Área tegmental ventral

El área tegmental ventral (VTA) (tegmentum en latín significa cubrimiento), también conocida como El área tegmental ventral de Tsai, o simplemente tegmento ventral, es un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el suelo del mesencéfalo. El VTA es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico y otras vías de la dopamina; está ampliamente implicado en los circuitos cerebrales de recompensa natural y de drogas. El VTA desempeña un papel importante en una serie de procesos, incluida la cognición de recompensa (prominencia motivacional, aprendizaje asociativo y emociones con valencia positiva) y el orgasmo, entre otros, así como en varios trastornos psiquiátricos. Las neuronas del VTA se proyectan a numerosas áreas del cerebro, desde la corteza prefrontal hasta el tronco del encéfalo caudal y varias regiones intermedias.

Estructura

Los neurobiólogos a menudo han tenido grandes dificultades para distinguir el VTA en los cerebros de humanos y otros primates de la sustancia negra (SN) y los núcleos circundantes. Originalmente, el área tegmental ventral fue designada como un "núcleo", pero con el tiempo "área" se convirtió en el término más apropiado debido a las características citoarquitectónicas heterogéneas de la región y la falta de fronteras claras que la separen de las regiones adyacentes. Debido a las aferencias selectivas relacionadas con el límbico al VTA, las células del VTA reciben la designación A10 para diferenciarlas de las células circundantes.

Ubicación

El área tegmental ventral se encuentra en el mesencéfalo entre varias otras áreas importantes, algunas de las cuales se describen aquí. Los cuerpos mamilares y el hipotálamo posterior, ambos incluidos en el diencéfalo, se extienden rostralmente desde el VTA. El núcleo rojo está situado lateralmente y las fibras oculomotoras están situadas ventromedialmente al VTA. La protuberancia y el rombencéfalo se encuentran caudalmente al VTA. Finalmente, la sustancia negra se ubica lateralmente al VTA.

Subdivisiones

En 1987, Oades identificó cuatro núcleos primarios en el grupo de células VTA A10: el núcleo paranigralis (Npn), el núcleo parabraquial pigmentoso (Npbp), el núcleo interfascicularis (Nif) y el núcleo lineal (Nln) caudalis y rostralis. Actualmente, los científicos dividen el VTA en cuatro zonas similares que se denominan núcleo paranigral (PN), área pigmentada parabraquial (PBP), área parafasciculus retroflexus (PFR) y núcleo tegmental rostromedial (RMTg), que se adhieren aproximadamente a las divisiones anteriores. Algunas definiciones de VTA también incluyen los núcleos de la línea media (es decir, el núcleo interfascicular, el núcleo lineal rostral y el núcleo lineal central).

La PN y la PBP son ricas en células dopaminérgicas, mientras que las otras dos regiones tienen bajas densidades de estas neuronas. El PFR y el RMTg contienen una baja densidad de cuerpos celulares positivos para tirosina hidroxilasa (TH) que son de tamaño pequeño y se tiñen ligeramente; el RMTg está compuesto principalmente por células GABAérgicas. Por otro lado, la PN y la PBP constan principalmente de cuerpos celulares TH positivos de tamaño mediano a grande que se tiñen moderadamente.

Entradas

Casi todas las áreas que recibieron proyecciones del proyecto VTA regresaron a él. Por lo tanto, el área tegmental ventral está conectada recíprocamente con una amplia gama de estructuras en todo el cerebro, lo que sugiere que tiene un papel en el control de la función en la neocorteza filogenéticamente más nueva y altamente desarrollada, así como en las áreas límbicas filogenéticamente más antiguas.

El VTA es una región heterogénea que consta de una variedad de neuronas que se caracterizan por diferentes propiedades neuroquímicas y neurofisiológicas. Por lo tanto, los aportes glutamatérgicos y GABAérgicos no son exclusivamente inhibidores ni exclusivamente excitadores. El VTA recibe aferencias glutamatérgicas de la corteza prefrontal, el núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg), el núcleo tegmental laterodorsal, el núcleo subtalámico, el núcleo del lecho de la estría terminal, el colículo superior, la sustancia gris periacueductal, la habénula lateral, el núcleo del rafe dorsal y las áreas hipotalámica lateral y preóptica.. Estos aferentes glutamatérgicos desempeñan un papel clave en la regulación de la activación de las células VTA. Cuando se activan las neuronas glutamatérgicas, las tasas de activación de las neuronas dopaminérgicas aumentan en el VTA e inducen una activación ráfaga. Los estudios han demostrado que estas acciones glutamatérgicas en el VTA son fundamentales para los efectos de las drogas de abuso. Por el contrario, la cola del área tegmental ventral (tVTA, también conocido como RMTg) se proyecta al VTA con aferentes GABAérgicos, funcionando como un "freno maestro"; para las vías de dopamina VTA.

