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Reelin, codificada por el gen RELN, es una gran glicoproteína de matriz extracelular secretada que ayuda a regular los procesos de migración y posicionamiento neuronal en el cerebro en desarrollo mediante el control de las interacciones célula-célula. Además de este importante papel en el desarrollo temprano, la reelina continúa trabajando en el cerebro adulto. Modula la plasticidad sináptica mejorando la inducción y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo. También estimula el desarrollo de las dendritas y las espinas dendríticas y regula la migración continua de los neuroblastos generados en los sitios de neurogénesis adulta, como las zonas subventricular y subgranular. Se encuentra no solo en el cerebro, sino también en el hígado, la glándula tiroides, la glándula suprarrenal, las trompas de Falopio, las mamas y en niveles comparativamente más bajos en una variedad de regiones anatómicas.
Se ha sugerido que la reelina está implicada en la patogenia de varias enfermedades cerebrales. Se ha encontrado que la expresión de la proteína es significativamente más baja en la esquizofrenia y el trastorno bipolar psicótico, pero la causa de esta observación sigue siendo incierta, ya que los estudios muestran que la medicación psicotrópica en sí misma afecta la expresión de reelina. Además, las hipótesis epigenéticas destinadas a explicar los niveles modificados de expresión de reelina son controvertidas. La falta total de reelina provoca una forma de lisencefalia. Reelin también puede desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia del lóbulo temporal y el autismo.
El nombre de Reelin proviene del modo de andar anómalo de los ratones reeler, que más tarde se descubrió que tenían una deficiencia de esta proteína cerebral y eran homocigotos para la mutación del gen RELN. El fenotipo principal asociado con la pérdida de la función de reelina es una falla en el posicionamiento neuronal en todo el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. Los ratones heterocigotos para el gen de la reelina, aunque tienen pocos defectos neuroanatómicos, muestran los rasgos endofenotípicos relacionados con los trastornos psicóticos.
Descubrimiento
Los ratones mutantes han proporcionado información sobre los mecanismos moleculares subyacentes del desarrollo del sistema nervioso central. Las mutaciones espontáneas útiles fueron identificadas por primera vez por científicos interesados en el comportamiento motor, y resultó relativamente fácil evaluar a los compañeros de camada en busca de ratones que mostraran dificultades para moverse alrededor de la jaula. Se encontraron varios de estos ratones y se les dieron nombres descriptivos como carrete, tejedor, lurcher, nervioso y tambaleante.
El "reeler" El ratón fue descrito por primera vez en 1951 por D.S. Falconer en la Universidad de Edimburgo como una variante espontánea que surge en una colonia de ratones de vientre blanco como la nieve al menos levemente consanguíneos en 1948. Los estudios histopatológicos en la década de 1960 revelaron que el cerebelo de los ratones reeler es reducido dramáticamente en tamaño mientras que la organización laminar normal que se encuentra en varias regiones del cerebro se interrumpe. La década de 1970 trajo consigo el descubrimiento de la inversión de la capa celular en el neocórtex del ratón, lo que atrajo más atención a la mutación reeler.
En 1994 se obtuvo un nuevo alelo de reeler mediante mutagénesis por inserción. Esto proporcionó el primer marcador molecular del locus, lo que permitió mapear el gen RELN en el cromosoma 7q22 y posteriormente clonarlo e identificarlo. Los científicos japoneses de la Escuela de Medicina de Kochi generaron con éxito anticuerpos contra extractos cerebrales normales en ratones reeler, más tarde se descubrió que estos anticuerpos eran anticuerpos monoclonales específicos para la reelina y se denominaron CR-50 (marcador Cajal-Retzius 50). Señalaron que CR-50 reaccionaba específicamente con las neuronas de Cajal-Retzius, cuyo papel funcional se desconocía hasta entonces.
Los receptores Reelin, el receptor 2 de apolipoproteína E (ApoER2) y el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR), fueron descubiertos por Trommsdorff, Herz y sus colegas, quienes inicialmente encontraron que la proteína adaptadora citosólica Dab1 interactúa con el dominio citoplasmático de Miembros de la familia de receptores de LDL. Luego, demostraron que los ratones con doble inactivación para ApoER2 y VLDLR, que interactúan con Dab1, tenían defectos de capas corticales similares a los del carrete.
La vía descendente de la reelina se aclaró aún más con la ayuda de otros ratones mutantes, incluidos yotari y scrambler. Estos mutantes tienen fenotipos similares a los de los ratones reeler, pero sin mutación en reelina. Luego se demostró que el gen del homólogo 1 desactivado (Dab1) de ratón es responsable de los fenotipos de estos ratones mutantes, ya que la proteína Dab1 estaba ausente (yotari) o apenas detectable (scrambler) en estos mutantes. La interrupción dirigida de Dab1 también causó un fenotipo similar al de reeler. Identificar el DAB1 como un regulador fundamental de la cascada de señalización de reelina inició el tedioso proceso de descifrar sus complejas interacciones.
Siguió una serie de informes especulativos que relacionaban la variación genética y las interacciones de la reelina con la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el autismo y otras disfunciones muy complejas. Estos y otros descubrimientos, sumados a la perspectiva de desentrañar los cambios evolutivos que permitieron la creación del cerebro humano, intensificaron mucho la investigación. A partir de 2008, unos 13 años después de que se descubriera el gen que codifica la proteína, cientos de artículos científicos abordan los múltiples aspectos de su estructura y funcionamiento.
