Benznidazol

El benznidazol es un medicamento antiparasitario que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Si bien es muy eficaz en las primeras fases de la enfermedad, su eficacia disminuye en aquellas personas que presentan una infección prolongada. Es el tratamiento de primera línea debido a sus efectos secundarios moderados en comparación con el nifurtimox. Se toma por vía oral.

Los efectos secundarios son bastante comunes. Incluyen sarpullido, entumecimiento, fiebre, dolor muscular, pérdida de apetito y dificultad para dormir. Los efectos secundarios poco frecuentes incluyen supresión de la médula ósea, que puede provocar niveles bajos de células sanguíneas. No se recomienda durante el embarazo ni en personas con enfermedades hepáticas o renales graves. El benznidazol pertenece a la familia de medicamentos de los nitroimidazoles y actúa mediante la producción de radicales libres.

El benznidazol se empezó a utilizar con fines médicos en 1971. Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. En 2012, el Laboratorio Farmacéutico del Estado de Pernambuco, una empresa farmacéutica estatal de Brasil, era el único productor.

El benznidazol tiene una actividad significativa durante la fase aguda de la enfermedad de Chagas, con una tasa de éxito de hasta el 80%. Sin embargo, sus capacidades curativas durante la fase crónica son limitadas. Algunos estudios han encontrado una cura parasitológica (una eliminación completa de T. cruzi del cuerpo) en niños durante la etapa temprana de la fase crónica, pero la tasa de fracaso general en individuos con infección crónica suele ser superior al 80%.

Algunos estudios indican el tratamiento con benznidazol durante la fase crónica, aunque no es capaz de producir curación parasitológica porque reduce las alteraciones electrocardiográficas y retrasa el empeoramiento del estado clínico del paciente.

El benznidazol ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de infecciones reactivadas por T. cruzi causadas por inmunosupresión, como en personas con SIDA o en aquellas que reciben terapia inmunosupresora relacionada con trasplantes de órganos.

El benznidazol se puede utilizar en niños, con el mismo régimen de dosificación basado en el peso de 5 a 7 mg/kg por día que se utiliza para tratar las infecciones en adultos. Hay una formulación disponible para niños de hasta dos años de edad. Se agregó a la Lista de medicamentos esenciales para niños de la OMS en 2013. Se ha descubierto que los niños tienen un menor riesgo de eventos adversos en comparación con los adultos, posiblemente debido al aumento de la depuración hepática del fármaco. Se descubrió que los efectos adversos más frecuentes en los niños eran de naturaleza gastrointestinal, dermatológica y neurológica. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos dermatológicos y neurológicos graves es menor en la población pediátrica en comparación con los adultos. Su uso para la enfermedad de Chagas en niños fue aprobado por la FDA en los EE. UU. en 2017.

Estudios realizados en animales han demostrado que el benznidazol puede atravesar la placenta. Debido a su potencial teratogenicidad, no se recomienda el uso de benznidazol durante el embarazo.

Los efectos secundarios tienden a ser comunes y ocurren con mayor frecuencia con la edad. Las reacciones adversas más comunes asociadas con el benznidazol son dermatitis alérgica y neuropatía periférica. Se informa que hasta el 30% de las personas experimentarán dermatitis al iniciar el tratamiento. El benznidazol puede causar fotosensibilización de la piel, lo que produce erupciones. Las erupciones suelen aparecer en las primeras 2 semanas de tratamiento y se resuelven con el tiempo. En casos raros, la hipersensibilidad cutánea puede provocar erupciones cutáneas exfoliativas, edema y fiebre. La neuropatía periférica puede aparecer más adelante en el curso del tratamiento y depende de la dosis. No es permanente, pero tarda un tiempo en resolverse.

Otras reacciones adversas incluyen anorexia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, insomnio, disgeusia y supresión de la médula ósea. Los síntomas gastrointestinales suelen aparecer durante las etapas iniciales del tratamiento y se resuelven con el tiempo. La supresión de la médula ósea se ha relacionado con la exposición a la dosis acumulada.

