Autoinyector de epinefrina
Un autoinyector de epinefrina (o autoinyector de adrenalina, también conocido por la marca registrada EpiPen) es un dispositivo médico para inyectar una dosis o dosis medidas de epinefrina (adrenalina) mediante tecnología de autoinyección. Se utiliza con mayor frecuencia para el tratamiento de la anafilaxia. El primer autoinyector de epinefrina se lanzó al mercado en 1983.
Usos médicos
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Los autoinyectores de epinefrina son dispositivos portátiles que llevan las personas que tienen alergias graves; la epinefrina administrada por el dispositivo es un tratamiento de emergencia para la anafilaxia.
Cuando se sospecha anafilaxia, la solución de epinefrina debe administrarse lo antes posible como una inyección intramuscular, en el medio del lado externo del muslo, que corresponde a la ubicación del músculo vasto lateral. La inyección puede repetirse cada 5 a 15 minutos si no hay respuesta suficiente. Se necesita una segunda dosis en 16 a 35% de los episodios y rara vez se requieren más de dos dosis; en torno al 80% de los casos en los que se administra una segunda dosis es por un profesional médico. No está claro cuáles son las personas que podrían necesitar una segunda inyección al principio. Se prefiere la vía intramuscular a la subcutánea porque esta última puede tener una absorción retardada. Los efectos adversos menores de la epinefrina incluyen temblores, ansiedad, dolores de cabeza y palpitaciones.
La epinefrina de los autoinyectores caduca al cabo de un año. Un estudio en conejos mostró que la epinefrina intramuscular ha disminuido su efectividad después de que caduca; ese estudio también recomendó que si el medicamento en un dispositivo caducado no ha comenzado a precipitar (si la solución no está turbia y no tiene partículas), usar el dispositivo caducado es mejor que no inyectarse en absoluto en una situación de emergencia.
Diseño
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Los dispositivos contienen una dosis fija de epinefrina y una aguja con resorte (o, en el caso de AuviQ, una aguja accionada por CO2) que sale por la punta o el borde del dispositivo y penetra en la piel del receptor, para administrar el medicamento mediante inyección intramuscular.
Las personas a las que se recetan autoinyectores de epinefrina deben recibir capacitación sobre cómo usar el dispositivo específico recetado. Se desconoce la tasa de inyecciones no intencionales que utilizan estos dispositivos, pero una revisión de 2009 encontró que la tasa está aumentando. Las inyecciones no intencionales se administran en un dedo o en el pulgar alrededor del 90 % de las veces; causan un dolor intenso a nivel local, pero por lo general se resuelven por completo. La causa de las inyecciones no intencionales se ha atribuido a fallas de diseño, donde el dispositivo se confunde con un bolígrafo o el usuario confunde qué extremo del dispositivo contiene la aguja.
La Agencia Europea de Medicamentos realizó una revisión de la seguridad de los dispositivos que estaban en el mercado y encontró varios factores que determinan si los dispositivos administran con éxito el fármaco en el músculo, incluida la longitud de la aguja, el grosor de la grasa debajo de la piel, la forma en que funciona el autoinyector (p. ej., si tiene un resorte o no), el ángulo en el que se coloca el dispositivo sobre la piel y la fuerza utilizada para activar el dispositivo, así como qué tan bien el usuario sigue las instrucciones para la inyección." Descubrió que la capacitación del usuario era el factor más importante para determinar la entrega exitosa, y solicitó a las empresas que desarrollaran mejores materiales de capacitación para los médicos y las personas a las que se recetan los dispositivos.
Otro diseño de autoinyectores de epinefrina fue creado por dos hermanos que también eran usuarios de autoinyectores de epinefrina. Se dieron cuenta de los inconvenientes de llevar voluminosos autoinyectores y decidieron idear un nuevo dispositivo para abordar los problemas mientras estaban en la universidad. Los hermanos se separaron para estudiar diferentes campos con el objetivo compartido de crear un nuevo dispositivo. Un hermano se graduó en ingeniería y el otro tomó una carrera premédica y obtuvo un doctorado en ciencias farmacéuticas. Finalmente, se les ocurrió un diseño que tiene la forma y el tamaño de un teléfono inteligente que se puede guardar en el bolsillo. El nuevo dispositivo también tiene una aguja retráctil e instrucciones de voz automatizadas para ayudar a los usuarios a usar correctamente los autoinyectores. El producto se lanzó con la marca "Auvi-Q" en los Estados Unidos y "Allerject" en Canadá.
