Atorvastatina

Atorvastatina es una estatina que se usa para prevenir enfermedades cardiovasculares en personas con alto riesgo y para tratar niveles anormales de lípidos. Para la prevención de enfermedades cardiovasculares, las estatinas son un tratamiento de primera línea. Se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor en las articulaciones, diarrea, acidez de estómago, náuseas y dolores musculares. Los efectos secundarios graves pueden incluir rabdomiólisis, problemas hepáticos y diabetes. El uso durante el embarazo puede dañar al feto. Como todas las estatinas, la atorvastatina actúa inhibiendo la HMG-CoA reductasa, una enzima que se encuentra en el hígado y que desempeña un papel en la producción de colesterol.

La atorvastatina fue patentada en 1986 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1996. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2021, fue el medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 116 millones de recetas surtidas para más de 28 millones de pacientes.

Usos médicos

Los usos principales de atorvastatina son el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares:

Dislipidemia

• Hipercolesterolemia (heterocigous familial y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos de Frijoles IIa y IIb) para reducir el colesterol total, LDL-C, apo-B, niveles de triglicéridos, y CRP así como aumentar los niveles de HDL.
• Hipercolesterolemia familiar en niños
• Homozygous familial hypercholesterolemia
• Hypertriglyceridemia (Fredrickson Tipo IV)
• Disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Type III)
• Hiperlipidemia combinada

Enfermedad cardiovascular

• Prevención primaria de ataques cardíacos, derrames cerebrales y necesidad de procedimientos de revascularización en personas que tienen factores de riesgo como edad, fumar, presión arterial alta, HDL-C bajo, y antecedentes familiares de enfermedades cardíacas tempranas, pero aún no han desarrollado evidencia de enfermedad coronaria.
• Prevención secundaria de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, principales eventos coronarios, cardiopatía isquémica y revascularización en personas con enfermedad coronaria establecida. El efecto es la dosis dependiente y se amplifica a dosis más altas. Se requiere un seguimiento cercano de las pruebas de la función hepática cuando se usan dosis altas.
• Infarto miocárdico y prevención de accidentes cerebrovasculares en personas con diabetes tipo 2

Un metanálisis de 2014 mostró que el tratamiento con estatinas en dosis altas fue significativamente superior en comparación con el tratamiento con estatinas de intensidad moderada o baja para reducir el volumen de placa en pacientes con síndrome coronario agudo. El ensayo SATURN, que comparó los efectos de altas dosis de atorvastatina y rosuvastatina, también confirmó estos hallazgos.

Enfermedad renal

Existe evidencia de revisiones sistemáticas y metanálisis de que las estatinas, en particular la atorvastatina, reducen tanto la disminución de la función renal (eGFR) como la gravedad de la excreción de proteínas en la orina, y las dosis más altas tienen un mayor efecto. Los datos son contradictorios sobre si las estatinas reducen el riesgo de insuficiencia renal. Las estatinas, incluida la atorvastatina, antes de una cirugía cardíaca no previenen la lesión renal aguda.

Antes de la administración del medio de contraste (CM), el tratamiento previo con atorvastatina puede reducir el riesgo de lesión renal aguda inducida por contraste (IRA-CI) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) preexistente (TFGe &lt. 60 ml/min/1,73 m2) que se someten a procedimientos intervencionistas como cateterismo cardíaco, angiografía coronaria (CAG) o intervención coronaria percutánea (PCI). Un metanálisis de 21 ECA confirmó que el tratamiento con atorvastatina en dosis altas (80 mg) es más eficaz que el tratamiento con estatinas en dosis regulares o en dosis bajas para prevenir la IRA-CI. El tratamiento con atorvastatina también puede ayudar a prevenir la diálisis hospitalaria después de la administración de CM; sin embargo, no hay evidencia de que reduzca la mortalidad por todas las causas asociada con la IRA-CI. En general, la evidencia concluye que el tratamiento con estatinas, independientemente de la dosis, sigue siendo más eficaz que ningún tratamiento o que el placebo para reducir el riesgo de IRA-CI.

