Azul de metileno
El azul de metileno generalmente se inyecta en una vena. Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, vómitos, confusión, dificultad para respirar y presión arterial alta. Otros efectos secundarios incluyen el síndrome de la serotonina, la descomposición de los glóbulos rojos y las reacciones alérgicas. El uso a menudo convierte la orina, el sudor y las heces de color azul a verde. Si bien el uso durante el embarazo puede dañar al bebé, es probable que no usarlo en la metahemoglobinemia sea más peligroso.
El azul de metileno fue preparado por primera vez en 1876 por Heinrich Caro. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Usos
Metahemoglobinemia
El azul de metileno se emplea como medicamento para el tratamiento de la metahemoglobinemia, que puede surgir de la ingestión de ciertos productos farmacéuticos, toxinas o habas. Normalmente, a través de las enzimas metahemoglobina reductasa dependientes de NADH o NADPH, la metahemoglobina se reduce de nuevo a hemoglobina. Cuando se producen grandes cantidades de metahemoglobina como consecuencia de las toxinas, las metahemoglobinas reductasas se ven superadas. El azul de metileno, cuando se inyecta por vía intravenosa como antídoto, primero se reduce a azul de leucometileno, que luego reduce el grupo hemo de metahemoglobina a hemoglobina. El azul de metileno puede reducir la vida media de la metahemoglobina de horas a minutos. Sin embargo, en dosis altas, el azul de metileno en realidad induce metahemoglobinemia, revirtiendo esta vía.
Metilfeno
Envenenamiento por cianuro
Dado que su potencial de reducción es similar al del oxígeno y puede ser reducido por los componentes de la cadena de transporte de electrones, a veces se usan grandes dosis de azul de metileno como antídoto para el envenenamiento con cianuro de potasio, un método probado con éxito por primera vez en 1933 por el Dr. Matilda Moldenhauer Brooks en San Francisco, aunque fue demostrado por primera vez por Bo Sahlin de la Universidad de Lund, en 1926.
Tinte o mancha
El azul de metileno se usa en la polipectomía endoscópica como complemento de la solución salina o la epinefrina, y se inyecta en la submucosa alrededor del pólipo que se va a extirpar. Esto permite identificar el plano del tejido submucoso después de extirpar el pólipo, lo que es útil para determinar si es necesario extirpar más tejido o si ha habido un alto riesgo de perforación. El azul de metileno también se usa como colorante en la cromoendoscopia y se rocía sobre la mucosa del tracto gastrointestinal para identificar displasia o lesiones precancerosas. El azul de metileno inyectado por vía intravenosa se libera fácilmente en la orina y, por lo tanto, se puede usar para probar el tracto urinario en busca de fugas o fístulas.
En cirugías como las disecciones de ganglios linfáticos centinela, el azul de metileno se puede usar para rastrear visualmente el drenaje linfático de los tejidos analizados. De manera similar, el azul de metileno se agrega al cemento óseo en operaciones ortopédicas para facilitar la discriminación entre el hueso nativo y el cemento. Además, el azul de metileno acelera el endurecimiento del cemento óseo, lo que aumenta la velocidad a la que se puede aplicar con eficacia el cemento óseo. El azul de metileno se utiliza como ayuda para la visualización/orientación en varios dispositivos médicos, incluida una película de sellador quirúrgico, TissuePatch. En fístulas y senos pilonidales se utiliza para identificar el trayecto para la escisión completa. También se puede usar durante cirugías gastrointestinales (como la resección intestinal o el bypass gástrico) para detectar fugas.
