Autofagia

La autofagia (o autofagocitosis; del griego antiguo αὐτόφαγος, autóphagos, que significa "autodevorador" y κύτος, kýtos, que significa "hueco") es la degradación natural y conservada de la célula que elimina los componentes innecesarios o disfuncionales a través de un mecanismo regulado dependiente de lisosomas. mecanismo. Permite la degradación ordenada y el reciclaje de los componentes celulares. Aunque inicialmente se caracterizó como una vía de degradación primordial inducida para proteger contra la inanición, se ha vuelto cada vez más claro que la autofagia también juega un papel importante en la homeostasis de las células que no padecen hambre.Los defectos en la autofagia se han relacionado con varias enfermedades humanas, incluida la neurodegeneración y el cáncer, y el interés en modular la autofagia como tratamiento potencial para estas enfermedades ha crecido rápidamente.

Se han identificado cuatro formas de autofagia: macroautofagia, microautofagia, autofagia mediada por chaperonas (CMA) y crinofagia. En la macroautofagia (la forma de autofagia más investigada), los componentes citoplásmicos (como las mitocondrias) se seleccionan y aíslan del resto de la célula dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma que, con el tiempo, se fusiona con un lisosoma disponible. trayendo su especialidad al proceso de manejo y disposición de residuos; y eventualmente el contenido de la vesícula (ahora llamado autolisosoma) se degrada y recicla. En la crinofagia (la forma de autofagia menos conocida e investigada), los gránulos secretores innecesarios se degradan y reciclan.

En la enfermedad, la autofagia se ha visto como una respuesta adaptativa al estrés, que promueve la supervivencia de la célula; pero en otros casos, parece promover la muerte celular y la morbilidad. En el caso extremo de inanición, la descomposición de los componentes celulares promueve la supervivencia celular al mantener los niveles de energía celular.

La palabra "autofagia" existía y se usaba con frecuencia desde mediados del siglo XIX. En su uso actual, el bioquímico belga Christian de Duve acuñó el término autofagia en 1963 basándose en su descubrimiento de las funciones del lisosoma. La identificación de genes relacionados con la autofagia en la levadura en la década de 1990 permitió a los investigadores deducir los mecanismos de la autofagia, lo que finalmente condujo a la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 al investigador japonés Yoshinori Ohsumi.

Historia

La autofagia fue observada por primera vez por Keith R. Porter y su alumno Thomas Ashford en el Instituto Rockefeller. En enero de 1962 informaron de un aumento en el número de lisosomas en células de hígado de rata después de la adición de glucagón, y que algunos lisosomas desplazados hacia el centro de la célula contenían otros orgánulos celulares como las mitocondrias. Llamaron a esta autolisis en honor a Christian de Duve y Alex B. Novikoff. Sin embargo, Porter y Ashford interpretaron erróneamente sus datos como formación de lisosomas (ignorando los orgánulos preexistentes). Los lisosomas no podían ser orgánulos celulares, sino parte del citoplasma, como las mitocondrias, y esas enzimas hidrolíticas eran producidas por microcuerpos.En 1963, Hruban, Spargo y sus colegas publicaron una descripción ultraestructural detallada de la "degradación citoplasmática focal", que hacía referencia a un estudio alemán de 1955 sobre el secuestro inducido por lesiones. Hruban, Spargo y sus colegas reconocieron tres etapas continuas de maduración del citoplasma secuestrado a lisosomas, y que el proceso no se limitaba a estados de lesión que funcionaban en condiciones fisiológicas para la "reutilización de materiales celulares" y la "eliminación de orgánulos" durante la diferenciación..Inspirado por este descubrimiento, de Duve bautizó el fenómeno como "autofagia". A diferencia de Porter y Ashford, de Duve concibió el término como parte de la función lisosomal mientras describía el papel del glucagón como un importante inductor de la degradación celular en el hígado. Con su alumno Russell Deter, estableció que los lisosomas son responsables de la autofagia inducida por glucagón. Esta fue la primera vez que se estableció el hecho de que los lisosomas son los sitios de autofagia intracelular.