En 2013, el médico de urgencias Seth C. Hawkins y sus coautores publicaron una técnica para obtener múltiples dosis adicionales de epinefrina a partir de autoinyectores de dosis única EpiPen y Adrenaclick usados. Se enfatizó que se trataba de una adaptación de emergencia del diseño previsto para entornos austeros cuando no se disponía de epinefrina adicional. En 2016, Robinson y Lareau publicaron una técnica similar adaptada a los autoinyectores AuviQ usados.
Historia
Introducción del producto
Los autoinyectores se desarrollaron originalmente para la administración rápida de antídotos de gases nerviosos en kits como el Mark I NAAK. El primer autoinyector de epinefrina moderno, el EpiPen, fue inventado a mediados de la década de 1970 en Survival Technology en Bethesda, Maryland, EE. UU. por Sheldon Kaplan y fue aprobado por primera vez para su comercialización por la FDA en 1987.
Una de las personas que ayudaron a fabricar el EpiPen fue Richard B. Toren. Tuvo la idea de usar esta tecnología para las reacciones alérgicas porque su hija era alérgica a las abejas y tenía que llevar un kit complejo si alguna vez la picaban. Luego ayudó a alterar ligeramente la tecnología para crear el diseño actual de EpiPen.
En 1996, Survival Technology se fusionó con una empresa llamada Brunswick Biomedical y la nueva empresa se llamó Meridian Medical Technologies. En 1997, Dey, una subsidiaria de Merck KGaA, adquirió el derecho exclusivo de comercializar y distribuir EpiPen. En 1998 hubo un retiro de un millón de EpiPens, el segundo retiro de este tipo en un año.
En 2001, Meridian y Dey introdujeron una versión de dos paquetes del EpiPen; en ese momento, el dispositivo tenía $ 23,9 millones en ventas anuales y representaba el 75% del mercado en los Estados Unidos. En 2002, King Pharmaceuticals adquirió Meridian por 247,8 millones de dólares en efectivo; el trato se completó en enero de 2003. Kaplan continuó mejorando sus diseños a lo largo de los años, presentando, por ejemplo, la patente estadounidense 6,767,336 en 2003.
En 2003, Hollister-Stier recibió la aprobación de la FDA para comercializar un autoinyector de epinefrina llamado Twinject que podía administrar dos inyecciones de epinefrina, que había estado desarrollando durante diez años. En 2005 vendió el producto a Verus Pharmaceuticals, que lanzó el producto ese mismo año. En marzo de 2008, Sciele Pharma adquirió Twinject de Verus y más tarde ese mismo año, Sciele fue adquirida por Shionogi.
En 2007, Mylan adquirió el derecho de comercializar el EpiPen de Merck KGaA como parte de una transacción mayor. En ese momento, las ventas anuales rondaban los $ 200 millones y el EpiPen tenía alrededor del 90% del mercado.
En 2009, Mylan y King comenzaron a comercializar una nueva versión de EpiPen con el mismo mecanismo básico pero con un resorte más fuerte, mejores características de seguridad y marcas e instrucciones más claras; un experto de NBC News estimó que el costo de rediseñar el dispositivo y el empaque pudo haber sido de "varios millones de dólares" y el costo de remodelar el proceso de fabricación puede haber 'llegado a los millones de dos dígitos'.
Desarrollo del mercado
En 2009, Teva Pharmaceuticals presentó una ANDA para comercializar un EpiPen genérico en colaboración con Antares Pharma Inc, un fabricante de sistemas de inyección; Pfizer y King los demandaron por infringir la patente estadounidense 7.449.012 que vencía en 2025; Pfizer, Mylan y Teva llegaron a un acuerdo en abril de 2012 que permitió a Teva comenzar a vender el dispositivo a mediados de 2015, pendiente de la aprobación de la FDA.
En 2009, Intelliject, una startup estadounidense que desarrollaba un nuevo autoinyector de epinefrina, otorgó la licencia de su producto a Sanofi.