A veces se usa en citopatología, en mezclas que incluyen Wright-Giemsa y Diff-Quik. Confiere un color azul tanto a los núcleos como al citoplasma, y hace que los núcleos sean más visibles. Cuando el azul de metileno es "policromado" (oxidado en solución o "madurado" por el metabolismo fúngico, como se señaló originalmente en la tesis del Dr. D. L. Romanowsky en la década de 1890), se desmetila en serie y forma todos los tri-, di-, mono- y intermedios no metílicos, que son Azure B, Azure A, Azure C y tionina, respectivamente. Esta es la base de la parte basófila del espectro del efecto Romanowski-Giemsa. Si solo se usa Azure B sintético y Eosina Y, puede servir como una tinción de Giemsa estandarizada; pero, sin azul de metileno, los gránulos de neutrófilos normales tienden a teñirse demasiado y parecer gránulos tóxicos. Por otro lado, si se usa azul de metileno, puede ayudar a dar el aspecto normal de los gránulos de neutrófilos y también puede mejorar la tinción de nucleolos y glóbulos rojos policromatofílicos (reticulocitos).
Una aplicación tradicional de azul de metileno es la tinción intravital o supravital de las fibras nerviosas, un efecto descrito por primera vez por Paul Ehrlich en 1887. Una solución diluida del tinte se inyecta en el tejido o se aplica a pequeñas piezas recién extraídas. La coloración azul selectiva se desarrolla con la exposición al aire (oxígeno) y se puede fijar sumergiendo la muestra teñida en una solución acuosa de molibdato de amonio. Anteriormente, el azul de metileno vital se usaba mucho para examinar la inervación de los músculos, la piel y los órganos internos. El mecanismo de captación selectiva del colorante no se conoce por completo; La uabaína, un fármaco que inhibe la Na/K-ATPasa de las membranas celulares, previene la tinción vital de las fibras nerviosas de la piel.
Prueba de pureza de la leche
El azul de metileno es un colorante que se usa comúnmente en la industria alimentaria para probar la pureza de la leche. Unas pocas gotas de solución de azul de metileno añadidas a una muestra de leche deben permanecer azules, de lo contrario, la muestra estará impura o contaminada.
Placebo
El azul de metileno se ha utilizado como placebo; los médicos les decían a sus pacientes que esperaran que su orina cambiara de color y lo veían como una señal de que su condición había mejorado. Este mismo efecto secundario hace que el azul de metileno sea difícil de usar en los estudios clínicos tradicionales controlados con placebo, incluidos los que prueban su eficacia como tratamiento.
Toxicidad del nitrito de isobutilo
El nitrito de isobutilo es uno de los compuestos utilizados como poppers, una droga inhalante que induce una breve euforia.
Se sabe que el nitrito de isobutilo causa metahemoglobinemia. La metahemoglobinemia grave puede tratarse con azul de metileno.
Toxicidad de ifosfamida
Otro uso del azul de metileno es para tratar la neurotoxicidad de la ifosfamida. El azul de metileno se informó por primera vez para el tratamiento y la profilaxis de la toxicidad neuropsiquiátrica de ifosfamida en 1994. Un metabolito tóxico de la ifosfamida, el cloroacetaldehído (CAA), interrumpe la cadena respiratoria mitocondrial, lo que lleva a una acumulación de nicotinamida adenina dinucleótido hidrógeno (NADH). El azul de metileno actúa como un aceptor de electrones alternativo e invierte la inhibición del NADH de la gluconeogénesis hepática al mismo tiempo que inhibe la transformación de la cloroetilamina en cloroacetaldehído e inhibe múltiples actividades de la amina oxidasa, evitando la formación de CAA. La dosificación de azul de metileno para el tratamiento de la neurotoxicidad de ifosfamida varía, dependiendo de su uso simultáneo como adyuvante en la infusión de ifosfamida, versus su uso para revertir los síntomas psiquiátricos que se manifiestan después de completar una infusión de ifosfamida. Los informes sugieren que hasta seis dosis de azul de metileno al día han dado como resultado una mejoría de los síntomas en un plazo de 10 minutos a varios días. Alternativamente, se ha sugerido que el azul de metileno intravenoso cada seis horas para la profilaxis durante el tratamiento con ifosfamida en personas con antecedentes de toxicidad neuropsiquiátrica de ifosfamida. Se ha recomendado la administración profiláctica de azul de metileno el día antes del inicio de la ifosfamida y tres veces al día durante la quimioterapia con ifosfamida para reducir la aparición de neurotoxicidad por ifosfamida.