Administración

Las estatinas (predominantemente simvastatina) se han evaluado en ensayos clínicos en combinación con fibratos para controlar la dislipidemia en pacientes que también tienen diabetes tipo 2 y un alto riesgo de enfermedad cardiovascular; sin embargo, se observa un beneficio clínico limitado para la mayoría de los resultados cardiovasculares.

Las estatinas con vidas medias más cortas son más efectivas cuando se toman por la noche, por lo que su efecto máximo se produce cuando la producción natural de colesterol del cuerpo es máxima. Un metaanálisis reciente sugirió que las estatinas con vidas medias más largas, incluida la atorvastatina, también pueden ser más efectivas para reducir el colesterol LDL si se toman por la noche. Sin embargo, el único estudio incluido en el metanálisis de atorvastatina en pacientes con enfermedades cardíacas no investigó específicamente si la dosificación matutina o vespertina era más efectiva para reducir el colesterol LDL. Sin embargo, el ensayo confirmó que, independientemente del tiempo de dosificación, la atorvastatina es muy eficaz para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos y aumentar los niveles de colesterol HDL. Por lo tanto, Atorvastatina debe tomarse a la misma hora todos los días, en el horario que sea más conveniente para el paciente, de modo que no comprometa el cumplimiento.

Poblaciones específicas

• Geriatric: Las concentraciones de plasma de atorvastatina en sujetos ancianos sanos son superiores a las de adultos jóvenes. Sin embargo, los datos clínicos sugieren que hay una reducción similar del colesterol LDL y los eventos cardiovasculares a cualquier dosis en esta población y adultos menores de 65 años.
• Pediatría: No se dispone de datos farmacéuticos para esta población.
• Género: Las concentraciones de plasma son generalmente más altas en mujeres que en hombres, pero no hay diferencia clínicamente significativa en el grado de reducción de LDL entre hombres y mujeres.
• Necesidad renal: La enfermedad renal no tiene influencia estadísticamente significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y las consideraciones de ajuste de dosis sólo deben hacerse en el contexto de la salud general del paciente.
• Hemodialisis: Aunque ha habido una calidad moderada a alta de evidencia para mostrar la falta de beneficios clínicos claros y significativos de estatinas (incluyendo la atorvastatina a una dosis de 20 mg) minimizando el infarto de miocardio no mortal, el accidente cerebrovascular y la mortalidad cardiovascular en pacientes adultos con hemodialisis (incluidos aquellos con diabetes y/o enfermedades cardiovasculares preexistentes) a pesar de la reducción clínicamente relevante en los niveles de colesterol total/L
• Sin embargo, los datos (análisis post hoc) sobre la atorvastatina han revelado que todavía puede ser beneficioso para reducir los eventos cardíacos combinados, mortalidad cardiaca y de todas las causas en aquellos con un colesterol LDL de base más alto. Si bien el estudio SHARP sugirió que los tratamientos de reducción de colesterol LDL (por ejemplo, la combinación de estatina/ezetimibe) son eficaces para reducir los riesgos de los principales eventos ateroscleróticos en los pacientes de CKD, incluidos los de diálisis, el análisis de subgrupos de los pacientes de hemodialisis no había revelado beneficios significativos. Si la hemodialisis tuvo o no algún impacto en los niveles de estatina no se trató específicamente en estos juicios principales.
• Hepático: Se pueden observar mayores niveles de fármacos en pacientes con cirrosis avanzada; se debe tomar precauciones específicas en pacientes con enfermedad crónica del hígado alcohólico. A pesar de estas preocupaciones, una revisión y análisis sistemáticos de las pruebas disponibles en 2017 ha demostrado que las estatinas, como la atorvastatina, son relativamente seguras de usar en cirrosis estable y asintomática e incluso pueden reducir el riesgo de progresión y muerte de enfermedades hepáticas.