Distribución y secreción tisular
Los estudios muestran que la reelina está ausente de las vesículas sinápticas y se secreta a través de la vía secretora constitutiva y se almacena en las vesículas secretoras de Golgi. La tasa de liberación de Reelin no está regulada por la despolarización, sino que depende estrictamente de su tasa de síntesis. Esta relación es similar a la reportada para la secreción de otras proteínas de la matriz extracelular.
Durante el desarrollo del cerebro, la reelina es secretada en la corteza y el hipocampo por las denominadas células de Cajal-Retzius, células de Cajal y células de Retzius. Las células que expresan Reelin en el cerebro prenatal y posnatal temprano se encuentran predominantemente en la zona marginal (MZ) de la corteza y en la capa granular subpial temporal (SGL), que se manifiesta en mayor medida en humanos, y en el estrato del hipocampo. lacunosum-moleculare y la capa marginal superior del giro dentado.
En el cerebelo en desarrollo, la reelina se expresa primero en la capa de células granulares externas (EGL), antes de que tenga lugar la migración de las células granulares a la capa de células granulares internas (IGL).
Habiendo llegado a su punto máximo justo después del nacimiento, la síntesis de reelina posteriormente disminuye bruscamente, volviéndose más difusa en comparación con la expresión claramente laminar en el cerebro en desarrollo. En el cerebro adulto, la reelina es expresada por las interneuronas GABAérgicas de la corteza y las neuronas glutamatérgicas del cerebelo, las células glutamatérgicas estrelladas y las células en abanico de la corteza entorrinal superficial que se supone desempeñan un papel en la codificación de nuevos recuerdos episódicos, y por los pocos Células de Cajal-Retzius existentes. Entre las interneuronas GABAérgicas, la reelina parece detectarse predominantemente en aquellas que expresan calretinina y calbindina, como las células bituftadas, horizontales y de Martinotti, pero no en las células que expresan parvalbúmina, como las neuronas en candelabro o en cesta. En la materia blanca, también se ha encontrado que una proporción diminuta de neuronas intersticiales se tiñe positivamente para la expresión de reelina.
Fuera del cerebro, la reelina se encuentra en la sangre, el hígado, la pars intermedia pituitaria y las células cromafines suprarrenales de los mamíferos adultos. En el hígado, la reelina se localiza en las células estrelladas hepáticas. La expresión de reelina aumenta cuando el hígado está dañado y vuelve a la normalidad después de su reparación. En los ojos, la reelina es secretada por las células ganglionares de la retina y también se encuentra en la capa endotelial de la córnea. Al igual que en el hígado, su expresión aumenta después de que se ha producido una lesión.
La proteína también es producida por los odontoblastos, que son células en los márgenes de la pulpa dental. Reelin se encuentra aquí tanto durante la odontogénesis como en el diente maduro. Algunos autores sugieren que los odontoblastos juegan un papel adicional como células sensoriales capaces de transducir señales de dolor a las terminaciones nerviosas. Según la hipótesis, la reelina participa en el proceso potenciando el contacto entre los odontoblastos y las terminales nerviosas.
Estructura
Reelin se compone de 3461 aminoácidos con una masa molecular relativa de 388 kDa. También tiene actividad de serina proteasa. El gen RELN murino consta de 65 exones que abarcan aproximadamente 450 kb. Un exón, que codifica solo dos aminoácidos cerca del extremo C de la proteína, se somete a un empalme alternativo, pero se desconoce el impacto funcional exacto de esto. En la estructura del gen se identifican dos sitios de iniciación de la transcripción y dos sitios de poliadenilación.
La proteína reelina comienza con un péptido de señalización de 27 aminoácidos de longitud, seguido de una región similar a la espondina F (el dominio reeler), marcada como "SP" en el esquema, y por una región exclusiva de reelin, marcada como "H". Luego vienen 8 repeticiones de 300–350 aminoácidos. Estas se denominan repeticiones de reelin y tienen un motivo de factor de crecimiento epidérmico en el centro, dividiendo cada repetición en dos subrepeticiones, A (la repetición BNR/Asp-box) y B (el dominio similar a EGF). A pesar de esta interrupción, los dos subdominios hacen contacto directo, dando como resultado una estructura general compacta.
El dominio final de reelina contiene una región C-terminal corta y altamente básica (CTR, marcada con "+") con una longitud de 32 aminoácidos. Esta región está altamente conservada, siendo 100% idéntica en todos los mamíferos investigados. Se pensó que CTR es necesario para la secreción de reelina, porque la mutación Orleans reeler, que carece de una parte de la octava repetición y de la CTR completa, es incapaz de secretar la proteína deforme, lo que conduce a su concentración en el citoplasma. Sin embargo, otros estudios han demostrado que el CTR no es esencial para la secreción en sí, pero los mutantes que carecen del CTR fueron mucho menos eficientes en la activación de eventos de señalización aguas abajo.