King fue adquirida por Pfizer en 2010 por 3600 millones de dólares en efectivo.
En 2010, Sciele/Shionogi se enfrentó a un retiro del mercado de dispositivos Twinject y lanzó Adrenaclick, una versión modificada de Twinject que solo podía administrar una dosis.
En 2010, los reguladores europeos aprobaron Twinject y también aprobaron un nuevo autoinyector de epinefrina fabricado por ALK y vendido bajo la marca Jext. Jext se lanzó en la Unión Europea en septiembre de 2011.
También en 2010, Shionogi autorizó a Greenstone, la división de genéricos autorizados de Pfizer, a comenzar a vender un genérico autorizado de Adrenaclick. Los medios notaron que Pfizer, a través de Greenstone, estaba comercializando un autoinyector de epinefrina genérico cuando Pfizer adquirió a King ese mismo año. En ese momento, King and Mylan's EpiPen tenía el 91 % de la participación en el mercado mundial de autoinyectores de epinefrina y el 96 % del mercado estadounidense.
En 2010, Pfizer y King demandaron a Novartis' Unidad genérica de Sandoz por infracción de patente después de que Sandoz presentó una ANDA para vender un EpiPen genérico. En respuesta, Sandoz impugnó la validez de las patentes y, a partir de julio de 2016, este litigio estaba en curso.
En 2011, Pfizer y King demandaron a Intelliject y Sanofi después de que las empresas presentaran una solicitud de nuevo fármaco 505(b)(2) para el producto, entonces conocido como "e-cue"; Pfizer, Mylan y Sanofi llegaron a un acuerdo en 2012 en virtud de un acuerdo que permitió que el dispositivo ingresara al mercado no antes de noviembre de 2012, pendiente de la aprobación de la FDA. En agosto de 2012, la FDA aprobó el autoinyector, llamado "Auvi-Q" después de que la FDA solicitara un cambio de nombre de "e-cue". El dispositivo está equipado con un chip de sonido para proporcionar instrucciones de voz electrónicas para guiar al usuario en el uso adecuado del dispositivo.
En 2012, Mylan lanzó un programa llamado EpiPen4Schools para vender EpiPens al por mayor y con descuentos para las escuelas; para participar en el programa, las escuelas tenían que aceptar no comprar autoinyectores de epinefrina de ninguna otra compañía durante un año.
En diciembre de 2012, la Asociación Nacional de Juntas Educativas Estatales lanzó una iniciativa de política diseñada para "ayudar a las juntas estatales de educación a desarrollar políticas de salud para estudiantes con respecto a la anafilaxia y el acceso y uso de autoinyectores de epinefrina", y abogó por las leyes estatales que protegen a la escuela de la responsabilidad legal por almacenar y usar autoinyectores de epinefrina. Gayle Conelly Manchin, madre de la directora ejecutiva de Mylan, Heather Bresch, se convirtió en presidenta de la asociación en 2010 y poco después habló sobre las donaciones de la compañía de su 'hija'. a la asociación Manchin había sido nombrada miembro de la junta escolar estatal de Virginia Occidental por su esposo Joe Manchin, entonces gobernador del estado, en 2012.
En 2012, Shionogi, el fabricante de Adrenaclick y Twinject, anunció que dejaría de fabricarlos; había vendido los derechos de la NDA a una empresa llamada Amedra Pharmaceuticals.
En junio de 2013, Amedra relanzó Adrenaclick. y al mismo tiempo, Lineage Therapeutics lanzó su versión genérica autorizada de Adrenaclick. Lineage era una subsidiaria de propiedad total de Amedra que había adquirido los derechos del genérico autorizado Adrenaclick de Greenstone/Pfizer.
Después de un cabildeo exitoso de Mylan, en 2013, la "Ley de acceso escolar a la epinefrina de emergencia" se convirtió en ley luego de ser aprobada por el Congreso con un apoyo amplio y bipartidista; protegía a cualquier persona de la responsabilidad si administraba epinefrina a un niño en una escuela (anteriormente, solo los profesionales capacitados o la persona afectada podían administrar el medicamento y estaban abiertos a la responsabilidad), y proporcionó algunos incentivos financieros para las escuelas que no. 39; t ya almacenan autoinyectores de epinefrina para comenzar a almacenarlos. Joe Manchin, el padre del CEO de Mylan, era senador en ese momento.
