Apolipoproteína B

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La Apolipoproteína B (ApoB) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APOB. Se utiliza comúnmente para detectar el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Función

La apolipoproteína B es la apolipoproteína principal de los quilomicrones, VLDL, Lp(a), IDL y partículas de LDL (LDL, comúnmente conocido como "colesterol malo" cuando se hace referencia tanto a enfermedades cardíacas como a enfermedades vasculares en general), que es responsable de transportar moléculas de grasa (lípidos), incluido el colesterol, por todo el cuerpo a todas las células dentro de todos los tejidos. Si bien todas las funciones funcionales de ApoB dentro de las partículas de LDL (y todas las partículas más grandes) siguen sin estar claras, es la proteína organizadora principal (de toda la capa compleja que encierra/transporta moléculas de grasa en su interior) componente de las partículas y es absolutamente necesaria para la formación. de estas partículas. Lo que también está claro es que la ApoB en la partícula de LDL actúa como ligando para los receptores de LDL en varias células del cuerpo (es decir, de manera menos formal, ApoB indica que las partículas que transportan grasa están listas para ingresar a cualquier célula con receptores ApoB y liberar las grasas transportadas). dentro de las células).

A través de mecanismos que sólo se comprenden parcialmente, los niveles altos de ApoB, especialmente asociados con las concentraciones más altas de partículas LDL, son el principal impulsor de las placas que causan enfermedades vasculares (aterosclerosis), y comúnmente se vuelven sintomáticas como enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y muchas otras. complicaciones en todo el cuerpo después de décadas de progresión. Existe evidencia considerable de que las concentraciones de ApoB y especialmente el ensayo de RMN (específico para las concentraciones de partículas LDL) son indicadores superiores de la fisiología que impulsa las enfermedades vasculares/cardíacas que el colesterol total o el colesterol LDL (como lo promueven desde hace tiempo los NIH a partir de las primeras etapas de la vida). década de 1970). Sin embargo, principalmente por razones históricas de costo/complejidad, el colesterol y el colesterol LDL estimado mediante cálculo siguen siendo la prueba de lípidos más comúnmente promovida para el factor de riesgo de aterosclerosis. ApoB se mide de forma rutinaria mediante inmunoensayos como ELISA o nefelometría. Los métodos de RMN refinados y automatizados permiten hacer distinciones de medición entre las diferentes partículas de ApoB.

Trastornos genéticos

Los niveles altos de ApoB están relacionados con enfermedades cardíacas. La hipobetalipoproteinemia es un trastorno genético que puede ser causado por una mutación en el gen ApoB, APOB. La abetalipoproteinemia suele estar causada por una mutación en el gen MTP, MTP.

Las mutaciones en el gen APOB100 también pueden causar hipercolesterolemia familiar, una forma hereditaria (autosómica dominante) de hipercolesterolemia, un trastorno metabólico.

Estudios de ratón

Se han utilizado ratones como organismos modelo en el estudio de ApoB, ya que expresan una proteína equivalente conocida como ApoB de ratón (mApoB). Los ratones que sobreexpresan mApoB tienen niveles elevados de LDL y niveles reducidos de HDL. Los ratones que contienen sólo una copia funcional del gen mApoB muestran el efecto contrario, siendo resistentes a la hipercolesterolemia. Los ratones que no contienen copias funcionales del gen no son viables.

Biología molecular

La proteína se presenta en el plasma en dos isoformas principales, ApoB48 y ApoB100. El primero se sintetiza exclusivamente en el intestino delgado, el segundo en el hígado. ApoB-100 es la más grande del grupo de proteínas apoB y consta de 4563 aminoácidos. Ambas isoformas están codificadas por APOB y por una única transcripción de ARNm de más de 16 kb. ApoB48 se genera cuando se crea un codón de parada (UAA) en el residuo 2153 mediante edición de ARN. Parece haber un gen de empalme específico de tejido de acción trans que determina qué isoforma se produce finalmente. Alternativamente, existe alguna evidencia de que un elemento que actúa cis varios miles de pb aguas arriba determina qué isoforma se produce.

Como resultado de la edición del ARN, ApoB48 y ApoB100 comparten una secuencia N-terminal común, pero ApoB48 carece de la región de unión al receptor de LDL C-terminal de ApoB100. De hecho, ApoB48 se llama así porque constituye el 48% de la secuencia de ApoB100.

ApoB 48 es una proteína exclusiva de los quilomicrones del intestino delgado. Después de que la mayoría de los lípidos del quilomicrón se han absorbido, ApoB48 regresa al hígado como parte del remanente del quilomicrón, donde se endocitosa y se degrada.

