Atropina
La atropina es un alcaloide del tropano y un medicamento anticolinérgico que se usa para tratar ciertos tipos de intoxicaciones por agentes nerviosos y pesticidas, así como algunos tipos de frecuencia cardíaca lenta, y para disminuir la producción de saliva durante la cirugía. Por lo general, se administra por vía intravenosa o mediante inyección en un músculo. También hay gotas para los ojos disponibles que se usan para tratar la uveítis y la ambliopía temprana. La solución intravenosa generalmente comienza a funcionar en un minuto y dura de media hora a una hora. Se pueden requerir grandes dosis para tratar algunos envenenamientos.
Los efectos secundarios comunes incluyen boca seca, pupilas anormalmente grandes, retención urinaria, estreñimiento y frecuencia cardíaca acelerada. Por lo general, no debe usarse en personas con glaucoma de ángulo cerrado. Si bien no hay evidencia de que su uso durante el embarazo cause defectos de nacimiento, esto no ha sido bien estudiado, por lo que se debe usar un juicio clínico sólido. Es probable que sea seguro durante la lactancia. Es un antimuscarínico (un tipo de anticolinérgico) que actúa inhibiendo el sistema nervioso parasimpático.
La atropina se encuentra naturalmente en varias plantas de la familia de las solanáceas, incluida la belladona, la hierba Jimson y la mandrágora. Fue aislado por primera vez en 1833, está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.
Usos médicos
Ojos
La atropina tópica se usa como ciclopléjico, para paralizar temporalmente el reflejo de acomodación, y como midriático, para dilatar las pupilas. La atropina se degrada lentamente, por lo general desaparece en 7 a 14 días, por lo que generalmente se usa como un midriático terapéutico, mientras que la tropicamida (un antagonista colinérgico de acción más corta) o la fenilefrina (un agonista adrenérgico α) se prefieren como ayuda para el examen oftálmico..
En la ambliopía refractiva y acomodativa, cuando la oclusión no es adecuada, a veces se administra atropina para inducir la borrosidad en el ojo bueno. La evidencia sugiere que la penalización con atropina es tan efectiva como la oclusión para mejorar la agudeza visual.
La medicación tópica antimuscarínica es eficaz para retrasar la progresión de la miopía en los niños; las dificultades de acomodación y las papilas y los folículos son posibles efectos secundarios. Todas las dosis de atropina parecen igualmente efectivas, mientras que las dosis más altas tienen mayores efectos secundarios. Por lo tanto, generalmente se recomienda la dosis más baja de 0.01% debido a la menor cantidad de efectos secundarios y al posible menor empeoramiento de rebote cuando se suspende la atropina.
Corazón
Las inyecciones de atropina se utilizan en el tratamiento de bradicardia sintomática o inestable.
La atropina se incluyó anteriormente en las pautas internacionales de reanimación para uso en paro cardíaco asociado con asistolia y PEA, pero se eliminó de estas pautas en 2010 debido a la falta de evidencia sobre su efectividad. Para bradicardia sintomática, la dosis habitual es de 0,5 a 1 mg IV bolo, puede repetirse cada 3 a 5 minutos hasta una dosis total de 3 mg (máximo 0,04 mg/kg).
La atropina también es útil para tratar el bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz tipo 1 (bloqueo de Wenckebach) y también el bloqueo cardíaco de tercer grado con un ritmo de escape del nódulo AV o de Purkinje alto. Por lo general, no es eficaz en el bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz tipo 2 y en el bloqueo cardíaco de tercer grado con un ritmo de escape ventricular o de Purkinje bajo.
La atropina también se ha utilizado en un esfuerzo por prevenir una frecuencia cardíaca baja durante la intubación de los niños; sin embargo, la evidencia no apoya este uso.
Secreciones
Las acciones de la atropina sobre el sistema nervioso parasimpático inhiben las glándulas salivales y mucosas. El fármaco también puede inhibir la sudoración a través del sistema nervioso simpático. Esto puede ser útil en el tratamiento de la hiperhidrosis y puede prevenir el estertor de muerte de los pacientes moribundos. Aunque la FDA no ha indicado oficialmente la atropina para ninguno de estos fines, los médicos la han utilizado para estos fines.