Conmoción
También se ha utilizado en shock séptico y anafilaxia.
El azul de metileno aumenta constantemente la presión arterial en personas con síndrome vasopléjico (shock redistributivo), pero no se ha demostrado que mejore el suministro de oxígeno a los tejidos ni que reduzca la mortalidad.
El azul de metileno se ha utilizado en la toxicidad de los bloqueadores de los canales de calcio como terapia de rescate para el shock distributivo que no responde a los agentes de primera línea. La evidencia de su uso en esta circunstancia es muy pobre y se limita a un puñado de informes de casos.
Efectos secundarios
| Cardiovascular | Central Nervous System | Dermatologic | Gastrointestinal | Genito-urinario | Hematologic |
|---|---|---|---|---|---|
| • Hipertensión • Dolor precordial | • Mareos • confusión mental • Dolor de cabeza • Fiebre | • Solución de la piel • Necrosis del sitio de inyección (SC) | • Descoloración fecal • Nausea • Vomiting • Dolor abdominal | • Decoloración de la orina (dosas superiores a 80 μg) • Irritación de la vejiga | • Anemia |
El azul de metileno es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y, si se infunde por vía intravenosa en dosis superiores a 5 mg/kg, puede precipitar una toxicidad grave por serotonina, síndrome serotoninérgico, si se combina con cualquier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) u otros inhibidores de la recaptación de serotonina. inhibidor (por ejemplo, duloxetina, sibutramina, venlafaxina, clomipramina, imipramina).
Causa anemia hemolítica en portadores del déficit enzimático de G6PD (favismo).
Química
El azul de metileno es un derivado formal de la fenotiazina. Es un polvo de color verde oscuro que produce una solución azul en agua. La forma hidratada tiene 3 moléculas de agua por unidad de azul de metileno. El azul de metileno tiene un pH de 6 en agua (10 g/L) a 25 °C (77 °F).
Preparación
Este compuesto se prepara por oxidación de dimetil-4-fenilendiamina en presencia de tiosulfato de sodio:
Propiedades de absorción de luz
La absorción máxima de luz está cerca de los 670 nm. Los detalles de la absorción dependen de una serie de factores, incluida la protonación, la adsorción a otros materiales y la metacromasía, la formación de dímeros y agregados de orden superior según la concentración y otras interacciones:
| Especies | pico de absorción | Coeficiente de extinción (dm3/mole·cm) |
|---|---|---|
| MB+ (solución) | 664 | 95000 |
| MBH2+ (solución) | 741 | 76000 |
| (MB)+)2 (solución) | 605 | 132000 |
| (MB)+)3 (solución) | 580 | 110000 |
| MB+ (Asorbido sobre arcilla) | 673 | 116000 |
| MBH2+ (Asorbido sobre arcilla) | 763 | 86000 |
| (MB)+)2 (Asorbido sobre arcilla) | 596 | 80000 |
| (MB)+)3 (Asorbido sobre arcilla) | 570 | 114000 |
Otros usos
Indicador redox
El azul de metileno se usa ampliamente como indicador redox en química analítica. Las soluciones de esta sustancia son azules cuando se encuentran en un ambiente oxidante, pero se vuelven incoloras si se exponen a un agente reductor. Las propiedades redox se pueden ver en una demostración clásica de la cinética química en la química general, la "botella azul" experimento. Por lo general, una solución está hecha de glucosa (dextrosa), azul de metileno e hidróxido de sodio. Al agitar la botella, el oxígeno oxida el azul de metileno y la solución se vuelve azul. La dextrosa reducirá gradualmente el azul de metileno a su forma reducida e incolora. Por lo tanto, cuando la dextrosa disuelta se consume por completo, la solución se volverá azul nuevamente. El potencial de punto medio redox E0' es +0,01 V.