Contraindicaciones

• Enfermedad hepática activa: colástasis, encefalopatía hepática, hepatitis y ictericia
• Embarazo: La atorvastatina es poco probable que cause anomalías fetales, pero puede estar asociada con bajo peso al nacer y trabajo prematuro.
• Lactancia materna: Se han encontrado pequeñas cantidades de otros medicamentos para la estatina que pasan a la leche materna, aunque la atorvastatina no ha sido estudiada, específicamente. Debido al riesgo de interrumpir el metabolismo de los lípidos de un lactante, la atorvastatina no se considera compatible con la lactancia materna.
• Niveles de CPK notablemente elevados o si se sospecha o diagnostica una miopatía después de que haya comenzado la dosis de atorvastatina. Muy raramente, la atorvastatina puede causar rabdomiolisis, y puede ser muy grave causando lesiones renales agudas debido a mioglobinuria. Cuando se sospecha o diagnostica la rabdomiolisis, la terapia de atorvastatina se interrumpe inmediatamente. La probabilidad de desarrollar una miopatía se incrementa por la coadministración de ciclosporina, derivados de ácido fibrico, eritromicina, niacina y antifungales de azolo.

Efectos secundarios

Major

• La diabetes tipo 2 se observa en un pequeño número de personas, y es un efecto de clase poco común de todas las estatinas. Parece que puede ser más probable en las personas que ya tenían un mayor riesgo de desarrollar diabetes antes de comenzar una estatina debido a múltiples factores de riesgo, por ejemplo aumento de los niveles de glucosa de ayuno. Sin embargo, los beneficios de la terapia de estatina en la prevención de golpes fatales y no mortales, enfermedades coronarias fatales e infarto de miocardio no fatal son significativos. Para la mayoría de las personas los beneficios de la terapia de estatina superan mucho el riesgo de desarrollar diabetes. Un metaanálisis 2010 demostró que cada 255 personas tratadas con estatina durante cuatro años, produjo una reducción de 5,4 grandes eventos coronarios e indujo sólo un nuevo caso de diabetes.
• En algunos casos y estudios clínicos se han reportado dolor o debilidad muscular leve (alrededor del 3%), en comparación con un placebo. Sin embargo, este aumento no estaba relacionado con la terapia de estatina en el 90% de los casos en un gran metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. En pacientes que toman dosis más altas de estatina, un aumento similarmente bajo en el dolor muscular y la debilidad estaba presente (5%) sin evidencia clara de una relación dosis-respuesta. Es poco probable que la duración del tratamiento con atorvastatina aumente el riesgo de efectos secundarios relacionados con el músculo como ocurre en la mayoría del primer año de tratamiento, después de lo cual el riesgo no se aumenta más. Los beneficios cardiovasculares conocidos de la atorvastatina con el tiempo superan el bajo riesgo de efectos secundarios relacionados con el músculo.
• La rabdomiolisis inducida por estatina es rara; ocurre en menos del 0,1% de las personas que toman estatinas. La rabdomiolisis inducida por estatina, como con otros síntomas musculares asociados a la estatina, ocurre más comúnmente en el primer año de tratamiento, sin embargo, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Los factores de riesgo para la rabdomiolisis inducida por estatina incluyen edad mayor, deficiencia renal, estatinas de dosis altas y el uso de medicamentos que reducen el desglose de estatinas (por ejemplo, inhibidores CYP3A4) o fibrates.
• Se han documentado anomalías persistentes de la enzima hepática (generalmente elevadas en las transaminas hepáticas). Elevaciones triples mayores de lo normal se registraron en 0,5% de las personas tratadas con atorvastatina 10 mg-80 mg en lugar de placebo. Instrucciones de uso en los insertos de paquetes para esta estatina definen el requisito de que la función hepática sea evaluada con pruebas de laboratorio antes de comenzar el tratamiento de atorvastatina y repetido periódicamente como clínicamente indicado - generalmente un juicio clínico. Los insertos del paquete para estatina recomiendan acciones si se detectan anomalías hepáticas, en última instancia, este es el juicio del médico que la receta.

Común

En ensayos clínicos, se ha demostrado que entre el 1 y el 10 % de las personas que toman atorvastatina sufren lo siguiente:

• Dolor articular
• Taburetes sueltos
• Indigestión
• Dolor muscular
• Nausea

Otro

Aumento de la glucemia en ayunas

La atorvastatina se ha asociado con un pequeño aumento en los niveles de glucosa en sangre en ayunas durante un período de 2 años, particularmente en pacientes con diabetes tipo 2; sin embargo, la evidencia es contradictoria y no se ha determinado la importancia clínica de este aumento. Se puede recomendar un control regular de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes tipo 2.