Reelin se escinde in vivo en dos sitios ubicados después de los dominios 2 y 6, aproximadamente entre las repeticiones 2 y 3 y entre las repeticiones 6 y 7, lo que da como resultado la producción de tres fragmentos. Esta división no disminuye la actividad de la proteína, ya que las construcciones hechas de los fragmentos centrales predichos (repeticiones 3-6) se unen a los receptores de lipoproteínas, desencadenan la fosforilación de Dab1 e imitan las funciones de la reelina durante el desarrollo de la placa cortical. Además, el procesamiento de la reelina por parte de las neuronas embrionarias puede ser necesario para una corticogénesis adecuada.
Función
Las funciones principales de Reelin son la regulación de la corticogénesis y el posicionamiento de las células neuronales en el período prenatal, pero la proteína también sigue desempeñando un papel en los adultos. Reelin se encuentra en numerosos tejidos y órganos, y uno podría subdividir aproximadamente sus roles funcionales por el tiempo de expresión y por la localización de su acción.
Durante el desarrollo
Varios tejidos y órganos no nerviosos expresan reelina durante el desarrollo, y la expresión disminuye bruscamente después de que se han formado los órganos. El papel de la proteína aquí está en gran parte inexplorado, porque los ratones knockout no muestran patología importante en estos órganos. El papel de Reelin en el sistema nervioso central en crecimiento se ha caracterizado ampliamente. Promueve la diferenciación de las células progenitoras en glía radial y afecta la orientación de sus fibras, que sirven como guías para la migración de los neuroblastos. La posición de la capa de células secretoras de reelina es importante porque las fibras se orientan en la dirección de su mayor concentración. Por ejemplo, la reelina regula el desarrollo de conexiones específicas de capas en el hipocampo y la corteza entorrinal.
La corticogénesis de los mamíferos es otro proceso en el que la reelina juega un papel importante. En este proceso, la capa temporal llamada preplaca se divide en la zona marginal en la parte superior y la subplaca en la parte inferior, y el espacio entre ellos se llena con capas neuronales en el patrón de adentro hacia afuera. Tal disposición, en la que las neuronas recién creadas pasan a través de las capas asentadas y se colocan un escalón por encima, es una característica distintiva del cerebro de los mamíferos, en contraste con la corteza evolutiva de los reptiles más antiguos, en la que las capas se colocan en un 'exterior'. -en" Moda. Cuando el carretel está ausente, como en el ratón carretero mutante, el orden de las capas corticales se invierte aproximadamente, y las neuronas más jóvenes se encuentran incapaces de pasar las capas asentadas. Las neuronas de la subplaca no se detienen e invaden la capa más superior, creando la llamada superplaca en la que se mezclan con las células de Cajal-Retzius y algunas células normalmente destinadas a la segunda capa.
No hay acuerdo sobre el papel de la bobina en el posicionamiento adecuado de las capas corticales. La hipótesis original de que la proteína es una señal de parada para las células migratorias está respaldada por su capacidad para inducir la disociación, su papel en la consolidación de la capa de células granulares compactas en el hipocampo, y por el hecho de que los neuroblastos migratorios evaden el enrollamiento. zonas ricas. Pero un experimento en el que la corticogénesis murina fue normal a pesar de la mala posición de la capa secretora de reelina, y la falta de evidencia de que la reelina afecte los conos de crecimiento y los bordes de ataque de las neuronas, hizo que se propusieran algunas hipótesis adicionales. Según uno de ellos, la reelina hace que las células sean más susceptibles a una cascada de señalización posicional aún no descrita.
Reelin también puede garantizar el posicionamiento neuronal correcto en la médula espinal: según un estudio, la ubicación y el nivel de su expresión afectan el movimiento de las neuronas preganglionares simpáticas.
Se cree que la proteína actúa sobre los precursores neuronales migratorios y, por lo tanto, controla el posicionamiento correcto de las células en la corteza y otras estructuras cerebrales. El papel propuesto es el de una señal de disociación para los grupos neuronales, permitiéndoles separarse y pasar de una migración tangencial en cadena a una migración individual radial. La disociación separa las neuronas migratorias de las células gliales que actúan como sus guías, convirtiéndolas en células individuales que pueden salir solas para encontrar su posición final.
Reelin participa en el cambio de desarrollo de la configuración del receptor NMDA, aumentando la movilidad de los receptores que contienen NR2B y, por lo tanto, disminuyendo el tiempo que pasan en la sinapsis. Se ha planteado la hipótesis de que esto puede ser parte del mecanismo detrás del "interruptor NR2B-NR2A" que se observa en el cerebro durante su desarrollo posnatal. La secreción continua de reelina por las neuronas hipocampales GABAérgicas es necesaria para mantener los receptores NMDA que contienen NR2B en un nivel bajo.
En adultos
En el sistema nervioso adulto, la reelina juega un papel eminente en los dos sitios de neurogénesis más activos, la zona subventricular y la circunvolución dentada. En algunas especies, los neuroblastos de la zona subventricular migran en cadenas en la corriente migratoria rostral (RMS) para llegar al bulbo olfatorio, donde la reelina los disocia en células individuales que pueden seguir migrando individualmente. Cambian su modo de migración de tangencial a radial y comienzan a utilizar las fibras de glía radial como guías. Hay estudios que muestran que a lo largo del propio RMS, los dos receptores, ApoER2 y VLDLR, y su adaptador intracelular DAB1 funcionan independientemente de Reelin, muy probablemente por la influencia de un ligando recientemente propuesto, la trombospondina-1. En el giro dentado adulto, la reelina proporciona señales de guía para las nuevas neuronas que llegan constantemente a la capa de células granulares desde la zona subgranular, manteniendo la capa compacta.