Generador de peróxido
El azul de metileno también es un fotosensibilizador que se usa para crear oxígeno singulete cuando se expone tanto al oxígeno como a la luz. En este sentido, se utiliza para producir peróxidos orgánicos mediante una reacción de Diels-Alder que está prohibida con el triplete de oxígeno atmosférico normal.
Análisis de sulfuros
La formación de azul de metileno después de la reacción de sulfuro de hidrógeno con dimetil-p-fenilendiamina y hierro (III) a pH 0,4 – 0,7 se usa para determinar mediante medidas fotométricas la concentración de sulfuro en el rango de 0,020 a 1,50 mg/L (20 ppb a 1,5 ppm). La prueba es muy sensible y la coloración azul que se desarrolla al entrar en contacto los reactivos con H2S disuelto es estable durante 60 min. Los kits listos para usar, como la prueba de sulfuro Spectroquant, facilitan los análisis de rutina. La prueba de sulfuro de azul de metileno es un método conveniente que se usa a menudo en microbiología del suelo para detectar rápidamente en el agua la actividad metabólica de las bacterias reductoras de sulfato (SRB). Debe observarse que en esta prueba, el azul de metileno es un producto de reacción y no un reactivo.
A veces se usa la adición de un agente reductor fuerte, como el ácido ascórbico, a una solución que contiene sulfuro para evitar la oxidación del sulfuro del oxígeno atmosférico. Aunque ciertamente es una buena precaución para la determinación de sulfuro con un electrodo selectivo de iones, sin embargo, podría dificultar el desarrollo del color azul si también se reduce el azul de metileno recién formado, como se describe anteriormente en el párrafo sobre el indicador redox.
Pruebas de agua
La adsorción de azul de metileno sirve como indicador que define la capacidad de adsorción del carbón activado granular en los filtros de agua. La adsorción de azul de metileno es muy similar a la adsorción de pesticidas del agua, esta cualidad hace que el azul de metileno sirva como un buen predictor de las cualidades de filtración del carbón. También es un método rápido para comparar diferentes lotes de carbón activado de la misma calidad. Una reacción de color en una solución acuosa acidificada de azul de metileno que contiene cloroformo puede detectar tensioactivos aniónicos en una muestra de agua. Tal prueba se conoce como ensayo MBAS (ensayo de sustancias activas de azul de metileno).
Sin embargo, el ensayo MBAS no puede distinguir entre tensioactivos específicos. Algunos ejemplos de tensioactivos aniónicos son carboxilatos, fosfatos, sulfatos y sulfonatos.
Valor de azul de metileno del agregado fino
El índice de azul de metileno se define como el número de mililitros de solución estándar de índice de metileno decolorada con 0,1 g de carbón activado (base seca). El valor del azul de metileno refleja la cantidad de minerales arcillosos en muestras agregadas. En la ciencia de los materiales, la solución de azul de metileno se agrega sucesivamente al agregado fino que se agita en agua. La presencia de solución de colorante libre se puede comprobar con una prueba de manchas en un papel de filtro.
Tinción biológica
En biología, el azul de metileno se utiliza como colorante para varios procedimientos de tinción diferentes, como la tinción de Wright y la tinción de Jenner. Dado que es una técnica de tinción temporal, el azul de metileno también se puede usar para examinar el ARN o el ADN bajo el microscopio o en un gel: por ejemplo, se puede usar una solución de azul de metileno para teñir el ARN en las membranas de hibridación en transferencia Northern para verificar la cantidad de ácido nucleico presente. Si bien el azul de metileno no es tan sensible como el bromuro de etidio, es menos tóxico y no se intercala en las cadenas de ácidos nucleicos, evitando así la interferencia con la retención de ácidos nucleicos en las membranas de hibridación o con el propio proceso de hibridación.
También se puede utilizar como indicador para determinar si las células eucariotas, como la levadura, están vivas o muertas. El azul de metileno se reduce en las células viables, dejándolas sin teñir. Sin embargo, las células muertas no pueden reducir el azul de metileno oxidado y las células se tiñen de azul. El azul de metileno puede interferir con la respiración de la levadura, ya que recoge los iones de hidrógeno producidos durante el proceso.
