Arecolina

Arecoline () es un ácido nicotínico parasympathomimetic stimulant alkaloid encontrado en la nuez areca, el fruto de la palma arecaAreca catechu). Es un líquido aceitoso sin olor. Puede traer una sensación de mayor alerta y energía junto con sentimientos leves de euforia y relajación. Los efectos psicoactivos son comparables a los de la nicotina.

Química

La arecolina es una base y su ácido conjugado tiene un pK_a ~ 6,8. La arecolina es volátil en vapor, miscible con la mayoría de los disolventes orgánicos y el agua, pero extraíble del agua con éter en presencia de sales disueltas. Al ser básica, la arecolina forma sales con ácidos. Las sales son cristalinas, pero normalmente delicuescentes: el clorhidrato, arecolina•HCl, forma agujas, p.f. 158 °C; el bromhidrato, arecolina•HBr, forma prismas delgados, p.f. 177–179 °C a partir de metanol caliente; el auricloruro, arecolina•HAuCl₄, es un aceite, pero el platinicloruro, arecolina₂•H₂PtCl₆, p.f. 176 °C, cristaliza en agua en romboedros de color rojo anaranjado. El metioduro forma prismas oblicuos, pf. 173-174 °C.

Farmacología

La arecolina es el ingrediente activo principal responsable de los efectos de la nuez de areca sobre el sistema nervioso central. La arecolina se ha comparado con la nicotina; sin embargo, la nicotina agoniza los receptores nicotínicos de acetilcolina, mientras que la arecolina es principalmente un agonista parcial de los receptores muscarínicos de acetilcolina, lo que conduce a sus efectos parasimpáticos. En las ranas, la arecolina también actúa como antagonista (o agonista parcial muy débil) en los receptores nicotínicos de acetilcolina que contienen α4 y α6 y como antagonista silencioso en los receptores nicotínicos α7, lo que puede explicar su actividad antiinflamatoria. La arecolina también inhibe la AMPK a través de la generación de ROS en varios tipos de células.

Sistema nervioso

La arecolina promueve la excitación y disminuye el tiempo de sueño. También mejora el aprendizaje y la memoria. La administración intraperitoneal de arecolina disminuye la actividad locomotora de forma dependiente de la dosis. La arecolina revirtió la pérdida de memoria inducida por escopolamina. También podría disminuir los síntomas de depresión y esquizofrenia.

Sistema cardiovascular

La nuez de areca (AN) es un vasodilatador debido principalmente a la presencia de arecolina. También tiene efectos antitrombóticos y antiaterogénicos al aumentar la expresión de óxido nítrico plasmático, eNos y ARNm y disminuir la IL-8 junto con otras regulaciones negativas.

Sistema endocrino

Aumenta el nivel de testosterona estimulando las células de Leydig así como los niveles de FSH y LH. También activa el eje HPA y estimula la liberación de CRH. Previene la disfunción de las células B del páncreas por la ingesta elevada de fructosa.

Sistema digestivo

La arecolina tiene la capacidad de estimular el sistema digestivo a través de la activación de los receptores muscarínicos. El extracto de agua de nuez de areca podría aumentar significativamente las contracciones del músculo liso gástrico y de las tiras musculares del duodeno, íleon y colon. Esta actividad podría ser causada por la arecolina.

Farmacocinética

La arecolina se metaboliza tanto en los riñones como en el hígado. Actualmente, se han documentado 11 metabolitos de la arecolina, entre los que se ha descubierto que el ácido N-metilnipecótico es un metabolito principal tanto de la arecolina como de la arecaidina. Se dice que la cal hidroliza casi toda la arecolina a arecaidina, un inhibidor de la recaptación de GABA. La arecaidina también se forma durante el metabolismo hepático de la arecolina en ratas.

Usos

Debido a sus propiedades agonistas muscarínicas y nicotínicas, la arecolina ha demostrado mejorar la capacidad de aprendizaje de voluntarios sanos. Dado que una de las características de la enfermedad de Alzheimer es el deterioro cognitivo, se sugirió la arecolina como un tratamiento para ralentizar este proceso y la arecolina administrada por vía intravenosa mostró de hecho una modesta mejora de la memoria verbal y espacial en pacientes con Alzheimer, aunque debido a las posibles propiedades cancerígenas de la arecolina, no es el fármaco de primera elección para esta enfermedad degenerativa. En muchas culturas asiáticas, la nuez de areca se mastica junto con la hoja de betel para obtener un efecto estimulante.

La arecolina también se ha utilizado con fines medicinales como antihelmíntico (un fármaco contra los gusanos parásitos). Se ha demostrado que la arecolina también aumenta la testosterona en ratas, en dosis bajas.

Toxicidad

DL50: 100 mg/kg, administrada por vía subcutánea en ratones. Asimismo, los valores de la dosis letal mínima (DML) de arecolina en ratones, perros y caballos son de 100 mg/kg, 5 mg/kg y 1,4 mg/kg respectivamente. Provoca fibrosis submucosa oral al estimular el colágeno, la interleucina 6, el factor de crecimiento de queratinocitos-1, el IGF-1, la cistatina C, el inhibidor tisular de las metaloproteinasas de la matriz en la boca. La ciencia actual está segura de que masticar nuez de areca es cancerígeno. Las investigaciones sugieren que esto probablemente se deba, al menos en parte, a la arecolina en sí, aunque también podría deberse a otros componentes de la nuez, algunos de los cuales son precursores de las nitrosaminas que se forman en la boca durante la masticación. La Sección 5.5 Evaluación en la página 238 de la Monografía 85-6 del IARC establece lo siguiente:

• [...]
• Hay suficientes evidencias en humanos para la carcinogenicidad de betel quid sin tabaco. El quid betel sin tabaco causa cáncer oral.
• Hay suficiente evidencia en animales experimentales para la carcinogenicidad de la betel quid sin tabaco.
• Hay suficiente evidencia en animales experimentales para la carcinogenicidad de betel quid con tabaco.
• Hay suficiente evidencia en animales experimentales para la carcinogenicidad de la nuez areca.
• Hay pruebas suficientes en animales experimentales para la carcinogenicidad de la nuez areca con tabaco.
• Hay pruebas limitadas en animales experimentales para la carcinogenicidad de la arecolina.
• Hay pruebas inadecuadas en animales experimentales para la carcinogenicidad de la arecaidina.
• [...]

La toxicidad de la arecolina puede ser mitigada parcialmente por las vitaminas C y E.

Síntesis

Aunque en la literatura sobre patentes se describió un método más antiguo, éste es menos atractivo que los métodos modernos.

La esterificación de Fischer del ácido nicotínico (niacina) (1) produce nicotinato de metilo [93-60-7] (2). La alquilación con yoduro de metilo produce yoduro de 3-metoxicarbonil-1-metilpiridinio (3). La reducción del hidruro con un agente como el borohidruro de potasio produce tetrahidropiridina (4). La formación de sal con HBr completa la síntesis (5).

Se supone que una doble reacción de Mannich entre metilamina (1), acetaldehído (2) y formaldehído (3) en presencia de clorhidrato de hidroxilamina ha proporcionado clorhidrato de oxima de 1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carbaldehído Fb: [139886-54-7] (4) como producto. La deshidratación de la aldoxima al nitrilo ocurre tras el tratamiento con anhídrido acético dando lugar a 3-ciano-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina [5657-66-9] (5). La FGI del nitrilo al éster de carboxilato de metilo ocurre después tras el tratamiento catalizado por ácido con metanol, y luego la conversión a la sal de HBr completa la síntesis.