En la década de 1990, varios grupos de científicos descubrieron de forma independiente genes relacionados con la autofagia utilizando la levadura en ciernes. En particular, Yoshinori Ohsumi y Michael Thumm examinaron la autofagia no selectiva inducida por el hambre; Mientras tanto, Daniel J. Klionsky descubrió la vía de orientación del citoplasma a la vacuola (CVT), que es una forma de autofagia selectiva. Pronto descubrieron que, de hecho, estaban mirando esencialmente el mismo camino, solo que desde diferentes ángulos. Inicialmente, los genes descubiertos por estos y otros grupos de levadura recibieron diferentes nombres (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ y PDD). Los investigadores de la levadura recomendaron una nomenclatura unificada en 2003 para usar ATG para denotar genes de autofagia. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 fue otorgado a Yoshinori Ohsumi,aunque algunos han señalado que el premio podría haber sido más inclusivo.

El campo de la investigación de la autofagia experimentó un crecimiento acelerado a principios del siglo XXI. El conocimiento de los genes ATG proporcionó a los científicos herramientas más convenientes para diseccionar las funciones de la autofagia en la salud y la enfermedad humanas. En 1999, el grupo de Beth Levine publicó un descubrimiento histórico que relacionaba la autofagia con el cáncer. Hasta la fecha, la relación entre el cáncer y la autofagia sigue siendo un tema principal de la investigación de la autofagia. Las funciones de la autofagia en la neurodegeneración y la defensa inmunitaria también recibieron una atención considerable. En 2003, se llevó a cabo en Waterville la primera Conferencia de Investigación Gordon sobre autofagia. En 2005, Daniel J Klionsky lanzó Autophagy, una revista científica dedicada a este campo. La primera conferencia Keystone Symposia sobre autofagia se llevó a cabo en 2007 en Monterey.En 2008, Carol A Mercer creó una proteína de fusión BHMT (GST-BHMT), que mostró una fragmentación específica del sitio inducida por el hambre en las líneas celulares. La degradación de la betaína homocisteína metiltransferasa (BHMT), una enzima metabólica, podría utilizarse para evaluar el flujo de autofagia en células de mamíferos. La autofagia mediada por macro, micro y chaperona está mediada por genes relacionados con la autofagia y sus enzimas asociadas. La macroautofagia se divide luego en autofagia masiva y selectiva. En la autofagia selectiva se encuentra la autofagia de organelos; mitofagia, lipofagia, pexofagia, clorofagia, ribofagia y otras.

La macroautofagia es la vía principal, utilizada principalmente para erradicar orgánulos celulares dañados o proteínas no utilizadas. Primero, el fagóforo engulle el material que necesita ser degradado, el cual forma una membrana doble conocida como autofagosoma, alrededor del orgánulo marcado para su destrucción. Luego, el autofagosoma viaja a través del citoplasma de la célula hasta un lisosoma en los mamíferos, o vacuolas en levaduras y plantas, y los dos orgánulos se fusionan. Dentro del lisosoma/vacuola, el contenido del autofagosoma se degrada a través de la hidrolasa lisosomal ácida.

La microautofagia, por otro lado, implica la absorción directa de material citoplasmático en el lisosoma. Esto ocurre por invaginación, es decir, el plegamiento hacia adentro de la membrana lisosomal o protrusión celular.

La autofagia mediada por chaperonas, o CMA, es una vía muy compleja y específica, que implica el reconocimiento por parte del complejo que contiene hsc70. Esto significa que una proteína debe contener el sitio de reconocimiento para este complejo hsc70 que le permitirá unirse a esta chaperona, formando el complejo CMA-sustrato/chaperona. Este complejo luego se mueve a la proteína unida a la membrana lisosomal que reconocerá y se unirá al receptor CMA. Tras el reconocimiento, la proteína sustrato se despliega y se transloca a través de la membrana del lisosoma con la ayuda de la chaperona lisosomal hsc70.CMA es significativamente diferente de otros tipos de autofagia porque transloca el material proteico de una manera, y es extremadamente selectivo sobre qué material cruza la barrera lisosomal.