En enero de 2015, Mylan presentó una petición ciudadana ante la FDA expresando su preocupación por la solicitud ANDA de TEVA para comercializar un EpiPen genérico y presentó un suplemento adicional más tarde en mayo; la FDA rechazó la petición en junio.
En marzo de 2015, Impax Laboratories adquirió la empresa matriz de Amedra y Lineage, y colocó a Amedra y Adrenaclick en su división Impax Specialty Pharma; al mismo tiempo adquirió Lineage, que colocó, junto con su versión genérica de Adrenaclick, en su división Impax Generics.
En mayo de 2015, el autoinyector de epinefrina Emerade desarrollado por la empresa sueca Medeca fue aprobado en Suecia y Alemania; había sido aprobado en el Reino Unido en 2013. También en 2015 Valeant, que había obtenido la licencia de los derechos de Medeca, abandonó sus esfuerzos para obtener la aprobación de Emerade en los EE. UU.
En octubre de 2015, Sanofi retiró voluntariamente del mercado los dispositivos Auvi-Q y Allerject en Norteamérica. El motivo declarado por Sanofi fue que se había descubierto que los productos tenían una administración de dosis potencialmente inexacta, lo que puede incluir fallas en la administración del fármaco. En febrero de 2016, Sanofi rescindió su licencia para fabricar y comercializar el Auvi-Q, dejando a Kaléo (se cambió el nombre de Intelliject) para considerar cómo y si reintroducir el dispositivo.
El EpiPen tenía el 89 % del mercado de autoinyectores de epinefrina en 2015; en la primera mitad del año tenía alrededor del 85% de participación y Auvi-Q tenía alrededor del 10% de participación.
En marzo de 2016, la ANDA de Teva para un EpiPen genérico, que ya había enfrentado varios retrasos, fue rechazada por la FDA.
En 2015, Mylan tuvo alrededor de $1500 millones en ventas de EpiPens, lo que representó el 40 % de las ganancias de Mylan. Mylan había mantenido una participación de mercado de alrededor del 90 % desde que adquirió el producto y había aumentado continuamente el precio de los EpiPen a partir de 2009: en 2009, el precio mayorista de dos EpiPen era de aproximadamente $100; en julio de 2013, el precio era de unos 265 dólares; en mayo de 2015, rondaba los $461; y en mayo de 2016, el precio volvió a subir a alrededor de $609, un aumento de alrededor del 500 % con respecto al precio de 2009. El costo del medicamento y el dispositivo para Mylan a partir de 2016 fue de alrededor de $35. En el verano de 2016, mientras los padres se preparaban para enviar a sus hijos de regreso a la escuela y acudían a las farmacias para obtener nuevos EpiPen, la gente comenzó a expresar su indignación por el costo del EpiPen y Mylan fue ampliamente y duramente criticado. En septiembre de 2016, el Fiscal General del Estado de Nueva York inició una investigación sobre el programa EpiPen4Schools de Mylan en Nueva York para determinar si los contratos del programa violaban la ley antimonopolio y el Fiscal del Estado de West Virginia General abrió una investigación sobre si Mylan le había dado al estado el descuento correcto bajo el Programa de Reembolso de Medicamentos de Medicaid y citó a la compañía cuando se negó a proporcionar la documentación solicitada por el estado. En octubre de 2016, Mylan anunció un acuerdo de $465 millones con el Departamento de Justicia de EE. UU. por los reembolsos pagados por Mylan a los estados en el marco del Programa de reembolso de medicamentos de Medicaid.
El 5 de septiembre de 2017, la FDA envió una carta de advertencia al fabricante, Meridian Medical Technologies. La agencia advirtió a Meridian Medical por no investigar los problemas con los dispositivos, retirar los lotes defectuosos y hacer un seguimiento de los problemas encontrados. Según la FDA, el fabricante de dispositivos EpiPen no abordó las fallas conocidas en sus autoinyectores incluso cuando cientos de quejas de clientes se acumularon y las fallas se vincularon con muertes. Durante una inspección, los empleados de Meridian dijeron a los inspectores que no se les permitía desarmar e investigar las muestras de las quejas, porque se les permitía hacerlo solo con la "aprobación de la gerencia".