Cognitivo

Ha habido informes raros de pérdida de memoria reversible y confusión con todas las estatinas, incluida la atorvastatina; sin embargo, no ha habido evidencia suficiente para asociar el uso de estatinas con el deterioro cognitivo, y los riesgos para la cognición probablemente sean superados por los efectos beneficiosos del cumplimiento del tratamiento con estatinas sobre las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.

Pancreatitis

Un metanálisis de 2012 encontró que la terapia con estatinas podría reducir el riesgo de pancreatitis en personas con niveles de triglicéridos en sangre normales o ligeramente elevados.

Disfunción eréctil

Las estatinas parecen tener un efecto positivo sobre la disfunción eréctil.

Interacciones

Los fibratos son una clase de fármacos que se pueden utilizar para la hiperlipidemia mixta grave o refractaria en combinación con estatinas o como monoterapia. Si bien los estudios han sugerido que el uso combinado de estatinas y la clase de fármacos fibratos (como gemfibrozilo, fenofibrato) puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis, no hay evidencia suficiente para establecer firmemente esta asociación con la atorvastatina.

La administración conjunta de atorvastatina con uno de los inhibidores de CYP3A4, como itraconazol, telitromicina y voriconazol, puede aumentar las concentraciones séricas de atorvastatina, lo que puede provocar reacciones adversas. Es menos probable que esto suceda con otros inhibidores del CYP3A4, como diltiazem, eritromicina, fluconazol, ketoconazol, claritromicina, ciclosporina, inhibidores de la proteasa o verapamilo, y sólo en raras ocasiones con otros inhibidores del CYP3A4, como amiodarona y aprepitant. A menudo, bosentan, fosfenitoína y fenitoína, que son inductores de CYP3A4, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, sólo en raras ocasiones los barbitúricos, carbamazepina, efavirenz, nevirapina, oxcarbazepina, rifampicina y rifamicina, que también son inductores del CYP3A4, pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Los anticonceptivos orales aumentaron los valores de AUC de noretisterona y etinilestradiol; Estos aumentos deben considerarse al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Los antiácidos rara vez pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de las estatinas, pero no afectan la eficacia para reducir el C-LDL.

También se ha demostrado que la niacina aumenta el riesgo de miopatía o rabdomiolisis.

Algunas estatinas también pueden alterar las concentraciones de otros medicamentos, como la warfarina o la digoxina, provocando alteraciones en su efecto o la necesidad de seguimiento clínico. El aumento de los niveles de digoxina debido a la atorvastatina es una elevación de 1,2 veces en el área bajo la curva (AUC), lo que produce una interacción farmacológica menor. La Asociación Estadounidense del Corazón afirma que la combinación de digoxina y atorvastatina es razonable. A diferencia de otras estatinas, la atorvastatina no interactúa con las concentraciones de warfarina de forma clínicamente significativa (similar a la pitavastatina).

La suplementación con vitamina D reduce las concentraciones de atorvastatina y metabolitos activos, pero reduce sinérgicamente las concentraciones de LDL y colesterol total.

Los componentes del jugo de pomelo son inhibidores conocidos del CYP3A4 intestinal. Beber jugo de toronja con atorvastatina puede causar un aumento en la Cmax y el área bajo la curva (AUC). Este hallazgo inicialmente generó preocupaciones sobre la toxicidad y, en 2000, se recomendó que las personas que tomaban atorvastatina no consumieran jugo de toronja "sin supervisión". Estudios pequeños (en los que participaron en su mayoría jóvenes) que examinaron los efectos del consumo de jugo de pomelo en dosis principalmente más bajas de atorvastatina han demostrado que el jugo de pomelo aumenta los niveles sanguíneos de atorvastatina, lo que podría aumentar el riesgo de efectos adversos. Ningún estudio que evalúe el impacto del consumo de jugo de toronja ha incluido participantes que toman la dosis más alta de atorvastatina (80 mg al día), que a menudo se receta a personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (como ataque cardíaco o accidente cerebrovascular isquémico) o en personas con niveles altos de riesgo de enfermedad cardiovascular. Las personas que toman atorvastatina deben consultar con su médico o farmacéutico antes de consumir jugo de pomelo, ya que los efectos del consumo de jugo de pomelo sobre la atorvastatina variarán según factores como la cantidad y frecuencia del consumo de jugo, además de las diferencias en los componentes del jugo, la calidad y el método de administración. Preparación de jugos entre diferentes lotes o marcas.