La mitofagia es la degradación selectiva de las mitocondrias por autofagia. A menudo ocurre en mitocondrias defectuosas después de daño o estrés. La mitofagia promueve la renovación de las mitocondrias y previene la acumulación de mitocondrias disfuncionales que pueden conducir a la degeneración celular. Está mediado por Atg32 (en levadura) y NIX y su regulador BNIP3 en mamíferos. La mitofagia está regulada por PINK1 y las proteínas parkin. La aparición de mitofagia no se limita a las mitocondrias dañadas, sino que también afecta a las no dañadas.

La lipofagia es la degradación de lípidos por autofagia, una función que se ha demostrado que existe tanto en células animales como fúngicas. Sin embargo, el papel de la lipofagia en las células vegetales sigue siendo difícil de alcanzar. En la lipofagia, el objetivo son las estructuras lipídicas denominadas gotas lipídicas (LD), "orgánulos" esféricos con un núcleo principalmente de triacilgliceroles (TAG) y una monocapa de fosfolípidos y proteínas de membrana. En las células animales, la vía lipofágica principal es a través de la absorción de las LD por el fagóforo, la macroautofagia. En las células fúngicas, por otro lado, la microplipopagia constituye la vía principal y está especialmente bien estudiada en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae . La lipofagia se descubrió por primera vez en ratones y se publicó en 2009.

Interacción dirigida entre los patógenos bacterianos y la autofagia del huésped

La autofagia se dirige a proteínas específicas de género, por lo que las proteínas ortólogas que comparten homología de secuencia entre sí son reconocidas como sustratos por una proteína específica de autofagia. Existe una complementariedad de proteínas dirigidas a la autofagia que potencialmente aumentan el riesgo de infección tras la mutación. La falta de superposición entre los objetivos de las 3 proteínas de autofagia y la gran superposición en términos de género muestran que la autofagia podría tener como objetivo diferentes conjuntos de proteínas bacterianas de un mismo patógeno. Por un lado, la redundancia en apuntar a un mismo género es beneficiosa para el reconocimiento robusto de patógenos. Pero, por otro lado, la complementariedad en las proteínas bacterianas específicas podría hacer que el huésped sea más susceptible a enfermedades crónicas e infecciones si el gen que codifica una de las proteínas dirigidas a la autofagia sufre una mutación. y el sistema de autofagia está sobrecargado o sufre otras fallas. Además, la autofagia se dirige a los factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas dirigidas a la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, se reconocen potencialmente de forma única por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionadas con la virulencia. la autofagia se dirige a los factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas dirigidas a la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, se reconocen potencialmente de forma única por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionadas con la virulencia. la autofagia se dirige a los factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas dirigidas a la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, se reconocen potencialmente de forma única por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionadas con la virulencia. y las proteínas secuestradoras de hierro son potencialmente reconocidas únicamente por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionadas con la virulencia. y las proteínas secuestradoras de hierro son potencialmente reconocidas únicamente por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionadas con la virulencia.

Por otro lado, las proteínas bacterianas de varios géneros patógenos también son capaces de modular la autofagia. Hay patrones específicos de género en las fases de la autofagia que están potencialmente regulados por un grupo patógeno determinado. Algunas fases de autofagia solo pueden ser moduladas por patógenos particulares, mientras que otras fases son moduladas por múltiples géneros de patógenos. Algunas de las proteínas bacterianas relacionadas con la interacción tienen actividad proteolítica y postraduccional, como la fosforilación y la ubiquitinación, y pueden interferir con la actividad de las proteínas de autofagia.