Envenenamientos
La atropina no es un antídoto real para el envenenamiento por organofosforados. Sin embargo, al bloquear la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos, la atropina también sirve como tratamiento para el envenenamiento por insecticidas organofosforados y agentes nerviosos, como tabún (GA), sarín (GB), somán (GD) y VX. Las tropas que probablemente serán atacadas con armas químicas a menudo llevan autoinyectores con atropina y una oxima, para una inyección rápida en los músculos del muslo. En un caso desarrollado de envenenamiento por gas nervioso, es deseable la máxima atropinización. La atropina se usa a menudo junto con el cloruro de oxima pralidoxima.
Algunos de los agentes nerviosos atacan y destruyen la acetilcolinesterasa por fosforilación, por lo que la acción de la acetilcolina se vuelve excesiva y prolongada. La pralidoxima (2-PAM) puede ser eficaz contra la intoxicación por organofosforados porque puede volver a escindir esta fosforilación. La atropina se puede utilizar para reducir el efecto de la intoxicación mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos de acetilcolina, que de otro modo estarían sobreestimulados por la acumulación excesiva de acetilcolina.
Se puede usar atropina o difenhidramina para tratar la intoxicación por muscarina.
Diarrea inducida por irinotecán
Se ha observado que la atropina previene o trata la diarrea aguda inducida por irinotecán.
Efectos secundarios
Las reacciones adversas a la atropina incluyen fibrilación ventricular, taquicardia supraventricular o ventricular, mareos, náuseas, visión borrosa, pérdida del equilibrio, pupilas dilatadas, fotofobia, boca seca y confusión potencialmente extrema, alucinaciones delirantes y excitación, especialmente entre los ancianos. Estos últimos efectos se deben a que la atropina puede atravesar la barrera hematoencefálica. Debido a las propiedades alucinógenas, algunos han usado la droga de forma recreativa, aunque esto es potencialmente peligroso y, a menudo, desagradable.
En sobredosis, la atropina es venenosa. A veces se añade atropina a fármacos potencialmente adictivos, en particular fármacos opioides antidiarreicos tales como difenoxilato o difenoxina, en los que los efectos reductores de la secreción de la atropina también pueden ayudar a los efectos antidiarreicos.
Aunque la atropina trata la bradicardia (frecuencia cardíaca lenta) en situaciones de emergencia, puede causar una disminución paradójica de la frecuencia cardíaca cuando se administra en dosis muy bajas (es decir, <0,5 mg), presumiblemente como resultado de una acción central en el SNC. Un mecanismo propuesto para el efecto de bradicardia paradójica de la atropina en dosis bajas implica el bloqueo de los autorreceptores muscarínicos presinápticos inhibitorios, bloqueando así un sistema que inhibe la respuesta parasimpática.
La atropina es incapacitante en dosis de 10 a 20 mg por persona. Su LD50 se estima en 453 mg por persona (por la boca) con una pendiente probit de 1,8. El antídoto de la atropina es la fisostigmina o pilocarpina.
Un mnemotécnico común que se usa para describir las manifestaciones fisiológicas de la sobredosis de atropina es: "caliente como una liebre, ciego como un murciélago, seco como un hueso, rojo como una remolacha y loco como un sombrerero". Estas asociaciones reflejan los cambios específicos de la piel cálida y seca debido a la disminución de la sudoración, la visión borrosa, la disminución del lagrimeo, la vasodilatación y los efectos del sistema nervioso central sobre los receptores muscarínicos, tipo 4 y 5. Este conjunto de síntomas se conoce como toxicroma anticolinérgico y también puede ser causado por otros fármacos con efectos anticolinérgicos, como el bromhidrato de hioscina (escopolamina), la difenhidramina, los antipsicóticos fenotiazínicos y la benztropina.