Reelin también juega un papel importante en el cerebro adulto al modular la densidad de expresión de la columna dendrítica de la neurona piramidal cortical, la ramificación de las dendritas y la expresión de la potenciación a largo plazo a medida que su secreción continúa de manera difusa por las interneuronas corticales GABAérgicas cuyo origen es se remonta a la eminencia ganglionar medial.
En el organismo adulto, la expresión no neural está mucho menos extendida, pero aumenta bruscamente cuando algunos órganos están lesionados. Todavía se está investigando la función exacta de la regulación positiva del carrete después de una lesión.
Importancia evolutiva
Las interacciones Reelin-DAB1 podrían haber desempeñado un papel clave en la evolución estructural de la corteza que evolucionó desde una sola capa en el predecesor común de los amniotas hasta la corteza de múltiples capas de los mamíferos contemporáneos. La investigación muestra que la expresión de reelina aumenta a medida que la corteza se vuelve más compleja, alcanzando el máximo en el cerebro humano en el que las células de Cajal-Retzius secretoras de reelina tienen un eje axonal significativamente más complejo. Reelin está presente en el telencéfalo de todos los vertebrados estudiados hasta ahora, pero el patrón de expresión difiere ampliamente. Por ejemplo, el pez cebra no tiene células de Cajal-Retzius; en cambio, la proteína está siendo secretada por otras neuronas. Estas células no forman una capa dedicada en los anfibios y la migración radial en sus cerebros es muy débil.
A medida que la corteza se vuelve más compleja y enrevesada, la migración a lo largo de las fibras de glía radial se vuelve más importante para la laminación adecuada. Se cree que la aparición de una capa secretora de reelina distinta juega un papel importante en esta evolución. Hay datos contradictorios sobre la importancia de esta capa, y estos se explican en la literatura por la existencia de un mecanismo posicional de señalización adicional que interactúa con la cascada de reelin, o por la suposición de que los ratones que se usan en tales experimentos tienen secreción redundante. de reelina en comparación con la síntesis más localizada en el cerebro humano.
Las células de Cajal-Retzius, la mayoría de las cuales desaparecen alrededor del momento del nacimiento, coexpresan reelin con el gen HAR1 que se cree que ha sufrido el cambio evolutivo más significativo en humanos en comparación con el chimpancé, siendo el más "evolutivo acelerado& #34; de los genes de las regiones aceleradas humanas. También hay evidencia de que se han incluido variantes en el gen DAB1 en un barrido selectivo reciente en poblaciones chinas.
Mecanismo de acción
SFK: cinasas familiares Src.
JIPProteína de intervención JNK 1
Receptores
Se cree que el control de la reelina de las interacciones célula-célula está mediado por la unión de la reelina a los dos miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad: VLDLR y ApoER2. Los dos principales receptores de reelina parecen tener funciones ligeramente diferentes: VLDLR conduce la señal de parada, mientras que ApoER2 es esencial para la migración de las neuronas neocorticales de nacimiento tardío. También se ha demostrado que la región N-terminal de la reelina, un sitio distinto de la región de la reelina que se ha demostrado que se asocia con VLDLR/ApoER2, se une al receptor de la integrina alfa-3-beta-1. La propuesta de que la protocadherina CNR1 se comporta como un receptor de Reelin ha sido refutada.
Como miembros de la superfamilia de receptores de lipoproteínas, tanto VLDLR como ApoER2 tienen en su estructura un dominio de internalización llamado motivo NPxY. Después de unirse a los receptores, la reelina se internaliza por endocitosis y el fragmento N-terminal de la proteína se vuelve a secretar. Este fragmento puede servir después del nacimiento para prevenir el crecimiento excesivo de las dendritas apicales de las neuronas piramidales de la capa cortical II/III, actuando a través de una vía independiente de los receptores canónicos de reelina.
Los receptores de reelina están presentes tanto en las neuronas como en las células gliales. Además, la glía radial expresa la misma cantidad de ApoER2 pero siendo diez veces menos rica en VLDLR. Los receptores de integrina beta-1 en las células gliales juegan un papel más importante en la formación de capas neuronales que los mismos receptores en los neuroblastos migratorios.
El fortalecimiento de la potenciación a largo plazo dependiente de Reelin es causado por la interacción de ApoER2 con el receptor NMDA. Esta interacción ocurre cuando ApoER2 tiene una región codificada por el exón 19. El gen ApoER2 se empalma alternativamente, y la variante que contiene el exón 19 se produce de manera más activa durante los períodos de actividad. Según un estudio, la expresión de la reelina del hipocampo aumenta rápidamente cuando es necesario almacenar un recuerdo, ya que las desmetilasas abren el gen RELN. La activación del crecimiento dendrítico por reelina aparentemente se lleva a cabo a través de las quinasas de la familia Src y depende de la expresión de proteínas de la familia Crk, de acuerdo con la interacción de Crk y CrkL con Dab1 fosforilado en tirosina. Además, se informó que un modelo de ratón de recombinación Cre-loxP que carece de Crk y CrkL en la mayoría de las neuronas tiene el fenotipo reeler, lo que indica que Crk/CrkL se encuentran entre DAB1 y Akt en la cadena de señalización de reelina.