Biología Molecular

La autofagia es ejecutada por genes relacionados con la autofagia (Atg). Antes de 2003, se usaban diez o más nombres, pero después de este punto, los investigadores de la autofagia de hongos idearon una nomenclatura unificada. Atg o ATG significa relacionado con la autofagia. No especifica un gen o una proteína.

Los primeros genes de autofagia se identificaron mediante análisis genéticos realizados en Saccharomyces cerevisiae. Después de su identificación, esos genes se caracterizaron funcionalmente y se identificaron y estudiaron sus ortólogos en una variedad de organismos diferentes. En la actualidad, treinta y seis proteínas Atg han sido clasificadas como especialmente importantes para la autofagia, de las cuales 18 pertenecen a la maquinaria central.

En los mamíferos, la detección de aminoácidos y señales adicionales, como factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno, regulan la actividad de las proteínas quinasas mTOR y AMPK. Estas dos quinasas regulan la autofagia a través de la fosforilación inhibidora de las quinasas ULK1 y ULK2 similares a Unc-51 (homólogos de mamíferos de Atg1). La inducción de la autofagia da como resultado la desfosforilación y activación de las quinasas ULK. ULK es parte de un complejo proteico que contiene Atg13, Atg101 y FIP200. ULK fosforila y activa Beclin-1 (homólogo de Atg6 en mamíferos), que también forma parte de un complejo proteico. El complejo Beclin-1 inducible por autofagia contiene las proteínas PIK3R4(p150), Atg14L y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa de clase III (PI(3)K) Vps34.Los complejos activos ULK y Beclin-1 se reubican en el sitio de iniciación del autofagosoma, el fagóforo, donde ambos contribuyen a la activación de los componentes de autofagia aguas abajo.

Una vez activo, VPS34 fosforila el lípido fosfatidilinositol para generar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns(3)P) en la superficie del fagóforo. El PtdIns(3)P generado se utiliza como punto de acoplamiento para las proteínas que albergan un motivo de unión de PtdIns(3)P. Recientemente se demostró que WIPI2, una proteína de unión a PtdIns(3)P de la familia de proteínas WIPI (WD-repeat protein interacting with phosphoinositides), se une físicamente a Atg16L1. Atg16L1 es un miembro de un complejo proteico similar a E3 involucrado en uno de los dos sistemas de conjugación similares a ubiquitina esenciales para la formación de autofagosomas. Las membranas derivadas de FIP200 cis-Golgi se fusionan con membranas endosómicas positivas para ATG16L1 para formar el profagóforo denominado HyPAS (estructura preautofagosómica híbrida). Unión de ATG16L1 a WIPI2media la actividad de ATG16L1. Esto conduce a la conversión aguas abajo del profagóforo en fagóforo positivo para ATG8 a través de un sistema de conjugación similar a la ubiquitina.

El primero de los dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina involucrados en la autofagia une covalentemente la proteína similar a la ubiquitina Atg12 a Atg5. La proteína conjugada resultante luego se une a Atg16L1 para formar un complejo similar a E3 que funciona como parte del segundo sistema de conjugación similar a la ubiquitina. Este complejo se une y activa Atg3, que une covalentemente homólogos de mamíferos de la proteína de levadura similar a la ubiquitina ATG8 (LC3A-C, GATE16 y GABARAPL1-3), siendo las proteínas LC3 las más estudiadas, al lípido fosfatidiletanolamina (PE) en la superficie. de autofagosomas. El LC3 lipidado contribuye al cierre de los autofagosomas y permite el acoplamiento de cargas específicas y proteínas adaptadoras como Sequestosome-1/p62.El autofagosoma completo luego se fusiona con un lisosoma a través de las acciones de múltiples proteínas, incluidas SNARE y UVRAG. Después de la fusión, LC3 se retiene en el lado interno de la vesícula y se degrada junto con la carga, mientras que las moléculas de LC3 adheridas al lado externo son escindidas por Atg4 y recicladas. El contenido del autolisosoma se degrada posteriormente y sus componentes básicos se liberan de la vesícula a través de la acción de las permeasas.