Se han informado algunos casos de miopatía cuando se administra atorvastatina con colchicina.

Mecanismo de acción

Al igual que otras estatinas, la atorvastatina es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los demás, es un compuesto completamente sintético. La HMG-CoA reductasa cataliza la reducción de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) a mevalonato, que es el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol hepático. La inhibición de la enzima disminuye la síntesis de colesterol de novo, aumentando la expresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (receptores de LDL) en los hepatocitos. Esto aumenta la absorción de LDL por los hepatocitos, disminuyendo la cantidad de colesterol LDL en la sangre. Al igual que otras estatinas, la atorvastatina también reduce los niveles de triglicéridos en sangre y aumenta ligeramente los niveles de colesterol HDL.

En personas con síndrome coronario agudo, el tratamiento con dosis altas de atorvastatina puede desempeñar un papel estabilizador de la placa. En dosis altas, las estatinas tienen efectos antiinflamatorios, provocan la reducción del núcleo de la placa necrótica y mejoran la función endotelial, lo que conduce a la estabilización de la placa y, a veces, a su regresión. Existe un proceso de pensamiento similar con el uso de dosis altas de atorvastatina como forma de prevención de la recurrencia del accidente cerebrovascular trombótico secundario.

Farmacodinámica

El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, ya que es el sitio principal tanto de la síntesis de colesterol como de la eliminación de LDL. Es la dosis de atorvastatina, más que la concentración del medicamento sistémico, la que se correlaciona con el grado de reducción del C-LDL. En una revisión sistemática Cochrane se determinó la magnitud relacionada con la dosis de atorvastatina sobre los lípidos en sangre. En el rango de dosis de 10 a 80 mg/día, el colesterol total se redujo entre un 27,0% y un 37,9%, el colesterol LDL entre un 37,1% y un 51,7% y los triglicéridos entre un 18,0% y un 28,3%.

Farmacocinética

Absorción

La atorvastatina se somete a una rápida absorción cuando se toma oralmente, con un tiempo aproximado a la máxima concentración de plasma (Tmax) de 1–2 h. La biodisponibilidad absoluta del medicamento es de aproximadamente 14%, pero la disponibilidad sistémica para la actividad de reductasa HMG-CoA es de aproximadamente 30%. La atorvastatina se somete a la limpieza intestinal alta y al metabolismo del primer paso, que es la causa principal de la baja disponibilidad sistémica. La administración de la atorvastatina con alimentos produce una reducción del 25% en Cmax (valor de absorción) y una reducción del 9% en AUC (extensión de absorción), aunque los alimentos no afectan la eficacia de la atorvastatina de plasma LDL-C. Se sabe que la administración de la dosis de la tarde reduce la C_max y AUC en un 30% cada uno. Sin embargo, el tiempo de administración no afecta la eficacia de la atorvastatina que disminuye el plasma LDL-C.

Distribución

El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. Tiene una alta unión a proteínas (≥98 %) y los estudios han demostrado que probablemente se secrete en la leche materna humana.

Metabolismo

El metabolismo de la atorvastatina se produce principalmente a través de la hidroxilación del citocromo P450 3A4 para formar metabolitos orto y parahidroxilados activos, así como varios metabolitos de beta-oxidación. Los metabolitos orto y parahidroxilados son responsables del 70% de la actividad sistémica de la HMG-CoA reductasa. El metabolito ortohidroxi sufre un mayor metabolismo mediante glucuronidación. Como sustrato de la isoenzima CYP3A4, ha mostrado susceptibilidad a inhibidores e inductores de CYP3A4 para producir concentraciones plasmáticas aumentadas o disminuidas, respectivamente. Esta interacción se probó in vitro con la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de la isoenzima CYP3A4, que resultó en un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. También es un inhibidor del citocromo 3A4.