Cascadas de señalización
Reelin activa la cascada de señalización de Notch-1, lo que induce la expresión de FABP7 y hace que las células progenitoras adopten el fenotipo glial radial. Además, la corticogénesis in vivo depende en gran medida de que la reelina sea procesada por las neuronas embrionarias, que se cree que secretan algunas metaloproteinasas aún no identificadas que liberan la parte central de la proteína responsable de la señal. Algunos otros mecanismos proteolíticos desconocidos también pueden desempeñar un papel. Se supone que la reelina de tamaño completo se adhiere a las fibras de la matriz extracelular en los niveles superiores, y los fragmentos centrales, a medida que se liberan por la ruptura de la reelina, pueden penetrar en los niveles inferiores. Es posible que a medida que los neuroblastos alcanzan los niveles más altos, detengan su migración debido a la mayor expresión combinada de todas las formas de reelina o debido al peculiar modo de acción de las moléculas de reelina de tamaño completo y sus homodímeros.
El adaptador intracelular DAB1 se une a VLDLR y ApoER2 a través de un motivo NPxY y participa en la transmisión de señales de Reelin a través de estos receptores de lipoproteínas. Se fosforila por las cinasas Src y Fyn y aparentemente estimula el citoesqueleto de actina para que cambie de forma, lo que afecta la proporción de receptores de integrina en la superficie celular, lo que conduce al cambio en la adhesión. La fosforilación de DAB1 conduce a su ubiquitinación y posterior degradación, y esto explica los niveles elevados de DAB1 en ausencia de reelina. Se cree que tal retroalimentación negativa es importante para la laminación cortical adecuada. Activados por dos anticuerpos, VLDLR y ApoER2 provocan la fosforilación de DAB1 pero aparentemente sin la subsiguiente degradación y sin rescatar el fenotipo reeler, y esto puede indicar que una parte de la señal se conduce independientemente de DAB1.
Se demostró que una proteína que tiene un papel importante en la lisencefalia y, en consecuencia, denominada LIS1 (PAFAH1B1), interactúa con el segmento intracelular de VLDLR, reaccionando así a la activación de la vía de la reelina.
Complejos
Se ha demostrado que las moléculas de reelina forman un gran complejo proteico, un homodímero unido por enlaces disulfuro. Si el homodímero no se forma, falla la fosforilación eficaz de tirosina de DAB1 in vitro. Además, los dos receptores principales de reelina son capaces de formar grupos que muy probablemente desempeñan un papel importante en la señalización, lo que hace que el adaptador intracelular DAB1 se dimerice u oligomerice a su vez. Se ha demostrado en el estudio que dicha agrupación activa la cadena de señalización incluso en ausencia de Reelin. Además, la reelina en sí misma puede cortar los enlaces peptídicos que mantienen unidas a otras proteínas, siendo una serina proteasa, y esto puede afectar los procesos de adhesión y migración celular. La señalización de reelina conduce a la fosforilación de la proteína cofilina 1 que interactúa con la actina en ser3; esto puede estabilizar el citoesqueleto de actina y anclar los principales procesos de migración de neuroblastos, impidiendo su crecimiento posterior.
Interacción con Cdk5
Se sabe que la quinasa 5 dependiente de ciclina (Cdk5), un importante regulador de la migración y el posicionamiento neuronales, fosforila DAB1 y otros objetivos citosólicos de la señalización de reelina, como Tau, que también podría activarse a través de la desactivación de GSK3B inducida por reelina, y NUDEL, asociado a Lis1, uno de los objetivos DAB1. La inducción de LTP por reelin en cortes de hipocampo falla en los knockouts de p35. P35 es un activador clave de Cdk5, y los knockouts dobles de p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR muestran mayores déficits de migración neuronal, lo que indica una acción sinérgica de las vías reelina → ApoER2/VLDLR → DAB1 y p35/p39 → Cdk5 en la corticogénesis normal.
Posible papel patológico
Lisencefalia
Se considera que las alteraciones del gen RELN son la causa de la rara forma de lisencefalia con hipoplasia cerebelosa clasificada como microlisencefalia llamada síndrome de Norman-Roberts. Las mutaciones interrumpen el empalme de la transcripción de ARNm de RELN, lo que da como resultado cantidades bajas o indetectables de proteína reelina. El fenotipo en estos pacientes se caracterizó por hipotonía, ataxia y retraso en el desarrollo, con falta de sentarse sin apoyo y retraso mental profundo con poco o ningún desarrollo del lenguaje. También se presentan convulsiones y linfedema congénito. En 2007 se describió una nueva translocación cromosómica que causa el síndrome.
Esquizofrenia
En 1998 y 2000 se informó una expresión reducida de reelina y sus niveles de ARNm en los cerebros de pacientes con esquizofrenia, y se confirmó de forma independiente en estudios post mortem del hipocampo, el cerebelo, los ganglios basales y la corteza cerebral. La reducción puede alcanzar hasta el 50 % en algunas regiones del cerebro y va acompañada de una expresión reducida de la enzima GAD-67, que cataliza la transición de glutamato a GABA. Los niveles sanguíneos de reelina y sus isoformas también se alteran en la esquizofrenia, junto con los trastornos del estado de ánimo, según un estudio. Se encontró que la expresión prefrontal reducida del ARNm de reelina en la esquizofrenia es la alteración estadísticamente más relevante encontrada en el estudio multicéntrico realizado en 14 laboratorios separados en 2001 por el Consorcio de Neuropatología de la Fundación Stanley.