La sirtuina 1 (SIRT1) estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (a través de la desacetilación) necesarias para la autofagia, como se demuestra en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. Esta función proporciona un vínculo entre la expresión de sirtuinas y la respuesta celular a los nutrientes limitados debido a la restricción calórica.

Funciones

Falta de nutrientes

La autofagia tiene papeles en varias funciones celulares. Un ejemplo particular es en las levaduras, donde el hambre de nutrientes induce un alto nivel de autofagia. Esto permite que las proteínas innecesarias se degraden y los aminoácidos se reciclen para la síntesis de proteínas que son esenciales para la supervivencia. En los eucariotas superiores, la autofagia se induce en respuesta al agotamiento de nutrientes que ocurre en los animales al nacer después de cortar el suministro de alimentos transplacentario, así como el de las células y tejidos cultivados privados de nutrientes. Las células de levadura mutantes que tienen una capacidad autofágica reducida mueren rápidamente en condiciones de nutrición deficiente. Estudios sobre la apgmutantes sugieren que la autofagia a través de cuerpos autofágicos es indispensable para la degradación de proteínas en las vacuolas en condiciones de inanición, y que al menos 15 genes APG están involucrados en la autofagia en la levadura. Un gen conocido como ATG7 se ha implicado en la autofagia mediada por nutrientes, ya que los estudios en ratones han demostrado que la autofagia inducida por el hambre se vio afectada en ratones deficientes en atg7.

Infección

Se cree que el virus de la estomatitis vesicular es absorbido por el autofagosoma del citosol y trasladado a los endosomas, donde la detección se lleva a cabo mediante un receptor de reconocimiento de patrones llamado receptor 7 tipo toll, que detecta el ARN monocatenario. Después de la activación del receptor de tipo toll, se inician cascadas de señalización intracelular que conducen a la inducción de interferón y otras citoquinas antivirales. Un subconjunto de virus y bacterias subvierte la vía autofágica para promover su propia replicación. La galectina-8 se ha identificado recientemente como un "receptor de peligro" intracelular, capaz de iniciar la autofagia contra patógenos intracelulares. Cuando la galectina-8 se une a una vacuola dañada, recluta un adaptador de autofagia como NDP52 que conduce a la formación de un autofagosoma y degradación bacteriana.

Mecanismo de reparación

La autofagia degrada los orgánulos dañados, las membranas celulares y las proteínas, y se cree que una autofagia insuficiente es una de las principales razones de la acumulación de células dañadas y el envejecimiento. Los reguladores de autofagia y autofagia están involucrados en respuesta al daño lisosomal, a menudo dirigido por galectinas como galectina-3 y galectina-8.

Muerte celular programada

Uno de los mecanismos de muerte celular programada (PCD) está asociado con la aparición de autofagosomas y depende de las proteínas de autofagia. Esta forma de muerte celular muy probablemente corresponde a un proceso que se ha definido morfológicamente como DCP autofágica. Sin embargo, una pregunta que surge constantemente es si la actividad autofágica en las células moribundas es la causa de la muerte o es en realidad un intento de prevenirla. Los estudios morfológicos e histoquímicos no han demostrado hasta ahora una relación causal entre el proceso autofágico y la muerte celular. De hecho, recientemente ha habido fuertes argumentos de que la actividad autofágica en las células moribundas podría ser en realidad un mecanismo de supervivencia.Los estudios de la metamorfosis de los insectos han demostrado que las células experimentan una forma de PCD que parece distinta de otras formas; estos se han propuesto como ejemplos de muerte celular autofágica. Estudios farmacológicos y bioquímicos recientes han propuesto que la supervivencia y la autofagia letal pueden distinguirse por el tipo y grado de señalización reguladora durante el estrés, particularmente después de una infección viral. Aunque prometedores, estos hallazgos no se han examinado en sistemas no virales.