Las entradas GABAérgicas al VTA también incluyen el núcleo accumbens, el pálido ventral, el núcleo del rafe dorsal, el hipotálamo lateral, la sustancia gris periacueductal, el núcleo del lecho de la estría terminal y el núcleo tegmental rostromedial (RMTg). La habénula lateral también puede ejercer un efecto inhibidor sobre las neuronas dopaminérgicas en el VTA al excitar las neuronas GABAérgicas RMTg, lo que se cree que desempeña un papel importante en los errores de predicción de recompensa. Las aferencias subpálidas hacia el VTA son principalmente GABAérgicas y, por tanto, inhibidoras. Existe un camino sustancial desde el área subpálida hasta el VTA. Cuando se desinhibe esta vía, un aumento en la liberación de dopamina en la vía mesolímbica amplifica la actividad locomotora.

También hay aportes colinérgicos al VTA, aunque menos estudiados que los aportes glutamatérgicos y GABAérgicos. Los estudios optogenéticos en ratones que analizan las entradas colinérgicas del núcleo tegmental pedunculopontino (PPTg) y el núcleo tegmental laterodorsal demuestran que estos circuitos refuerzan las propiedades de descarga de las neuronas VTA, lo que sugiere una influencia moduladora en los circuitos de recompensa.

Salidas

Las dos proyecciones de fibras eferentes principales del VTA son las vías mesocortical y mesolímbica, que corresponden a la corteza prefrontal y al núcleo accumbens, respectivamente. Además, experimentos en roedores han identificado una vía mesohabenular formada por neuronas VTA que no liberan dopamina, sino glutamato y GABA. A continuación se enumeran otras proyecciones de VTA, que utilizan la dopamina como su neurotransmisor principal.

• Proyecciones de área tegmental ventral (VTA)

• VTA → Amygdala
• VTA → Corteza entornal
• VTA → Cingulate gyrus
• VTA → Hippocampus
• VTA → Nucleus accumbens
• VTA → Bombilla olfativa
• VTA → Corteza prefrontal

Desarrollo

Debido a que se desarrollan a partir de tejido embrionario común y se superponen parcialmente en sus campos de proyección, los grupos de células dopaminérgicas carecen de límites anatómicos claros. Durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos, tanto las neuronas de la sustancia negra (SN) como las del VTA se proyectan inicialmente al cuerpo estriado dorsolateral y ventromedial. Sin embargo, al nacer, las neuronas dopaminérgicas SN se proyectan exclusivamente hacia el cuerpo estriado dorsolateral, y las neuronas dopaminérgicas VTA se proyectan únicamente hacia el cuerpo estriado ventromedial. Esta poda de conexiones se produce mediante la eliminación de garantías innecesarias.

Función

Como se indicó anteriormente, el VTA, en particular las neuronas de dopamina del VTA, cumplen varias funciones en el sistema de recompensa, la motivación, la cognición y la adicción a las drogas, y pueden ser el foco de varios trastornos psiquiátricos. También se ha demostrado que el VTA procesa varios tipos de emociones emitidas por la amígdala, donde también puede desempeñar un papel en la evitación y el condicionamiento del miedo. Los registros electrofisiológicos han demostrado que las neuronas VTA responden a estímulos novedosos, recompensas inesperadas y señales sensoriales predictivas de recompensa. El patrón de activación de estas células es consistente con la codificación de un error de expectativa de recompensa.

En 2006, los estudios de resonancia magnética realizados por Helen Fisher y su equipo de investigación encontraron y documentaron varios estados emocionales relacionados con el amor intenso correlacionados con la actividad en el VTA, lo que puede ayudar a explicar los comportamientos obsesivos de las parejas rechazadas, ya que esto es compartido por el sistema de recompensa.. El comportamiento de compartir nidos se asocia con una mayor expresión de V1aR en el VTA de los pinzones cebra recién emparejados. Sin embargo, la expresión de V1aR no se relacionó con el ritmo del canto dirigido por las hembras, lo que puede indicar un papel selectivo de la vasotocina en el VTA en el mantenimiento de la pareja versus el comportamiento de cortejo.