La hipermetilación epigenética del ADN en pacientes esquizofrénicos se propone como causa de la reducción, de acuerdo con las observaciones que datan de la década de 1960 de que la administración de metionina a pacientes esquizofrénicos produce una exacerbación profunda de los síntomas de esquizofrenia en el sesenta al setenta por ciento de los pacientes.. El mecanismo propuesto es parte de la "hipótesis epigenética para la fisiopatología de la esquizofrenia" formulado por un grupo de científicos en 2008 (D. Grayson; A. Guidotti; E. Costa). Un estudio post mortem que comparó la expresión de ARNm de ADN metiltransferasa (DNMT1) y Reelina en las capas corticales I y V de pacientes esquizofrénicos y controles normales demostró que en la capa V tanto los niveles de DNMT1 como de Reelina eran normales, mientras que en la capa I los niveles de DNMT1 eran tres veces más altos. probablemente conduciendo a la doble disminución en la expresión de Reelin. Hay pruebas de que el cambio es selectivo y que DNMT1 se sobreexpresa en las neuronas GABAérgicas secretoras de reelina, pero no en sus vecinas glutamatérgicas. Los inhibidores de la metilación y los inhibidores de la histona desacetilasa, como el ácido valproico, aumentan los niveles de ARNm de la reelina, mientras que el tratamiento con L-metionina regula a la baja la expresión fenotípica de la reelina.
Un estudio indicó la regulación positiva de la histona desacetilasa HDAC1 en el hipocampo de los pacientes. Las histonas desacetilasas suprimen los promotores de genes; Se demostró que la hiperacetilación de histonas en modelos murinos desmetila los promotores tanto de reelina como de GAD67. Se ha demostrado que los inhibidores de DNMT1 en animales aumentan la expresión tanto de reelina como de GAD67, y en un estudio se demostró que tanto los inhibidores de DNMT como los inhibidores de HDAC activan ambos genes con una dependencia de dosis y tiempo comparable. Como muestra un estudio, la concentración de S-adenosil metionina (SAM) en pacientes' la corteza prefrontal es dos veces más alta que en las cortezas de las personas no afectadas. SAM, al ser un donante de grupos metilo necesario para la actividad de DNMT, podría cambiar aún más el control epigenético de la expresión génica.
La región cromosómica 7q22 que alberga el gen RELN está asociada con la esquizofrenia, y el gen en sí se asoció con la enfermedad en un amplio estudio que encontró que el polimorfismo rs7341475 aumenta el riesgo de la enfermedad en las mujeres, pero no en los hombres. Las mujeres que tienen el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tienen aproximadamente 1,4 veces más probabilidades de enfermarse, según el estudio. Las variaciones alélicas de RELN también se han correlacionado con la memoria de trabajo, la memoria y el funcionamiento ejecutivo en familias nucleares donde uno de los miembros sufre esquizofrenia. Posteriormente se replicó la asociación con la memoria de trabajo. En un pequeño estudio, el polimorfismo no sinónimo Val997Leu del gen se relacionó con el agrandamiento del ventrículo izquierdo y derecho en los pacientes.
Un estudio mostró que los pacientes tienen niveles reducidos de uno de los receptores de reelina, VLDLR, en los linfocitos periféricos. Después de seis meses de terapia antipsicótica la expresión subió; según los autores, los niveles periféricos de VLRLR pueden servir como un biomarcador periférico fiable de la esquizofrenia.
Teniendo en cuenta el papel de la reelina en la promoción de la dendritogénesis, se sugirió que el déficit localizado de la espina dendrítica observado en la esquizofrenia podría estar relacionado en parte con la regulación a la baja de la reelina.
La vía de la reelina también podría estar relacionada con la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos a través de su interacción con los genes de riesgo. Un ejemplo es el factor de transcripción neuronal NPAS3, cuya interrupción está relacionada con la esquizofrenia y la discapacidad de aprendizaje. Los ratones knockout que carecen de NPAS3 o de la proteína similar NPAS1 tienen niveles significativamente más bajos de reelina; se desconoce el mecanismo preciso detrás de esto. Otro ejemplo es el gen MTHFR ligado a la esquizofrenia, con knockouts murinos que muestran niveles reducidos de reelina en el cerebelo. En la misma línea, vale la pena señalar que el gen que codifica la subunidad NR2B que presumiblemente se ve afectado por la reelina en el proceso de cambio de desarrollo NR2B->NR2A de la composición del receptor NMDA, se erige como uno de los genes candidatos de riesgo más fuertes. Otro aspecto compartido entre NR2B y RELN es que ambos pueden ser regulados por el factor de transcripción TBR1.
El ratón reeler heterocigoto, que es haploinsuficiente para el gen RELN, comparte varias anomalías neuroquímicas y conductuales con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, pero la relevancia exacta de estos cambios conductuales murinos en la fisiopatología de la esquizofrenia sigue siendo discutible.