El 16 de agosto de 2018, la FDA aprobó el primer EpiPen genérico de Teva Pharmaceuticals.
En un esfuerzo por abordar la escasez de EpiPens, el 21 de agosto de 2018, la FDA aprobó extender las fechas de vencimiento de algunos productos por cuatro meses.
La división Sandoz de Novartis anunció el 9 de julio de 2019 la disponibilidad de Symjepi, una inyección manual de epinefrina como alternativa a los autoinyectores, en versiones de 0,3 mg y 0,15 mg.
Sociedad y cultura
Marcas
A partir de 2015, los siguientes autoinyectores de epinefrina estaban disponibles en varias partes de Europa: Adrenalina WZF, Adrenaline (epinephrine) 1 in 1000 solution for injection BP autoinjector, Altellus, Anapen, Emerade, EpiPen, Fastjekt, FastPen y Jext. A partir de 2018, tres productos de marca estaban disponibles en los Estados Unidos: Adrenaclick, Auvi-Q y EpiPen.
A partir de 2020, hay tres marcas de autoinyectores disponibles en Canadá: Allerject, Emerade y EpiPen. Health Canada ha aprobado un autoinyector genérico, pero no se comercializa. De 2015 a 2020, el único autoinyector comercializado en Canadá fue EpiPen y los problemas de producción provocaron escasez de suministro durante ese período. Durante una escasez de EpiPens en 2018, Health Canada permitió temporalmente la importación de autoinyectores Auvi-Q de los Estados Unidos.
A partir de 2005, los autoinyectores de epinefrina no estaban disponibles en la mayor parte del mundo en desarrollo.
Precio
Canadá
A partir de mayo de 2019, en Canadá, el costo mayorista de un único EpiPen es de aproximadamente CA$95.00.
Europa
A partir de septiembre de 2016, dos EpiPen cuestan alrededor de $100 en Francia y un máximo de 10 € para los miembros del seguro de salud obligatorio en Alemania.
En septiembre de 2016, dos autoinyectores Jext costaban a los usuarios unas 8,50 libras esterlinas (11,64 dólares estadounidenses) en Gran Bretaña, y el Servicio Nacional de Salud paga alrededor de 48 libras esterlinas (65,75 dólares estadounidenses) para que estén disponibles; ese precio fue aproximadamente un 17 por ciento menos que en 2013.
Se dijo que los suministros de autoinyectores de adrenalina de 150 microgramos eran "críticos" en el Reino Unido en octubre de 2018. Se les dijo a los farmacéuticos comunitarios que priorizaran los suministros para niños que pesaban 25 kg o menos. Mylan identificó escasez debido a problemas de fabricación en mayo de 2018.
Estados Unidos
En octubre de 2016, el director ejecutivo de Mylan testificó ante el Congreso que Pfizer/King cobró a Mylan alrededor de $34,50 por un EpiPen. Los dispositivos entregan alrededor de $ 1 en medicamentos. En septiembre de 2016, una consultora de ingeniería de Silicon Valley realizó un análisis de desmontaje del EpiPen y estimó los costos de fabricación y empaque en alrededor de $10 por un paquete de dos.
El EpiPen, fabricado por Meridian Medical Technologies y comercializado por Mylan, ha dominado el mercado. En 2007, cuando Mylan adquirió los derechos para comercializar el producto, las ventas anuales de todos los autoinyectores de epinefrina rondaban los 200 millones de dólares y EpiPen tenía alrededor del 90 % del mercado; en 2015, el tamaño del mercado rondaba los 1500 millones de dólares y Mylan aún poseía alrededor del 90 % del mercado. Mylan aumentó el precio de alrededor de $ 100 por un paquete de dos EpiPens en 2007 a alrededor de $ 600 en 2016. En el Reino Unido, un EpiPen cuesta £ 26,45 a partir de 2015. En Canadá cuesta alrededor de 120 CAD cada uno.