Presencia de uniones gap

Se ha demostrado que el VTA tiene una gran red de neuronas GABAérgicas que están interconectadas a través de uniones comunicantes. Esta red permite la conducción eléctrica, que es considerablemente más rápida que la conducción química de señales entre sinapsis, aunque menos precisa espacialmente.

Composición neuronal

El VTA, al igual que la sustancia negra, está poblado de neuronas dopaminérgicas pigmentadas con melanina. Estudios recientes han sugerido que las neuronas dopaminérgicas comprenden entre el 50 y el 60 % de todas las neuronas del VTA, lo que contradice la evidencia anterior que señalaba que el 77 % de las neuronas del VTA eran dopaminérgicas. Además, existe una población considerable de neuronas GABAérgicas en el núcleo tegmental rostromedial (RMTg), una estructura cerebral funcionalmente distinta. Estas neuronas GABAérgicas regulan la activación de sus contrapartes dopaminérgicas que envían proyecciones por todo el cerebro a las siguientes regiones, entre otras: la corteza prefrontal, el núcleo accumbens y el locus coeruleus. El VTA también contiene un pequeño porcentaje de neuronas glutamatérgicas excitadoras.

Bucle límbico

El “bucle límbico” es muy similar al bucle motor de vía directa de los ganglios basales. En ambos sistemas, hay importantes entradas excitadoras desde la corteza al cuerpo estriado (núcleo accumbens), el mesencéfalo proyecta neuronas neuromoduladoras de dopamina al cuerpo estriado, el cuerpo estriado establece conexiones internucleares con el pálido y el pálido tiene salidas al tálamo, que proyecta a la corteza, completando así el bucle. El bucle límbico se distingue del bucle motor por la fuente y la naturaleza de la información cortical, la división del estriado y el pálido que procesan la información, la fuente de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y el objetivo talámico de la información pálida. El bucle límbico controla el funcionamiento cognitivo y afectivo y el bucle motor controla el movimiento.

Bucle CA3

Vincular el contexto a la recompensa es importante para la búsqueda de recompensas. En 2011, un grupo de investigadores documentó una conexión CA3-VTA que utiliza el tabique lateral como intermediario. Utilizaron un virus de la pseudorrabia (PRV) como trazador transináptico y lo inyectaron en el VTA. Descubrieron que la inyección unilateral en el VTA daba como resultado un marcado PRV bilateral en CA3 a partir de 48 horas después de la inyección. Las lesiones del tabique lateral caudodorsal (cd-LS) antes de la inyección de VTA PRV dieron como resultado una cantidad significativamente menor de neuronas marcadas con PRV en CA3. La estimulación con ondas theta de CA3 dio como resultado un aumento de las tasas de activación de las células de dopamina en el VTA y una disminución de las tasas de activación de las neuronas GABA en el VTA. La identidad de las neuronas VTA se confirmó mediante el marcaje con neurobiotin™ de la neurona registradora y luego mediante tinción histológica para tirosina hidroxilasa (TH). La inactivación temporal de CA3 a través de agonistas de GABA impidió el restablecimiento inducido por el contexto de la presión de la palanca para la cocaína intravenosa.

Los autores proponen un circuito funcional donde la activación de las células glutamatérgicas en CA3 provoca la activación de las células GABAérgicas en cd-LS, lo que inhibe las interneuronas GABA en el VTA, liberando las células de dopamina de la inhibición tónica y provocando un aumento de la activación. tasa de las células de dopamina.

Sistema de recompensas

El circuito de recompensa de dopamina en el cerebro humano involucra dos sistemas de proyección desde el mesencéfalo ventral hasta el complejo núcleo accumbens-tubérculo olfatorio. Primero, el VTA posteromedial y las células del rafe lineal central se proyectan selectivamente al cuerpo estriado ventromedial, que incluye el tubérculo olfatorio medial y la capa medial de NAC. En segundo lugar, el VTA lateral se proyecta en gran medida hacia el cuerpo estriado ventrolateral, que incluye el núcleo de NAC, la capa medial de NAC y el tubérculo olfatorio lateral. Estas vías se denominan sistemas de dopamina estriatal meso-ventromedial y meso-ventrolateral, respectivamente. El sistema de proyección medial es importante en la regulación de la excitación caracterizada por el afecto y el impulso y desempeña un papel diferente en el comportamiento dirigido a objetivos que el sistema de proyección lateral. A diferencia de la parte lateral, la medial no se activa mediante estímulos gratificantes sino nocivos. Por lo tanto, la capa NAC y el VTA posterior son las áreas principales involucradas en el sistema de recompensa.