Acuicultura
El azul de metileno se utiliza en la acuicultura y entre los aficionados a los peces tropicales como tratamiento para las infecciones fúngicas. También puede ser eficaz en el tratamiento de peces infectados con ich, aunque una combinación de verde de malaquita y formaldehído es mucho más eficaz contra los protozoos parásitos Ichthyophthirius multifiliis. Por lo general, se usa para proteger los huevos de peces recién puestos de la infección por hongos o bacterias. Esto es útil cuando el aficionado quiere incubar artificialmente los huevos de pez. El azul de metileno también es muy efectivo cuando se usa como parte de un "baño de pescado medicado" para el tratamiento del envenenamiento por amoníaco, nitrito y cianuro, así como para el tratamiento tópico e interno de peces lesionados o enfermos como "primera respuesta".
Historia
El azul de metileno se ha descrito como "el primer fármaco completamente sintético usado en medicina". El azul de metileno fue preparado por primera vez en 1876 por el químico alemán Heinrich Caro.
Paul Guttmann y Paul Ehrlich iniciaron su uso en el tratamiento de la malaria en 1891. Durante este período antes de la Primera Guerra Mundial, investigadores como Ehrlich creían que los medicamentos y los colorantes funcionaban de la misma manera, tiñendo preferentemente los patógenos y posiblemente haciéndoles daño. Cambiar la membrana celular de los patógenos es, de hecho, cómo funcionan varios medicamentos, por lo que la teoría era parcialmente correcta, aunque estaba lejos de ser completa. El azul de metileno continuó usándose en la Segunda Guerra Mundial, donde no fue del agrado de los soldados, quienes observaron: "Incluso en el baño, vemos, orinamos, azul marino". Recientemente se ha reactivado el uso antipalúdico del fármaco. Matilda Brooks descubrió que era un antídoto contra el envenenamiento por monóxido de carbono y el envenenamiento por cianuro en 1933.
La orina azul se usó para monitorear pacientes psiquiátricos' cumplimiento de los regímenes de medicación. Esto generó interés, desde la década de 1890 hasta la actualidad, en los efectos antidepresivos y otros efectos psicotrópicos de la droga. Se convirtió en el compuesto líder en la investigación que condujo al descubrimiento de la clorpromazina.
Nombres
La denominación común internacional (DCI) del azul de metileno es cloruro de metiltioninio.
Investigación
Paludismo
El azul de metileno fue identificado por Paul Ehrlich alrededor de 1891 como un posible tratamiento para la malaria. Desapareció como antipalúdico durante la Guerra del Pacífico en los trópicos, ya que a los soldados estadounidenses y aliados no les gustaban sus dos efectos secundarios prominentes pero reversibles: tornar la orina azul o verde y la esclerótica (el blanco de los ojos) azul. Recientemente se ha reavivado el interés por su uso como antipalúdico, especialmente por su bajo precio. Varios ensayos clínicos están en curso, tratando de encontrar una combinación de medicamentos adecuada. Según estudios en niños en África, parece tener eficacia contra la malaria, pero los intentos de combinar azul de metileno con cloroquina fueron decepcionantes.
Alzheimer
Un ensayo clínico de fase 3 de LMTM (TauRx0237 o LMT-X), un derivado del azul de metileno, no logró demostrar ningún beneficio contra el deterioro cognitivo o funcional en personas con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. La progresión de la enfermedad tanto para el fármaco como para el placebo fue prácticamente idéntica.
Trastorno bipolar
El azul de metileno se ha estudiado como medicamento adyuvante en el tratamiento del trastorno bipolar.
Enfermedades infecciosas
Se ha estudiado en el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, el virus del Nilo Occidental y para inactivar el Staphylococcus aureus y el VIH-1. Se sabe que los colorantes y la luz de fenotiazina tienen propiedades virucidas desde hace más de 70 años.
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