Mylan adquirió el derecho de comercializar la línea EpiPen de dispositivos de autoinyección de epinefrina de Merck KGaA como parte de su acuerdo de 2007. Heather Bresch, directora ejecutiva de Mylan, vio una oportunidad de aumentar las ventas en los EE. UU. a través del marketing y la promoción, y la empresa lanzó una campaña de marketing para aumentar la conciencia sobre los peligros de la anafilaxia para las personas con alergias graves que hizo que la marca EpiPen como se identifica con los autoinyectores de epinefrina como Kleenex es para el tejido facial; la compañía también presionó con éxito a la FDA para que ampliara la etiqueta para incluir el riesgo de anafilaxia y, en paralelo, presionó con éxito al Congreso para que generara una legislación que permitiera que los EpiPen estuvieran disponibles en lugares públicos como los desfibriladores, y contrató a las mismas personas con las que Medtronic había trabajado en la legislación sobre desfibriladores para hazlo
Los esfuerzos de Mylan para mantener su dominio en el mercado se vieron favorecidos cuando el producto de la competencia de Sanofi fue retirado del mercado en noviembre de 2015 y, además, cuando la FDA rechazó al competidor genérico de Teva en marzo de 2016. primer semestre de 2015, las ventas de EpiPen representaron el 40% de las ganancias de Mylan. Esas ganancias también se debieron en parte al continuo aumento del precio de los EpiPen de Mylan a partir de 2009: en 2007, el precio mayorista de dos EpiPen era de aproximadamente $100; el precio era casi el mismo en 2009; en julio de 2013, el precio era de unos 265 dólares; en mayo de 2015, rondaba los $461; y en mayo de 2016, el precio volvió a subir a alrededor de $609, un aumento de alrededor del 500 % con respecto al precio de 2009. El último aumento de precio provocó una indignación generalizada a fines del verano cuando los padres se preparaban para enviar a sus hijos de vuelta a la escuela y acudían a las farmacias para obtener nuevos EpiPens. Algunos estadounidenses respondieron al alto precio comprando EpiPens en línea en farmacias fuera de los EE. UU., renunciando a nuevos EpiPen y confiando en su EpiPen caducado, o renunciando por completo a un autoinyector y haciendo que sus hijos lleven jeringas precargadas.
En respuesta a las críticas, Mylan aumentó la asistencia financiera disponible para que algunos pacientes compraran EpiPens, un gesto que se denominó "movimiento clásico de relaciones públicas" por el profesor de la Escuela de Medicina de Harvard Aaron Kesselheim. Las tarjetas de ahorro de hasta $300 solo pueden ser utilizadas por un pequeño número de personas que necesitan el medicamento y nadie en Medicaid. No hacen nada por el alto precio que todavía pagan las aseguradoras, que en última instancia repercuten en los consumidores. En octubre de 2016, Mylan anunció un acuerdo con el Departamento de Justicia de EE. UU. sobre los reembolsos pagados por Mylan a los estados en el marco del Programa de reembolso de medicamentos de Medicaid. El Congreso y otros habían planteado preguntas sobre por qué EpiPen había sido clasificado como un producto genérico en lugar de propietario en el programa desde 1997; los medicamentos genéricos tienen descuentos más bajos (13 %) que los medicamentos patentados (23 %), y los aumentos de precios de los medicamentos genéricos no se pueden traspasar a los estados, y una forma común de fraude farmacéutico consiste en clasificar erróneamente los medicamentos patentados como genéricos según el programa. Según el acuerdo, Mylan acordó pagar un pago de $ 465 millones y firmar un acuerdo de integridad corporativa que le exige un mejor desempeño en el futuro; el acuerdo también resolvió casos presentados por estados relacionados con los reembolsos.
A partir de agosto de 2016, el genérico autorizado de Adrenaclick costaba $142 en las tiendas minoristas.
En septiembre de 2016, un grupo de piratas informáticos llamado Four Thieves Vinegar publicó un video y documentos que describen lo que ellos llaman un EpiPencil, un autoinyector que se puede construir con piezas estándar, por un precio de unos 30 dólares.. En su núcleo es un autoinyector de insulina reutilizado. Este dispositivo no ha sido objeto de ninguna validación por parte de las agencias reguladoras.
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