Como se describió anteriormente, la reelina desempeña un papel crucial en la modulación de la migración temprana de neuroblastos durante el desarrollo del cerebro. Las evidencias de posicionamiento alterado de las células neurales en cerebros de pacientes con esquizofrenia post mortem y los cambios en las redes reguladoras de genes que controlan la migración celular sugieren un vínculo potencial entre la expresión alterada de reelina en el tejido cerebral del paciente y la migración celular interrumpida durante el desarrollo del cerebro. Para modelar el papel de la reelina en el contexto de la esquizofrenia a nivel celular, se generaron células derivadas de la neuroesfera olfativa a partir de biopsias nasales de pacientes con esquizofrenia y se compararon con células de controles sanos. Las células derivadas de pacientes con esquizofrenia tienen niveles reducidos de ARNm y proteína de reelina en comparación con las células de control sanas, pero expresan los receptores clave de reelina y la proteína accesoria DAB1. Cuando se cultivaron in vitro, las células derivadas de pacientes con esquizofrenia no pudieron responder a la reelina que recubre las superficies de cultivo de tejidos; Por el contrario, las células derivadas de controles sanos pudieron alterar su migración celular cuando se expusieron a reelina. Este trabajo continuó demostrando que la falta de respuesta de migración celular en células derivadas de pacientes fue causada por la incapacidad de la célula para producir suficientes adherencias focales del tamaño apropiado cuando está en contacto con la bobina extracelular. Se necesita más investigación sobre modelos basados en células de esquizofrenia para observar la función de la reelina, o la falta de ella, en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Trastorno bipolar
La disminución de la expresión de RELN con la regulación positiva simultánea de DNMT1 es típica del trastorno bipolar con psicosis, pero no es característica de los pacientes con depresión mayor sin psicosis, lo que podría indicar una asociación específica del cambio con psicosis. Un estudio sugiere que, a diferencia de la esquizofrenia, tales cambios se encuentran solo en la corteza y no afectan las estructuras más profundas en los pacientes bipolares psicóticos, ya que se encontró que sus ganglios basales tenían los niveles normales de DNMT1 y, posteriormente, los niveles de reelina y GAD67 se redujeron. dentro del rango normal.
En un estudio genético realizado en 2009, la evidencia preliminar que requería más replicación del ADN sugirió que la variación del gen RELN (SNP rs362719) puede estar asociada con la susceptibilidad al trastorno bipolar en las mujeres.
Autismo
El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que generalmente se cree que es causado por mutaciones en varios lugares, probablemente desencadenadas por factores ambientales. El papel de reelin en el autismo aún no se ha decidido.
Reelin estuvo originalmente implicado en 2001 en un estudio que encontró asociaciones entre el autismo y una repetición polimórfica GGC/CGG que precede a la secuencia 5' Codón iniciador ATG del gen RELN en una población italiana. Repeticiones de triplete más largas en el 5' región se asociaron con un aumento en la susceptibilidad al autismo. Sin embargo, otro estudio de 125 familias de incidencia múltiple y 68 familias de incidencia única del año siguiente no encontró diferencias significativas entre la longitud de las repeticiones polimórficas en los afectados y los controles. Aunque, utilizando una prueba de asociación basada en la familia, se descubrió que los alelos reelin más grandes se transmitían con más frecuencia de lo esperado a los niños afectados. Un estudio adicional que examinó a 158 sujetos con linaje alemán tampoco encontró evidencia de polimorfismos repetidos de triplete asociados con el autismo. Y un estudio más grande de 2004 que consistió en 395 familias no encontró asociación entre los sujetos autistas y la repetición del triplete CGG, así como el tamaño del alelo en comparación con la edad de la primera palabra. En 2010, un gran estudio que utilizó datos de 4 cohortes europeas encontró alguna evidencia de una asociación entre el autismo y el polimorfismo RELN rs362780.
Los estudios de ratones transgénicos sugieren una asociación, pero no son definitivos.
Epilepsia del lóbulo temporal: dispersión de células granulares
Se encontró que la disminución de la expresión de reelina en las muestras de tejido del hipocampo de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal está directamente relacionada con el grado de dispersión de células granulares (GCD), una característica importante de la enfermedad que se observa en el 45 % al 73 % de pacientes La dispersión, según un pequeño estudio, está asociada con la hipermetilación del promotor RELN. Según un estudio, las convulsiones prolongadas en un modelo de rata de epilepsia del lóbulo temporal mesial han provocado la pérdida de interneuronas que expresan reelina y la subsiguiente migración ectópica de la cadena y la integración aberrante de las células granulares dentadas del recién nacido. Sin carrete, los neuroblastos que migran en cadena no pudieron separarse correctamente. Además, en un modelo de epilepsia de ratón inducida por kainato, la reelina exógena había prevenido la GCD, según un estudio.