El benznidazol no debe utilizarse en personas con enfermedades hepáticas o renales graves. Las mujeres embarazadas no deben utilizar benznidazol porque puede atravesar la placenta y causar teratogenicidad.

El benznidazol es un antiparasitario de tipo nitroimidazólico con buena actividad contra la infección aguda por Trypanosoma cruzi, comúnmente conocida como enfermedad de Chagas.

Al igual que otros nitroimidazoles, el principal mecanismo de acción del benznidazol es generar especies radicales que pueden dañar el ADN o la maquinaria celular del parásito. El mecanismo por el cual los nitroimidazoles hacen esto parece depender de la presencia o no de oxígeno. Esto es particularmente relevante en el caso de las especies de Trypanosoma, que se consideran anaerobias facultativas.

Se cree que, en condiciones anaeróbicas, el complejo piruvato:ferredoxina oxidorreductasa reduce el grupo nitro de los nitroimidazoles para crear una especie reactiva de radical nitro. El radical nitro puede entonces participar en otras reacciones redox directamente o dar lugar espontáneamente a un ion nitrito y un radical imidazol. La reducción inicial se produce porque los nitroimidazoles son mejores aceptores de electrones para la ferredoxina que los sustratos naturales. En los mamíferos, los principales mediadores del transporte de electrones son NAD+/NADH y NADP+/NADPH, que tienen un potencial de reducción más positivo y, por lo tanto, no reducirán los nitroimidazoles a la forma radical. Esto limita el espectro de actividad de los nitroimidazoles, de modo que las células huésped y el ADN no se dañan también. Este mecanismo ha sido bien establecido para los 5-nitroimidazoles, como el metronidazol, pero no está claro si el mismo mecanismo se puede ampliar a los 2-nitroimidazoles (incluido el benznidazol).

En cambio, en presencia de oxígeno, cualquier compuesto de nitro radicales producido será oxidado rápidamente por el oxígeno molecular, lo que dará lugar al compuesto nitroimidazol original y a un anión superóxido en un proceso conocido como "ciclado inútil". En estos casos, se cree que la generación de superóxido da lugar a otras especies reactivas de oxígeno. El grado de toxicidad o mutagenicidad producido por estos radicales de oxígeno depende de la capacidad de las células para desintoxicar los radicales superóxido y otras especies reactivas de oxígeno. En los mamíferos, estos radicales se pueden convertir sin peligro en peróxido de hidrógeno, lo que significa que el benznidazol tiene una toxicidad directa muy limitada para las células humanas. Sin embargo, en las especies de Trypanosoma, existe una capacidad reducida para desintoxicar estos radicales, lo que provoca daños en la maquinaria celular del parásito.

El benznidazol oral tiene una biodisponibilidad del 92%, con un tiempo de concentración máxima de 3 a 4 horas después de la administración. El 5% del fármaco original se excreta sin cambios en la orina, lo que implica que la depuración del benznidazol se produce principalmente a través del metabolismo hepático. Su vida media de eliminación es de 10,5 a 13,6 horas.

Se ha demostrado que el benznidazol y otros nitroimidazoles disminuyen la tasa de depuración del 5-fluorouracilo (incluido el 5-fluorouracilo producido a partir de sus profármacos capecitabina, doxifluridina y tegafur). Si bien la administración conjunta de cualquiera de estos fármacos con benznidazol no está contraindicada, se recomienda controlar la toxicidad del 5-fluorouracilo en caso de que se utilicen juntos.

El agonista del receptor GLP-1 lixisenatida puede retardar la absorción y la actividad del benznidazol, probablemente debido al retraso del vaciamiento gástrico.

Dado que los nitroimidazoles pueden matar las células de Vibrio cholerae, no se recomienda su uso dentro de los 14 días posteriores a la recepción de una vacuna viva contra el cólera.

El consumo de alcohol puede provocar una reacción similar a la del disulfiram con el benznidazol.