Contraindicaciones
Por lo general, está contraindicado en personas con glaucoma, estenosis pilórica o hipertrofia prostática, excepto en las dosis habitualmente utilizadas para la preanestesia.
Química
La atropina, un alcaloide del tropano, es una mezcla enantiomérica de d-hiosciamina y l-hiosciamina, y la mayoría de sus efectos fisiológicos se deben a l-hiosciamina. Sus efectos farmacológicos se deben a la unión a los receptores muscarínicos de acetilcolina. Es un agente antimuscarínico. Se alcanzan niveles significativos en el SNC en 30 minutos a 1 hora y desaparece rápidamente de la sangre con una vida media de 2 horas. Alrededor del 60% se excreta sin cambios en la orina, la mayor parte del resto aparece en la orina como productos de hidrólisis y conjugación. La noratropina (24 %), el N-óxido de atropina (15 %), la tropina (2 %) y el ácido trópico (3 %) parecen ser los principales metabolitos, mientras que el 50 % de la dosis administrada se excreta como atropina aparentemente sin cambios. No se detectaron conjugados. Se encontró evidencia de que la atropina está presente como (+)-hiosciamina, lo que sugiere que probablemente ocurre un metabolismo estereoselectivo de la atropina. Los efectos sobre el iris y el músculo ciliar pueden persistir por más de 72 horas.
El compuesto de atropina más común utilizado en medicina es el sulfato de atropina (monohidrato) (C
17H
23NO
3)2·H2SO4·H2O, el nombre químico completo es 1α H, 5α H-Tropan-3-α ol (±)-tropato(éster), sulfato monohidrato.
Farmacología
En general, la atropina contrarresta el "descanso y digestión" actividad de las glándulas regulada por el sistema nervioso parasimpático. Esto ocurre porque la atropina es un antagonista competitivo y reversible de los receptores muscarínicos de acetilcolina (siendo la acetilcolina el principal neurotransmisor utilizado por el sistema nervioso parasimpático).
La atropina es un antagonista competitivo de los tipos de receptores muscarínicos de acetilcolina M1, M2, M3, M4 y M5. Se clasifica como un fármaco anticolinérgico (parasimpaticolítico).
En usos cardíacos, funciona como un antagonista acetilcolinérgico muscarínico no selectivo, aumentando la activación del nódulo sinoauricular (SA) y la conducción a través del nódulo auriculoventricular (AV) del corazón, se opone a las acciones del nervio vago, bloquea los sitios receptores de acetilcolina y disminuye las secreciones bronquiales.
En el ojo, la atropina induce la midriasis al bloquear la contracción del músculo del esfínter pupilar circular, que normalmente es estimulado por la liberación de acetilcolina, lo que permite que el músculo dilatador del iris radial se contraiga y dilate la pupila. La atropina induce la cicloplejía al paralizar los músculos ciliares, cuya acción inhibe la acomodación para permitir una refracción precisa en los niños, ayuda a aliviar el dolor asociado con la iridociclitis y trata el glaucoma por bloqueo ciliar (maligno).
Los nervios vagos (parasimpáticos) que inervan el corazón liberan acetilcolina (ACh) como neurotransmisor principal. La ACh se une a los receptores muscarínicos (M2) que se encuentran principalmente en las células que comprenden los nódulos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV). Los receptores muscarínicos están acoplados a la subunidad Gi; por lo tanto, la activación vagal disminuye el AMPc. La activación de la proteína Gi también conduce a la activación de los canales KACh que aumentan la salida de potasio e hiperpolariza las células.
Los aumentos en las actividades vagales del nódulo SA disminuyen la tasa de activación de las células marcapasos al disminuir la pendiente del potencial marcapasos (fase 4 del potencial de acción); esto disminuye la frecuencia cardíaca (cronotropía negativa). El cambio en la pendiente de la fase 4 se debe a alteraciones en las corrientes de potasio y calcio, así como a la corriente de sodio de entrada lenta que se cree que es responsable de la corriente del marcapasos (If). Al hiperpolarizar las células, la activación vagal aumenta el umbral de activación de la célula, lo que contribuye a la reducción de la tasa de activación. Efectos electrofisiológicos similares también ocurren en el nódulo AV; sin embargo, en este tejido, estos cambios se manifiestan como una reducción en la velocidad de conducción del impulso a través del nodo AV (dromotropía negativa). En estado de reposo, existe un alto grado de tono vagal en el corazón, que es responsable de las bajas frecuencias cardíacas en reposo.