Ejercicio

La autofagia es esencial para la homeostasis basal; también es extremadamente importante en el mantenimiento de la homeostasis muscular durante el ejercicio físico.La autofagia a nivel molecular solo se comprende parcialmente. Un estudio de ratones muestra que la autofagia es importante para las demandas siempre cambiantes de sus necesidades nutricionales y energéticas, particularmente a través de las vías metabólicas del catabolismo de proteínas. En un estudio de 2012 realizado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, se probaron ratones mutantes (con una mutación activa de los sitios de fosforilación de BCL2 para producir una progenie que mostraba niveles normales de autofagia basal pero que eran deficientes en la autofagia inducida por el estrés) para desafiar esta teoría. Los resultados mostraron que, en comparación con un grupo de control, estos ratones mostraron una disminución de la resistencia y un metabolismo de la glucosa alterado durante el ejercicio agudo.

Otro estudio demostró que las fibras musculares esqueléticas de ratones knockout para colágeno VI mostraban signos de degeneración debido a una insuficiencia de la autofagia que conducía a una acumulación de mitocondrias dañadas y una muerte celular excesiva. Sin embargo, la autofagia inducida por el ejercicio no tuvo éxito; pero cuando la autofagia se indujo artificialmente después del ejercicio, se evitó la acumulación de orgánulos dañados en las fibras musculares deficientes en colágeno VI y se mantuvo la homeostasis celular. Ambos estudios demuestran que la inducción de la autofagia puede contribuir a los efectos metabólicos beneficiosos del ejercicio y que es esencial para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio, particularmente en las fibras de colágeno VI.

El trabajo del Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn demostró que cierto tipo de autofagia, es decir, la autofagia selectiva asistida por chaperonas (CASA), se induce en los músculos que se contraen y es necesaria para mantener el sarcómero muscular bajo tensión mecánica. El complejo chaperona CASA reconoce los componentes del citoesqueleto dañados mecánicamente y dirige estos componentes a través de una vía de clasificación autofágica dependiente de la ubiquitina hacia los lisosomas para su eliminación. Esto es necesario para mantener la actividad muscular.

Osteoartritis

Debido a que la autofagia disminuye con la edad y la edad es un factor de riesgo importante para la osteoartritis, se sugiere el papel de la autofagia en el desarrollo de esta enfermedad. Las proteínas involucradas en la autofagia se reducen con la edad tanto en el cartílago articular humano como en el de ratón. La lesión mecánica de los explantes de cartílago en cultivo también redujo las proteínas de autofagia. La autofagia se activa constantemente en el cartílago normal, pero se ve comprometida con la edad y precede a la muerte de las células del cartílago y al daño estructural. Por lo tanto, la autofagia está involucrada en un proceso de protección normal (condroprotección) en la articulación.

Cáncer

El cáncer a menudo ocurre cuando se alteran varias vías diferentes que regulan la diferenciación celular. La autofagia juega un papel importante en el cáncer, tanto en la protección contra el cáncer como en la contribución potencial al crecimiento del cáncer. La autofagia puede contribuir al cáncer al promover la supervivencia de las células tumorales que se han privado de alimentos o que degradan los mediadores apoptóticos a través de la autofagia: en tales casos, el uso de inhibidores de las últimas etapas de la autofagia (como la cloroquina), en las células que usan la autofagia para sobrevivir, aumenta el número de células cancerosas eliminadas por los fármacos antineoplásicos.

El papel de la autofagia en el cáncer ha sido muy investigado y revisado. Existe evidencia que enfatiza el papel de la autofagia como supresor de tumores y como factor en la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que es más probable que la autofagia se use como un supresor de tumores según varios modelos.

