Azadiractina

Azadirachtin, un compuesto químico perteneciente al grupo de los limonoides, es un metabolito secundario presente en las semillas de neem. Es un tetranortriterpenoide altamente oxidado que cuenta con una plétora de grupos funcionales portadores de oxígeno, incluidos un enol éter, acetal, hemiacetal, epóxido tetrasustituido y una variedad de ésteres carboxílicos.

Síntesis química

Azadirachtin tiene una estructura molecular compleja; presenta grupos hidroxilo secundarios y terciarios y un éter de tetrahidrofurano en su estructura molecular, junto con 16 centros estereogénicos, 7 de los cuales están tetrasustituidos. Estas características explican la gran dificultad encontrada al intentar preparar este compuesto a partir de precursores simples, utilizando métodos de química orgánica sintética.

Por lo tanto, la primera síntesis total se publicó más de 22 años después del descubrimiento del compuesto: esta primera síntesis fue completada por el grupo de investigación de Steven Ley en la Universidad de Cambridge en 2007. La síntesis descrita fue un enfoque de relevo, con el intermedio de decalina altamente funcionalizado requerido que se produce mediante síntesis total a pequeña escala, pero que se deriva del propio producto natural para las operaciones a escala de gramos requeridas para completar la síntesis.

Ocurrencia y uso

Inicialmente se descubrió que era activo como un inhibidor de la alimentación de la langosta del desierto (Schistocerca gregaria), ahora se sabe que afecta a más de 200 especies de insectos, actuando principalmente como antialimentario e disruptor del crecimiento. Recientemente se descubrió que la azadiractina posee una toxicidad considerable para el gusano de la hoja del algodón africano (Spodoptera littoralis), que es resistente a un pesticida biológico de uso común, Bacillus thuringiensis. Azadirachtin cumple muchos de los criterios necesarios para un buen insecticida. La azadiractina es biodegradable (se degrada en 100 horas cuando se expone a la luz y al agua) y presenta una toxicidad muy baja para los mamíferos (la DL50 en ratas es > 3540 mg/kg, lo que la hace prácticamente no tóxica).

Este compuesto se encuentra en las semillas (0,2 a 0,8 por ciento por peso) del árbol de neem, Azadirachta indica (por lo tanto, el prefijo aza no implica un compuesto aza, sino que se refiere a la especie científica nombre). Muchos más compuestos, relacionados con la azadiractina, están presentes en las semillas, así como en las hojas y la corteza del árbol de neem, que también muestran fuertes actividades biológicas entre varias plagas de insectos. Los efectos de estas preparaciones sobre los artrópodos beneficiosos generalmente se consideran mínimos. Algunos estudios de laboratorio y de campo han encontrado que los extractos de neem son compatibles con el control biológico. Debido a que el aceite de neem puro contiene otros compuestos insecticidas y fungicidas además de la azadiractina, generalmente se mezcla a razón de 1 onza líquida estadounidense por galón estadounidense (7,8 ml/l) de agua cuando se usa como pesticida.

La azadiractina es el ingrediente activo de muchos pesticidas, incluidos TreeAzin, AzaMax, BioNEEM, AzaGuard y AzaSol, Terramera Proof y Terramera Cirkil.

Azadirachtin tiene un efecto sinérgico con el agente de biocontrol Beauveria.

La nimbecidina es una mezcla de insecticidas de productos naturales que consiste principalmente en azadiractina, con algunos otros limonoides.

Mecanismo de acción

Azadirachtin interfiere con una amplia variedad de vías de insectos.

• La sustancia actúa como regulador de crecimiento de insectos. Antagoniza tanto las actividades ecdysteroide (principalmente 20E) como las hormonas juveniles reduciendo la secreción de la hormona prothoracicotrópica (PTTH) y las alatotropinas del complejo del cuerpo cardíaco. Esta perturbación neuroendocrina reduce la hinchazón. También causa degeneración de otras glándulas neuroendocrinas.
• La sustancia interrumpe las funciones reproductivas, yendo hasta la esterilidad en algunos insectos. Esto se debe en parte a la interrupción neuroendocrina antes mencionada que rodea 20E y JH. También podría afectar la proteína de yema y la síntesis de vitallogenina. También reduce el éxito de apareamiento por disuasión.
• La sustancia también disuade la alimentación, por lo que es un antifeedante. Interrumpe el sentido del olfato hasta el punto de que algunos insectos prefieren morir de hambre que comer azadirachtin-laced food. Si el insecto ingiere el compuesto, la sustancia inhibe aún más las enzimas digestivas y podría dejar un sabor aversivo al activar neuronas dopaminérgicas.
• Azadirachtin además tiene una larga lista de objetivos celulares y moleculares. Subregula p53, interrumpe la síntesis de proteínas posiblemente mediante la unión a Hsp60, y cambia la expresión de muchas otras vías.

Biosíntesis

La azadiractina se forma a través de una ruta biosintética elaborada, pero se cree que el esteroide tirucallol es el precursor de los metabolitos secundarios triterpenoides del neem. El tirucallol se forma a partir de dos unidades de farnesil difosfato (FPP) para formar un triterpeno C₃₀, pero luego pierde tres grupos metilo para convertirse en un esteroide C₂₇. Tirucallol sufre una isomerización alílica para formar butirospermol, que luego se oxida. El butirospermol oxidado se reorganiza posteriormente a través de un cambio de 1,2-metilo de Wagner-Meerwein para formar apotirucallol.

El apotirucallol se convierte en un tetranortriterpenoide cuando se escinden los cuatro carbonos terminales de la cadena lateral. Los carbonos restantes en la cadena lateral se ciclan para formar un anillo de furano y la molécula se oxida aún más para formar azadirona y azadiradiona. Luego, el tercer anillo se abre y se oxida para formar C-seco-limonoides como nimbina, nimbidinina y salanina, que se ha esterificado con una molécula de ácido tíglico, que se deriva de la L-isoleucina. Actualmente se propone que se llegue a la molécula diana mediante la conversión biosintética de azadirona en salanina, que luego se oxida fuertemente y se cicla para llegar a azadiractina.