acción prolongada tienen una vida media de 40 a 250 horas. Tienen un riesgo de acumulación en las personas mayores y en individuos con una función hepática gravemente deteriorada, pero tienen una menor gravedad de los efectos rebotados y la retirada. Ejemplos son diazepam, clorazepate, clodiazepoxide y flurazepam.

Química

Izquierda: El sistema de anillo de 1,4-benzodiazepinas. Bien.: 5-fenil- 1H-benzo[e] [1,4]diazepin-2(3]H)-uno forma el esqueleto de muchas de las farmacéuticas benzodiazepinas más comunes, como el diazepam (7-cloro-1-metilo sustituido).

Un modelo de farmacoforo del sitio de unión benzodiazepina en el GABA_A receptor. Los palos blancos representan los átomos de carbono del diazepam benzodiazepino, mientras que el verde representa los átomos de carbono de la CGS-9896 no benzodiazepina. Los palitos rojos y azules son átomos de oxígeno y nitrógeno presentes en ambas estructuras. Las esferas rojas denominadas H1 y H2/A3 son, respectivamente, sitios de donación y aceptación de bonos de hidrógeno en el receptor, mientras que L1, L2, y L3 denotan sitios de unión lipofílica.

Las benzodiazepinas comparten una estructura química similar y sus efectos en humanos se producen principalmente por la modificación alostérica de un tipo específico de receptor de neurotransmisor, el receptor GABAA, que aumenta la conductancia general de estos canales inhibitorios; esto da como resultado los diversos efectos terapéuticos, así como los efectos adversos de las benzodiazepinas. También se conocen otros modos de acción menos importantes.

El término benzodiazepina es el nombre químico del sistema de anillos heterocíclicos (ver figura a la derecha), que es una fusión entre los sistemas de anillos de benceno y diazepina. Bajo la nomenclatura de Hantzsch-Widman, una diazepina es un heterociclo con dos átomos de nitrógeno, cinco átomos de carbono y el máximo número posible de dobles enlaces acumulativos. El "benzo" El prefijo indica el anillo de benceno fusionado con el anillo de diazepina.

Los fármacos benzodiazepínicos son 1,4-benzodiazepinas sustituidas, aunque el término químico puede referirse a muchos otros compuestos que no tienen propiedades farmacológicas útiles. Diferentes fármacos de benzodiacepinas tienen diferentes grupos laterales unidos a esta estructura central. Los diferentes grupos laterales afectan la unión de la molécula al receptor GABA_A y así modulan las propiedades farmacológicas. Muchos de los fármacos "clásicos" farmacológicamente activos Los medicamentos de benzodiazepina contienen la 5-fenil-1H-benzo[e] [1,4]diazepina-2(3H)-ona subestructura (ver figura a la derecha). Se ha descubierto que las benzodiazepinas imitan estructuralmente los giros inversos de las proteínas, lo que les permite su actividad biológica en muchos casos.

Las no benzodiazepinas también se unen al sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABA_A y poseen propiedades farmacológicas similares. Mientras que las no benzodiazepinas, por definición, no tienen relación estructural con las benzodiazepinas, ambas clases de fármacos poseen un farmacóforo común (véase la figura de la parte inferior derecha), lo que explica su unión a un sitio receptor común.

Tipos

• Compuestos de 2 tomos:

clorazepate, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, and others

• Compuestos de 3-hidroxi:

lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam

• Compuestos 7-nitro:

clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam

• Compuestos Triazolo:

adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam

• Compuestos Imidazo:

climazolam, loprazolam, midazolam

• 1,5-benzodiazepinas:

clobazam

Historia

La estructura molecular del clordiazepoxido, la primera benzodiazepina. Fue comercializado por Hoffmann-La Roche de 1960 marcado como Librium.

La primera benzodiazepina, clordiazepóxido (Librium), fue sintetizada en 1955 por Leo Sternbach mientras trabajaba en Hoffmann–La Roche en el desarrollo de tranquilizantes. Las propiedades farmacológicas de los compuestos preparados inicialmente fueron decepcionantes y Sternbach abandonó el proyecto. Dos años más tarde, en abril de 1957, el compañero de trabajo Earl Reeder notó un "bien cristalino" compuesto sobrante del proyecto descontinuado durante la limpieza de primavera en el laboratorio. Este compuesto, más tarde llamado clordiazepóxido, no se había probado en 1955 debido al enfoque de Sternbach en otros temas. Esperando que los resultados de farmacología fueran negativos y con la esperanza de publicar los hallazgos relacionados con la química, los investigadores lo enviaron para una serie estándar de pruebas en animales. El compuesto mostró efectos sedantes, anticonvulsivos y relajantes musculares muy fuertes. Estos impresionantes hallazgos clínicos llevaron a su rápida introducción en todo el mundo en 1960 bajo la marca Librium. Después del clordiazepóxido, el diazepam fue comercializado por Hoffmann-La Roche bajo la marca Valium en 1963, y durante un tiempo los dos fueron los fármacos de mayor éxito comercial. La introducción de las benzodiazepinas condujo a una disminución en la prescripción de barbitúricos y, en la década de 1970, habían reemplazado en gran medida a los medicamentos más antiguos para usos sedantes e hipnóticos.