Supresor de tumor

Se han realizado varios experimentos con ratones y variando Beclin1, una proteína que regula la autofagia. Cuando se alteró el gen Beclin1 para que fuera heterocigoto (Beclin 1+/-), se descubrió que los ratones eran propensos a tumores. Sin embargo, cuando se sobreexpresó Beclin1, se inhibió el desarrollo del tumor.Sin embargo, se debe tener cuidado al interpretar los fenotipos de los mutantes de beclin y atribuir las observaciones a un defecto en la autofagia: Beclin1 generalmente se requiere para la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato y, como tal, afecta numerosas funciones lisosomales y endosomales, incluida la endocitosis y la degradación endocítica de activado. receptores del factor de crecimiento. En apoyo de la posibilidad de que Beclin1 afecte el desarrollo del cáncer a través de una vía independiente de la autofagia, está el hecho de que los factores centrales de la autofagia que no se sabe que afecten otros procesos celulares y definitivamente no se sabe que afecten la proliferación celular y la muerte celular, como Atg7 o Atg5, muestran un fenotipo muy diferente cuando se elimina el gen respectivo, lo que no incluye la formación de tumores. Además,

También se ha demostrado que la necrosis y la inflamación crónica se limitan mediante la autofagia, que ayuda a proteger contra la formación de células tumorales.

Supervivencia de células tumorales

Alternativamente, también se ha demostrado que la autofagia desempeña un papel importante en la supervivencia de las células tumorales. En las células cancerosas, la autofagia se usa como una forma de lidiar con el estrés en la célula. La inducción de autofagia por miRNA-4673, por ejemplo, es un mecanismo favorable a la supervivencia que mejora la resistencia de las células cancerosas a la radiación. Una vez que se inhibieron estos genes relacionados con la autofagia, se potenció la muerte celular. El aumento de la energía metabólica se compensa con las funciones de autofagia. Estos estreses metabólicos incluyen hipoxia, privación de nutrientes y un aumento en la proliferación. Estos estreses activan la autofagia para reciclar ATP y mantener la supervivencia de las células cancerosas.Se ha demostrado que la autofagia permite el crecimiento continuo de las células tumorales al mantener la producción de energía celular. Al inhibir los genes de autofagia en estas células tumorales, se encontró la regresión del tumor y una mayor supervivencia de los órganos afectados por los tumores. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la autofagia mejora la eficacia de las terapias contra el cáncer.

Mecanismo de muerte celular

Las células que sufren una cantidad extrema de estrés experimentan la muerte celular ya sea por apoptosis o necrosis. La activación prolongada de la autofagia conduce a una alta tasa de renovación de proteínas y orgánulos. Una tasa alta por encima del umbral de supervivencia puede matar células cancerosas con un umbral apoptótico alto. Esta técnica se puede utilizar como tratamiento terapéutico contra el cáncer.

Blanco terapéutico

Los nuevos desarrollos en la investigación han encontrado que la autofagia dirigida puede ser una solución terapéutica viable para combatir el cáncer. Como se discutió anteriormente, la autofagia juega un papel tanto en la supresión tumoral como en la supervivencia de las células tumorales. Por lo tanto, las cualidades de la autofagia se pueden utilizar como estrategia para la prevención del cáncer. La primera estrategia es inducir la autofagia y mejorar sus atributos de supresión tumoral. La segunda estrategia es inhibir la autofagia y así inducir la apoptosis.

La primera estrategia se probó al observar los efectos antitumorales de respuesta a la dosis durante las terapias inducidas por autofagia. Estas terapias han demostrado que la autofagia aumenta de manera dependiente de la dosis. Esto también está directamente relacionado con el crecimiento de células cancerosas de una manera dependiente de la dosis. Estos datos respaldan el desarrollo de terapias que fomentarán la autofagia. En segundo lugar, la inhibición de las vías proteicas conocidas directamente por inducir la autofagia también puede servir como terapia contra el cáncer.