Excreción

La atorvastatina se elimina principalmente a través de la excreción biliar hepática y menos del 2 % se recupera en la orina. La eliminación de la bilis sigue el metabolismo hepático y/o extrahepático. No parece haber recirculación enterohepática. Atorvastatina tiene una vida media de eliminación aproximada de 14 horas. Es de destacar que la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa parece tener una vida media de 20 a 30 horas, lo que se cree que se debe a los metabolitos activos. La atorvastatina también es un sustrato del transportador de salida de glicoproteína P intestinal, que bombea el medicamento de regreso a la luz intestinal durante la absorción del medicamento.

En la insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina se ven significativamente afectadas por la enfermedad hepática concurrente. Las personas con enfermedad hepática en etapa A de Child-Pugh muestran un aumento de cuatro veces tanto en la C_max como en el AUC. Las personas con enfermedad hepática en estadio B de Child Pugh muestran un aumento de 16 veces en la C_max y un aumento de 11 veces en el AUC.

Las personas geriátricas (>65 años) presentan una farmacocinética de atorvastatina alterada en comparación con los adultos jóvenes, con valores medios de AUC y C_max que son 40% y 30% más, respectivamente. Además, las personas mayores sanas muestran una mayor respuesta farmacodinámica a la atorvastatina en cualquier dosis; por lo tanto, esta población puede tener dosis efectivas más bajas.

Farmacogenética

Varios polimorfismos genéticos pueden estar relacionados con un aumento de los efectos secundarios relacionados con las estatinas; los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen SLCO1B1 muestran una incidencia 45 veces mayor de miopatía relacionada con las estatinas que las personas sin el polimorfismo.

Existen varios estudios que muestran variantes genéticas y una respuesta variable a la atorvastatina. Los polimorfismos que mostraron importancia en todo el genoma en la población caucásica fueron los SNP en la región apoE; rs445925, rs7412, rs429358 y rs4420638 que mostraron una respuesta de c-LDL variable según el genotipo cuando se trataron con atorvastatina. Otra variante genética que mostró importancia en todo el genoma en los caucásicos fue el SNP rs10455872 en el gen LPA que conduce a niveles más altos de Lp(a) que provocan una respuesta aparentemente más baja de c-LDL a la atorvastatina. Estos estudios se realizaron en población caucásica; es necesario realizar más investigaciones con una cohorte grande en diferentes etnias para identificar más polimorfismos que puedan afectar la farmacocinética de atorvastatina y la respuesta al tratamiento.

Síntesis química

La primera síntesis de atorvastatina en Parke-Davis que se produjo durante el descubrimiento del fármaco fue racémica seguida de una separación cromatográfica quiral de los enantiómeros. Una ruta enantioselectiva temprana para la atorvastatina utilizó un auxiliar quiral éster para establecer la estereoquímica del primero de los dos grupos funcionales de alcohol mediante una reacción aldólica diastereoselectiva.

Una vez que el compuesto entró en desarrollo preclínico, la química de procesos desarrolló una síntesis rentable y escalable. En el caso de la atorvastatina, un elemento clave de la síntesis general fue garantizar la pureza estereoquímica en la sustancia farmacológica final y, por lo tanto, establecer el primer estereocentro se convirtió en un aspecto clave del diseño general. La producción comercial final de atorvastatina se basó en un enfoque de conjunto quiral, donde la estereoquímica del primer grupo funcional alcohol se llevó a la síntesis, mediante la elección del ácido isoascórbico, un producto natural de origen vegetal económico y de fácil obtención.

El complejo atorvastatina cálcica está formado por dos iones de atorvastatina, un ión de calcio y tres moléculas de agua.