El nuevo grupo de medicamentos fue inicialmente recibido con optimismo por la profesión médica, pero gradualmente surgieron preocupaciones; en particular, el riesgo de dependencia se hizo evidente en la década de 1980. Las benzodiazepinas tienen una historia única en el sentido de que fueron responsables de la demanda colectiva más grande de la historia contra los fabricantes de medicamentos en el Reino Unido, que involucró a 14,000 pacientes y 1,800 bufetes de abogados que alegaron que los fabricantes sabían del potencial de dependencia pero intencionalmente ocultaron esta información a los médicos.. Al mismo tiempo, 117 médicos generales y 50 autoridades sanitarias fueron demandados por pacientes para recuperar daños por los efectos nocivos de la dependencia y la abstinencia. Esto llevó a algunos médicos a exigir un formulario de consentimiento firmado de sus pacientes y a recomendar que todos los pacientes fueran advertidos adecuadamente de los riesgos de dependencia y abstinencia antes de comenzar el tratamiento con benzodiazepinas. El caso judicial contra los fabricantes de medicamentos nunca llegó a un veredicto; se había retirado la asistencia letrada y se alegaba que los psiquiatras consultores, los peritos, tenían un conflicto de intereses. El caso judicial fracasó, a un costo de £ 30 millones, y condujo a una financiación más cautelosa a través de asistencia legal para casos futuros. Esto hizo que las futuras demandas colectivas tuvieran menos probabilidades de éxito, debido al alto costo de financiar un número menor de casos y al aumento de los cargos por perder el caso para cada persona involucrada.

Aunque se han introducido antidepresivos con propiedades ansiolíticas y cada vez hay más conciencia de los efectos adversos de las benzodiazepinas, las recetas para el alivio de la ansiedad a corto plazo no han disminuido significativamente. Para el tratamiento del insomnio, las benzodiazepinas ahora son menos populares que las no benzodiazepinas, que incluyen zolpidem, zaleplón y eszopiclona. Las no benzodiazepinas son molecularmente distintas, pero, no obstante, funcionan en los mismos receptores de benzodiazepinas y producen efectos sedantes similares.

Se han detectado benzodiazepinas en especímenes de plantas y muestras de cerebro de animales no expuestos a fuentes sintéticas, incluido un cerebro humano de la década de 1940. Sin embargo, no está claro si estos compuestos son biosintetizados por microbios o por las propias plantas y animales. Se ha propuesto una vía biosintética microbiana.

Sociedad y cultura

Estado legal

En los Estados Unidos, las benzodiazepinas son medicamentos de la Lista IV según la Ley Federal de Sustancias Controladas, incluso cuando no están en el mercado (por ejemplo, nitrazepam y bromazepam). Flunitrazepam está sujeto a regulaciones más estrictas en ciertos estados y las recetas de temazepam requieren almohadillas especialmente codificadas en ciertos estados.

En Canadá, la posesión de benzodiacepinas es legal para uso personal. Todas las benzodiazepinas se clasifican como sustancias de la Lista IV en virtud de la Ley de Sustancias y Drogas Controladas.

En el Reino Unido, las benzodiazepinas son drogas controladas de Clase C, que conllevan la pena máxima de 7 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por posesión y una pena máxima de 14 años de prisión y una multa ilimitada o ambas por suministrar benzodiazepinas a otros.

En los Países Bajos, desde octubre de 1993, las benzodiazepinas, incluidas las formulaciones que contienen menos de 20 mg de temazepam, se incluyen en la Lista 2 de la Ley del Opio. Se necesita una receta para la posesión de todas las benzodiazepinas. Las formulaciones de temazepam que contienen 20 mg o más del medicamento se colocan en la Lista 1, por lo que los médicos deben escribir recetas en el formato de la Lista 1.

En el este y sudeste de Asia, el temazepam y el nimetazepam suelen estar fuertemente controlados y restringidos. En ciertos países, el triazolam, el flunitrazepam, el flutoprazepam y el midazolam también están restringidos o controlados hasta cierto punto. En Hong Kong, todas las benzodiazepinas están reguladas por el Anexo 1 del Capítulo 134 de Hong Kong Ordenanza sobre drogas peligrosas. Anteriormente, solo el brotizolam, el flunitrazepam y el triazolam estaban clasificados como drogas peligrosas.