También hay cierta inervación vagal del músculo auricular y, en mucha menor medida, del músculo ventricular. La activación del vago, por lo tanto, da como resultado reducciones modestas en la contractilidad auricular (inotropía) e incluso disminuciones más pequeñas en la contractilidad ventricular.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos se unen a los receptores muscarínicos, evitando así que la ACh se una y active el receptor. Al bloquear las acciones de la ACh, los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean muy eficazmente los efectos de la actividad del nervio vago en el corazón. Al hacerlo, aumentan la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción.
Historia
El nombre atropina se acuñó en el siglo XIX, cuando se elaboraron por primera vez extractos puros de la planta de belladona Atropa belladonna. Sin embargo, el uso medicinal de los preparados de plantas de la familia de las solanáceas es mucho más antiguo. Mandragora (mandrágora) fue descrita por Teofrasto en el siglo IV a.C. para el tratamiento de heridas, gota e insomnio, y como poción de amor. En el siglo I d. C., Dioscórides reconoció el vino de mandrágora como anestésico para el tratamiento del dolor o el insomnio, que se administraba antes de una cirugía o cauterización. El uso de preparaciones de solanáceas para la anestesia, a menudo en combinación con opio, persistió durante los imperios romano e islámico y continuó en Europa hasta que fue reemplazado en el siglo XIX por los anestésicos modernos.
Los extractos ricos en atropina de la planta de beleño egipcio (otra solanáceas) fueron utilizados por Cleopatra en el siglo pasado a.C. dilatar las pupilas de sus ojos, con la esperanza de que pareciera más seductora. Asimismo, en el Renacimiento, las mujeres utilizaban el jugo de las bayas de la belladona Atropa belladonna para agrandar sus pupilas por motivos estéticos. Esta práctica se reanudó brevemente a finales del siglo XIX y principios del XX en París.
El estudio farmacológico de los extractos de belladona fue iniciado por el químico alemán Friedlieb Ferdinand Runge (1795–1867). En 1831, el farmacéutico alemán Heinrich F. G. Mein (1799-1864) logró preparar una forma cristalina pura del principio activo, que recibió el nombre de atropina. La sustancia fue sintetizada por primera vez por el químico alemán Richard Willstätter en 1901.
Fuentes naturales
La atropina se encuentra en muchos miembros de la familia Solanaceae. Las fuentes más comunes son Atropa belladonna (la belladona mortal), Datura innoxia, D. wrightii, D. metal, y D. estramonio. Otras fuentes incluyen miembros de los géneros Brugmansia (trompetas de ángel) y Hyoscyamus.
Síntesis
La atropina se puede sintetizar mediante la reacción de tropina con ácido trópico en presencia de ácido clorhídrico.
Biosíntesis
La biosíntesis de atropina a partir de l-fenilalanina primero se somete a una transaminación formando ácido fenilpirúvico que luego se reduce a ácido fenilláctico. La coenzima A luego acopla el ácido fenilláctico con tropina formando litorina, que luego sufre un reordenamiento radical iniciado con una enzima P450 formando hiosciamina aldehído. Luego, una deshidrogenasa reduce el aldehído a un alcohol primario que produce (-)-hiosciamina, que tras la racemización forma atropina.
Nombre
El nombre de la especie "belladonna" ('mujer hermosa' en italiano) proviene del uso original de la belladona para dilatar las pupilas de los ojos con un efecto cosmético. Tanto la atropina como el nombre genérico de la belladona derivan de Atropos, una de las tres Parcas que, según la mitología griega, elegía cómo debía morir una persona.
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