La segunda estrategia se basa en la idea de que la autofagia es un sistema de degradación de proteínas utilizado para mantener la homeostasis y los hallazgos de que la inhibición de la autofagia a menudo conduce a la apoptosis. La inhibición de la autofagia es más riesgosa ya que puede conducir a la supervivencia celular en lugar de la muerte celular deseada.

Reguladores negativos de la autofagia

Los reguladores negativos de la autofagia, como mTOR, cFLIP, EGFR y (GAPR-1) están orquestados para funcionar en diferentes etapas de la cascada de autofagia. Los productos finales de la digestión autofágica también pueden servir como mecanismo regulador de retroalimentación negativa para detener la actividad prolongada.

La interfaz entre la inflamación y la autofagia

Los reguladores de la autofagia controlan a los reguladores de la inflamación y viceversa. Las células de los organismos vertebrados normalmente activan la inflamación para mejorar la capacidad del sistema inmunitario para eliminar infecciones e iniciar los procesos que restauran la estructura y función de los tejidos. Por lo tanto, es fundamental acoplar la regulación de los mecanismos para la eliminación de desechos celulares y bacterianos a los principales factores que regulan la inflamación: La degradación de los componentes celulares por parte del lisosoma durante la autofagia sirve para reciclar moléculas vitales y generar un grupo de componentes básicos para ayudar a la la célula responde a un microambiente cambiante.Las proteínas que controlan la inflamación y la autofagia forman una red que es crítica para las funciones de los tejidos, que está desregulada en el cáncer: En las células cancerosas, las proteínas mutantes y expresadas de manera aberrante aumentan la dependencia de la supervivencia celular en la red "reconectada" de sistemas proteolíticos que protege a las células malignas de las proteínas apoptóticas y del reconocimiento por el sistema inmunitario. Esto hace que las células cancerosas sean vulnerables a la intervención de los reguladores de la autofagia.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo causado parcialmente por la muerte celular del cerebro y de las células madre del cerebro en muchos núcleos como la sustancia negra. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por inclusiones de una proteína llamada alfa-sinuclien (cuerpos de Lewy) en las neuronas afectadas que las células no pueden descomponer. Se cree que la desregulación de la vía de la autofagia y la mutación de los alelos que regulan la autofagia causan enfermedades neurodegenerativas. La autofagia es esencial para la supervivencia neuronal. Sin una autofagia eficiente, las neuronas acumulan agregados de proteínas ubiquitinadas y se degradan.Las proteínas ubiquitinadas son proteínas que han sido marcadas con ubiquitina para degradarse. Las mutaciones de los alelos de sinucleína conducen a un aumento del pH del lisosoma y a la inhibición de la hidrolasa. Como resultado, se reduce la capacidad de degradación de los lisosomas. Hay varias mutaciones genéticas implicadas en la enfermedad, incluida la pérdida de función PINK1 y Parkin. La pérdida de función en estos genes puede provocar una acumulación mitocondrial dañada y agregados de proteínas que pueden conducir a la degeneración celular. Las mitocondrias están involucradas en la enfermedad de Parkinson. En la enfermedad de Parkinson idiopática, la enfermedad es comúnmente causada por mitocondrias disfuncionales, estrés oxidativo celular, alteraciones autofágicas y agregación de proteínas. Estos pueden conducir a la inflamación y despolarización mitocondrial.

Diabetes tipo 2

La actividad excesiva de la forma de autofagia crinofagia en las células beta productoras de insulina del páncreas podría reducir la cantidad de insulina disponible para la secreción, lo que lleva a la diabetes tipo 2.

Importancia de la autofagia como diana farmacológica

Dado que la desregulación de la autofagia está involucrada en la patogenia de una amplia gama de enfermedades, se invierten grandes esfuerzos para identificar y caracterizar pequeñas moléculas sintéticas o naturales que puedan regularla.