A nivel internacional, las benzodiazepinas se clasifican como drogas controladas de la Lista IV, aparte del flunitrazepam, que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas.

Uso recreativo

Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos tri-score

Las benzodiazepinas se consideran sustancias adictivas importantes. El uso no médico de benzodiacepinas se limita principalmente a personas que usan otras sustancias, es decir, personas que consumen varias sustancias. En el panorama internacional, las benzodiazepinas están catalogadas como drogas controladas de la Lista IV por la JIFE, además del flunitrazepam, que es una droga de la Lista III del Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas. Existe alguna variación en la clasificación de medicamentos en países individuales; por ejemplo, en el Reino Unido, el midazolam y el temazepam son drogas controladas de la Lista III.

La legislación británica exige que el temazepam (pero no el midazolam) se almacene en un lugar seguro. Los requisitos de custodia segura garantizan que los farmacéuticos y los médicos que tienen existencias de temazepam deben almacenarlo en gabinetes de seguridad de acero con doble cerradura y fijados de forma segura y mantener un registro escrito, que debe estar encuadernado y contener entradas separadas para temazepam y debe estar escrito con tinta sin usar líquido corrector (aunque no se requiere un registro escrito para temazepam en el Reino Unido). La eliminación de existencias caducadas debe ser presenciada por un inspector designado (ya sea un oficial de policía antidrogas local o un funcionario de la autoridad sanitaria). El uso de benzodiazepinas varía desde atracones ocasionales en dosis altas hasta el uso crónico y compulsivo de drogas en dosis altas.

Las benzodiazepinas son comúnmente usadas recreativamente por usuarios de múltiples drogas. La mortalidad es mayor entre los policonsumidores que también consumen benzodiazepinas. El consumo excesivo de alcohol también aumenta la mortalidad entre los policonsumidores. La dependencia y la tolerancia a las benzodiazepinas, a menudo junto con el aumento de la dosis, pueden desarrollarse rápidamente entre los consumidores de drogas; el síndrome de abstinencia puede aparecer después de tan solo tres semanas de uso continuo. El uso a largo plazo tiene el potencial de causar dependencia tanto física como psicológica y síntomas severos de abstinencia como depresión, ansiedad (a menudo hasta el punto de ataques de pánico) y agorafobia. Las benzodiazepinas y, en particular, el temazepam a veces se usan por vía intravenosa, lo que, si se hace de manera incorrecta o sin esterilizar, puede provocar complicaciones médicas que incluyen abscesos, celulitis, tromboflebitis, punción arterial, trombosis venosa profunda y gangrena. Compartir jeringas y agujas para este propósito también plantea la posibilidad de transmisión de hepatitis, VIH y otras enfermedades. Las benzodiacepinas también se abusan por vía intranasal, lo que puede tener consecuencias adicionales para la salud. Una vez que se ha establecido la dependencia de las benzodiazepinas, el médico generalmente convierte al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar un programa de reducción gradual.

Una encuesta de detenidos realizada por la policía australiana entre 1999 y 2005 informó hallazgos preliminares de que los usuarios de benzodiacepinas declarados por ellos mismos tenían menos probabilidades que los detenidos que no los usaban de trabajar a tiempo completo y más probabilidades de recibir beneficios del gobierno, usar metanfetamina o heroína y ser arrestado o encarcelado. Las benzodiazepinas a veces se utilizan con fines delictivos; sirven para incapacitar a una víctima en casos de violación o robo asistido por drogas.

En general, la evidencia anecdótica sugiere que el temazepam puede ser la benzodiazepina más adictiva desde el punto de vista psicológico. El uso no médico de temazepam alcanzó proporciones epidémicas en algunas partes del mundo, en particular, en Europa y Australia, y es una sustancia adictiva importante en muchos países del sudeste asiático. Esto llevó a las autoridades de varios países a colocar el temazepam bajo un estatus legal más restrictivo. Algunos países, como Suecia, prohibieron la droga por completo. Temazepam también tiene ciertas propiedades farmacocinéticas de absorción, distribución, eliminación y aclaramiento que lo hacen más apto para uso no médico en comparación con muchas otras benzodiazepinas.

Uso veterinario

Las benzodiazepinas se utilizan en la práctica veterinaria en el tratamiento de diversos trastornos y afecciones. Al igual que en humanos, se utilizan en el tratamiento de primera línea de convulsiones, estado epiléptico y tétanos, y como terapia de mantenimiento en epilepsia (en particular, en gatos). Son ampliamente utilizados en animales pequeños y grandes (incluidos caballos, cerdos, ganado y animales salvajes y exóticos) por sus efectos ansiolíticos y sedantes, como premedicación antes de la cirugía, para la inducción de la anestesia y como complementos de la anestesia.