Historia

Bruce Roth, contratado por Warner-Lambert como químico en 1982, había sintetizado un "compuesto experimental" nombre en código CI 981, más tarde llamado atorvastatina. Se fabricó por primera vez en agosto de 1985. La dirección de Warner-Lambert estaba preocupada de que la atorvastatina fuera una versión yo también de su rival Merck & Lovastatina, el medicamento huérfano de Co. (nombre comercial Mevacor). Mevacor, que se comercializó por primera vez en 1987, fue la primera estatina de la industria y la versión sintética de Merck, la simvastatina, se encontraba en etapas avanzadas de desarrollo. Sin embargo, Bruce Roth y sus jefes, Roger Newton y Ronald Cresswell, convencieron en 1985 a los ejecutivos de la empresa para que llevaran el compuesto a costosos ensayos clínicos. Los primeros resultados que compararon la atorvastatina con la simvastatina demostraron que la atorvastatina parecía más potente y con menos efectos secundarios.

En 1994, los resultados de un estudio financiado por Merck se publicaron en The Lancet y concluyeron que las estatinas eran eficaces para reducir el colesterol, demostrando por primera vez no sólo que una "estatina reducía & #39;malo' Colesterol LDL, pero también que provocó una fuerte caída en los ataques cardíacos fatales entre personas con enfermedades cardíacas."

En 1996, Warner-Lambert celebró un acuerdo de marketing conjunto con Pfizer para vender Lipitor, y en 2000, Pfizer adquirió Warner-Lambert por 90,2 mil millones de dólares. Lipitor estaba en el mercado en 1996. En 2003, Lipitor se había convertido en el producto farmacéutico más vendido en los Estados Unidos. De 1996 a 2012, bajo el nombre comercial Lipitor, la atorvastatina se convirtió en el medicamento más vendido en el mundo de todos los tiempos, con más de 125 mil millones de dólares en ventas en aproximadamente 14,5 años. y 13 mil millones de dólares al año en su punto máximo, Lipitor por sí solo "proporcionó hasta una cuarta parte de los ingresos anuales de Pfizer Inc. durante años".

La patente de Pfizer sobre la atorvastatina expiró en noviembre de 2011.

Sociedad y cultura

Economía

La atorvastatina es relativamente económica. Según las disposiciones de la Ley de Protección al Paciente y Atención Médica Asequible (PPACA) de los Estados Unidos, los planes de salud pueden cubrir los costos de 10 mg y 20 mg de atorvastatina para adultos de 40 a 75 años según las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF). . Algunos planes sólo cubren otras estatinas.

Nombres de marcas

Las tabletas de atorvastatina cálcica se venden bajo la marca Lipitor. Pfizer también empaqueta el medicamento en combinación con otros medicamentos, como atorvastatina/amlodipina.

La patente estadounidense de Pfizer sobre Lipitor expiró el 30 de noviembre de 2011. Inicialmente, la atorvastatina genérica era fabricada únicamente por Watson Pharmaceuticals y Ranbaxy Laboratories de la India. Los precios de la versión genérica no bajaron al nivel de otros genéricos (10 dólares o menos por un suministro mensual) hasta que otros fabricantes comenzaron a suministrar el medicamento en mayo de 2012.

En otros países, los fabricantes de medicamentos genéricos elaboran la atorvastatina cálcica en forma de tabletas bajo varias marcas, incluidas Atoris, Atorlip, Atorva, Atorvastatin Teva, Atorvastatina Parke-Davis, Avas, Cardyl, Liprimar, Litorva, Mactor, Orbeos, Prevencor. , Sortis, Stator, Tahor, Torid, Torvacard, Torvast, Totalip, Tulip, Xarator y Zarator. Pfizer también fabrica su propia versión genérica con el nombre de Zarator.

Retiros de medicamentos

El 9 de noviembre de 2012, el fabricante de medicamentos indio Ranbaxy Laboratories Ltd. retiró voluntariamente del mercado dosis de 10, 20 y 40 mg de su versión genérica de atorvastatina en Estados Unidos. Los lotes de atorvastatina, envasados en frascos de 90 y 500 comprimidos, fueron retirados del mercado por posible contaminación con partículas de vidrio muy pequeñas, similares al tamaño de un grano de arena (menos de 1 mm de tamaño). La FDA no recibió informes de daños por la contaminación. Ranbaxy también retiró del mercado frascos de tabletas de 10 miligramos en agosto de 2012 y marzo de 2014, debido a la preocupación de que los frascos pudieran contener tabletas más grandes, de 20 miligramos, y por lo tanto causar posibles errores de dosificación.