Arsfenamina

La estructura de Arsphenamine se ha propuesto ser similar al diezmo azobenceno (A), pero estudios espectrales masivos publicados en 2005 sugieren que es en realidad una mezcla del trimer (B) y el pentamer (C).

La arsfenamina, también conocida como Salvarsan o compuesto 606, es un fármaco que se introdujo a principios de la década de 1910 como el primer tratamiento de la sífilis, la fiebre recurrente y la tripanosomiasis africana. Este compuesto organoarsénico fue el primer agente antimicrobiano moderno.

Historia

Kit de tratamiento Salvarsan para sífilis, Alemania, 1909-1912

La arsfenamina se sintetizó por primera vez en 1907 en el laboratorio de Paul Ehrlich por Alfred Bertheim. La actividad antisifilítica de este compuesto fue descubierta por Sahachiro Hata en 1909, durante un estudio de cientos de compuestos orgánicos de arsénico recién sintetizados. Ehrlich había teorizado que al examinar muchos compuestos, se podría descubrir un fármaco que tendría actividad antimicrobiana pero que no mataría al paciente humano. El equipo de Ehrlich comenzó la búsqueda de una 'bala mágica' de este tipo. entre los derivados químicos de la droga peligrosamente tóxica atoxyl. Este proyecto fue el primer esfuerzo de equipo organizado para optimizar la actividad biológica de un compuesto líder a través de modificaciones químicas sistemáticas, la base de casi toda la investigación farmacéutica moderna.

La arsfenamina se usó para tratar la sífilis porque es tóxica para la bacteria Treponema pallidum, una espiroqueta que causa la sífilis.

La arsfenamina originalmente se llamaba "606" porque fue el sexto en el sexto grupo de compuestos sintetizados para la prueba; fue comercializado por Hoechst AG con el nombre comercial "Salvarsan" en 1910. Salvarsan fue el primer antisifilítico orgánico y una gran mejora con respecto a los compuestos inorgánicos de mercurio que se habían utilizado anteriormente. Se distribuyó como un polvo amarillo, cristalino e higroscópico que era muy inestable en el aire. Esta administración complicó significativamente, ya que el fármaco tuvo que disolverse en varios cientos de mililitros de agua destilada estéril con una exposición mínima al aire para producir una solución adecuada para inyección. Se pensó que algunos de los efectos secundarios atribuidos a Salvarsan, incluidos los sarpullidos, el daño hepático y los riesgos para la vida y las extremidades, se debían a una manipulación y administración inadecuadas. Esto hizo que Ehrlich, quien trabajó asiduamente para estandarizar las prácticas, observara que "el paso del laboratorio a la cabecera del paciente... es extraordinariamente arduo y lleno de peligros".

El laboratorio de Ehrlich desarrolló un compuesto de arsénico más soluble (pero un poco menos eficaz), Neosalvarsan (neoarsfenamina), que era más fácil de preparar y estuvo disponible en 1912. Efectos secundarios menos graves, como náuseas y vómitos todavía eran comunes. Un problema adicional fue que tanto Salvarsan como Neosalvarsan debían almacenarse en viales sellados bajo una atmósfera de nitrógeno para evitar la oxidación. Estos compuestos de arsénico fueron reemplazados como tratamientos para la sífilis en la década de 1940 por la penicilina.

Después de dejar el laboratorio de Ehrlich, Hata continuó la investigación paralela de los nuevos medicamentos en Japón.

Estructura

Durante mucho tiempo se ha asumido que Salvarsan tiene un doble enlace As=As, similar al enlace N=N en el azobenceno. Sin embargo, en 2005, en un extenso análisis espectrométrico de masas, se demostró que los enlaces arsénico-arsénico en Salvarsan eran enlaces simples en lugar de enlaces dobles. Se supone que consta de moléculas RAs=AsR, es decir, (RAs)₂, se descubrió que Salvarsan en realidad contiene una mezcla de ciclo-(RAs)₃ y ciclo-(RAs) ₅ especies, donde R es el resto 3-amino-4-hidroxifenilo. Según Nicholson, estas especies cíclicas liberan lentamente una especie oxidada, RAs(OH)₂, que probablemente sea responsable de las propiedades antisífilis de Salvarsan.