Importancia clínica

Trastornos

Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y el área tegmental ventral del mesencéfalo se proyectan al caudado/putamen dorsolateral y al núcleo accumbens ubicado ventromedialmente, respectivamente, estableciendo las vías mesoestriatal y mesolímbica. La estrecha proximidad de estas dos vías hace que se agrupen bajo proyecciones dopaminérgicas. Varios trastornos resultan de la alteración de estas dos vías: la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La investigación actual está examinando la sutil diferencia entre las neuronas involucradas en estas condiciones y tratando de encontrar una manera de tratar selectivamente una proyección de dopamina específica.

Drogadicción

El núcleo accumbens y el área tegmental ventral son los principales sitios donde actúan las drogas adictivas. Comúnmente se consideran adictivos los siguientes: cocaína, alcohol, opioides, nicotina, cannabinoides, anfetaminas y sus análogos. Estos fármacos alteran la influencia neuromoduladora de la dopamina en el procesamiento de señales de refuerzo prolongando la acción de la dopamina en el núcleo accumbens o estimulando la activación de neuronas allí y también en el VTA. Las drogas de abuso más comunes estimulan la liberación de dopamina, lo que crea tanto sus efectos gratificantes como psicomotores. Las conductas compulsivas de consumo de drogas son el resultado de cambios funcionales permanentes en el sistema de dopamina mesolímbico que surgen de la estimulación repetitiva de la dopamina. Las adaptaciones moleculares y celulares son responsables de una actividad de dopamina sensibilizada en el VTA y a lo largo de la proyección de dopamina mesolímbica en respuesta al abuso de drogas. En el VTA de individuos adictos, aumenta la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa que sintetiza dopamina, al igual que la capacidad de estas neuronas para responder a estímulos excitadores. Este último efecto es secundario al aumento de la actividad del factor de transcripción CREB y a la regulación positiva de GluR1, una subunidad importante de los receptores AMPA para el glutamato. Estas alteraciones en el procesamiento neuronal podrían explicar la influencia menguante de las señales emocionales adaptativas en el funcionamiento de las facultades de toma de decisiones a medida que las conductas de búsqueda y consumo de drogas se vuelven habituales y compulsivas.

Experimentos en ratas han demostrado que aprenden a presionar una palanca para la administración de fármacos estimulantes en el VTA posterior más fácilmente que en el VTA anterior. Otros estudios han demostrado que las microinyecciones de fármacos dopaminérgicos en el núcleo accumbens aumentan la actividad locomotora y las conductas exploratorias, las respuestas de aproximación condicionadas y las conductas sexuales anticipatorias.

El fenómeno de abstinencia ocurre porque el déficit en el funcionamiento de recompensa inicia un ciclo de angustia en el que las drogas se vuelven necesarias para restaurar el estado homeostático normal. Investigaciones recientes han demostrado que incluso después de superar las etapas finales de la abstinencia, el comportamiento de búsqueda de drogas puede restaurarse si se expone a la droga o a estímulos relacionados con la droga.

Anatomía comparada y evolución

Todos los estudios desde 1964 han enfatizado la impresionante similitud general entre el VTA de todos los mamíferos, desde los roedores hasta los humanos. Estos estudios han centrado sus esfuerzos en ratas, conejos, perros, gatos, zarigüeyas, primates no humanos y humanos. Se han observado ligeras diferencias, como cambios en la extensión dorsal de las células A10. En concreto, el pico dorsal de las células A10 es más extenso en los primates que en otros mamíferos. Además, el número de células dopaminérgicas en el VTA aumenta con la progresión filogenética; por ejemplo, el VTA del ratón contiene aproximadamente 25.000 neuronas, mientras que el VTA de un hombre de 33 años contiene alrededor de 450.000 cuerpos celulares.