Enfermedad de Alzheimer
Los receptores Reelin ApoER2 y VLDLR pertenecen a la familia de genes del receptor LDL. Todos los miembros de esta familia son receptores de la Apolipoproteína E (ApoE). Por lo tanto, a menudo se los denomina como sinónimos 'receptores ApoE'. ApoE se presenta en 3 isoformas comunes (E2, E3, E4) en la población humana. ApoE4 es el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Esta fuerte asociación genética ha llevado a la propuesta de que los receptores ApoE juegan un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Según un estudio, la expresión de reelina y los patrones de glicosilación están alterados en la enfermedad de Alzheimer. En la corteza de los pacientes, los niveles de reelina eran un 40 % más altos en comparación con los controles, pero los niveles cerebelosos de la proteína siguen siendo normales en los mismos pacientes. Este hallazgo está de acuerdo con un estudio anterior que muestra la presencia de Reelin asociado con placas amiloides en un modelo de ratón transgénico con AD. Un gran estudio genético de 2008 mostró que la variación del gen RELN está asociada con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en las mujeres. El número de células de Cajal-Retzius productoras de reelina está significativamente disminuido en la primera capa cortical de los pacientes. Se ha demostrado que la reelina interactúa con la proteína precursora de amiloide y, según un estudio in vitro, es capaz de contrarrestar la amortiguación inducida por Aβ de la actividad del receptor NMDA. Esto está modulado por las isoformas de ApoE, que alteran selectivamente el reciclaje de ApoER2, así como de los receptores AMPA y NMDA.
Cáncer
Los patrones de metilación del ADN suelen cambiar en los tumores, y el gen RELN podría verse afectado: según un estudio, en el cáncer de páncreas se suprime la expresión, junto con otros componentes de la vía de la reelina. En el mismo estudio, cortar la vía de la reelina en las células cancerosas que aún expresaban reelina dieron como resultado una mayor motilidad e invasividad. Por el contrario, en el cáncer de próstata la expresión de RELN es excesiva y se correlaciona con la puntuación de Gleason. El retinoblastoma presenta otro ejemplo de sobreexpresión de RELN. Este gen también se ha visto mutado de forma recurrente en casos de leucemia linfoblástica aguda.
Otras condiciones
Un estudio de asociación de todo el genoma indica un posible papel de la variación del gen RELN en la otosclerosis, un crecimiento anormal del hueso del oído medio. En una búsqueda estadística de los genes que se expresan diferencialmente en los cerebros de ratones resistentes a la malaria cerebral frente a ratones susceptibles a la malaria cerebral, Delahaye et al. detectó una regulación al alza significativa tanto de RELN como de DAB1 y especuló sobre los posibles efectos protectores de dicha sobreexpresión. En 2020, un estudio informó sobre una nueva variante en el gen RELN (S2486G) que se asoció con la espondilitis anquilosante en una familia numerosa. Esto sugirió una posible comprensión de la implicación fisiopatológica de la reelina a través de las vías de inflamación y osteogénesis en la espondilitis anquilosante, y podría ampliar el horizonte hacia nuevas estrategias terapéuticas. Un estudio de 2020 de UT Southwestern Medical Center sugiere que los niveles circulantes de Reelin podrían correlacionarse con la gravedad y las etapas de la EM, y que reducir los niveles de Reelin podría ser una forma novedosa de tratar la EM.
Factores que afectan la expresión de reelin
La expresión de reelina está controlada por una serie de factores además de la gran cantidad de células de Cajal-Retzius. Por ejemplo, el factor de transcripción TBR1 regula RELN junto con otros genes que contienen elementos T. En un nivel superior, se encontró que un mayor cuidado materno se correlacionaba con la expresión de reelina en crías de rata; dicha correlación fue reportada en el hipocampo y en la corteza. Según un informe, la exposición prolongada a la corticosterona disminuyó significativamente la expresión de reelina en el hipocampo murino, un hallazgo posiblemente pertinente al papel hipotético de los corticosteroides en la depresión. Un pequeño estudio post mórtem encontró una mayor metilación del gen RELN en la neocorteza de personas que pasaron la pubertad en comparación con aquellas que aún no habían entrado en el período de maduración.
Medicación psicotrópica
Como la reelina está implicada en una serie de trastornos cerebrales y su expresión suele medirse de forma póstuma, es importante evaluar los posibles efectos de los medicamentos.
Según la hipótesis epigenética, los fármacos que cambian el equilibrio a favor de la desmetilación tienen el potencial de aliviar la regulación a la baja de RELN y GAD67 provocada por la metilación propuesta. En un estudio, se demostró que la clozapina y la sulpirida, pero no el haloperidol y la olanzapina, aumentaron la desmetilación de ambos genes en ratones pretratados con l-metionina. Se propone que el ácido valproico, un inhibidor de la histona desacetilasa, cuando se toma en combinación con antipsicóticos, tiene algunos beneficios. Pero hay estudios que contradicen la premisa principal de la hipótesis epigenética, y un estudio de Fatemi et al. no muestra aumento en la expresión de RELN por ácido valproico; que indica la necesidad de una mayor investigación.
Fatemi et al. realizó el estudio en el que se midieron los niveles de proteína reelina y ARNm de RELN en la corteza prefrontal de rata después de 21 días de inyecciones intraperitoneales de los siguientes medicamentos:
| Reelin expression | Clozapine | Fluoxetina | Haloperidol | Litio | Olanzapine | Ácido Valproico |
|---|---|---|---|---|---|---|
| proteína | ↓ | Administración | ↓ | ↓ | ↑ | Administración |
| mRNA | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ | ↓ |
En 2009, Fatemi et al. publicó el trabajo más detallado sobre ratas usando el mismo medicamento. Aquí se midió la expresión cortical de varios participantes (VLDLR, DAB1, GSK3B) de la cadena de señalización además de la propia reelina, y también la expresión de GAD65 y GAD67.
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