Significado clínico

Beneficios

Papel en el sistema inmunitario innato

Las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de baja densidad interfieren con el sistema de detección de quórum que regula positivamente los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus. El mecanismo de antagonismo implica unir ApoB a un S. aureus feromona autoinductora, impidiendo la señalización a través de su receptor. Los ratones con deficiencia de ApoB son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva.

Efectos adversos

Papel en la resistencia a la insulina

La sobreproducción de apolipoproteína B puede provocar estrés en el retículo endoplásmico inducido por lípidos y resistencia a la insulina en el hígado.

Papel en lipoproteínas y aterosclerosis

La ApoB100 se encuentra en las lipoproteínas originadas en el hígado (VLDL, IDL, LDL). Es importante destacar que hay una molécula de ApoB100 por cada lipoproteína de origen hepático. Por lo tanto, utilizando ese hecho, se puede cuantificar el número de partículas de lipoproteínas observando la concentración total de ApoB100 en la circulación. Dado que hay una y sólo una ApoB100 por partícula, el número de partículas se refleja en la concentración de ApoB100. La misma técnica se puede aplicar a clases individuales de lipoproteínas (por ejemplo, LDL) y, por lo tanto, permitir contarlas también.

Está bien establecido que los niveles de ApoB100 están asociados con la enfermedad coronaria; son un predictor mucho mejor de la misma que las concentraciones de LDL-C. Motivo: LDL-C no refleja las concentraciones y niveles reales de partículas. El colesterol no puede disolverse ni moverse (en agua) sin partículas que lo transporten. Una forma sencilla de entender esta observación es el hecho de que ApoB100, uno por partícula, refleja la concentración real de partículas de lipoproteínas (independientemente de su colesterol u otro contenido de lípidos). De esta manera, se puede entender que la cantidad de partículas de lipoproteína que contienen ApoB100 que pueden transportar lípidos a las paredes arteriales es un determinante clave, impulsor de la aterosclerosis y las enfermedades cardíacas.

Una forma de explicar lo anterior es considerar que una gran cantidad de partículas de lipoproteínas y, en particular, una gran cantidad de partículas de LDL, conducen a una competencia en el receptor ApoB100 (es decir, el receptor de LDL) de las células periféricas. Dado que dicha competencia prolongará el tiempo de residencia de las partículas de LDL en la circulación, puede generar mayores oportunidades para que sufran oxidación y/u otras modificaciones químicas. Tales modificaciones pueden disminuir la cantidad de partículas. capacidad de ser eliminado por el receptor de LDL clásico y/o aumentar su capacidad para interactuar con los llamados receptores "depuradores" receptores. El resultado neto es la desviación de las partículas de LDL hacia estos receptores eliminadores. Los receptores carroñeros se encuentran típicamente en los macrófagos, y los macrófagos cargados de colesterol son más conocidos como "células espumosas". Las células espumosas caracterizan las lesiones ateroscleróticas. Además de este posible mecanismo de generación de células espumosas, un aumento en los niveles de partículas de LDL químicamente modificadas también puede conducir a un aumento del daño endotelial. Esto ocurre como resultado del efecto tóxico del LDL modificado sobre el endotelio vascular, así como de su capacidad para reclutar células efectoras inmunes y promover la activación plaquetaria.

El estudio INTERHEART encontró que la relación ApoB100/ApoA1 es más efectiva para predecir el riesgo de ataque cardíaco, en pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio, que la medida ApoB100 o ApoA1 sola. (La ApoA1 es la principal proteína HDL). En la población general esto aún no está claro, aunque en un estudio reciente la ApoB fue el marcador de riesgo más potente de eventos cardiovasculares.

Se recomienda una dieta mediterránea como medio para reducir la apolipoproteína B.

Interacciones

Se ha demostrado que la ApoB interactúa con la apo(a), PPIB, el receptor de calcitonina y HSP90B1. Se cree que la interacción de ApoB con proteoglicanos, colágeno y fibronectina causa aterosclerosis.

Mapa de la ruta interactiva

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Edición de la ruta de Statin
  1. ^ El mapa interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Reglamento

La expresión de APOB está regulada por elementos reguladores cis en APOB 5′ UTR y 3′ UTR.

Edición de ARN

El ARNm que codifica esta proteína está sujeto a la edición de ARN específica del sitio de citidina a uridina (C a U). ApoB100 y ApoB48 están codificados por el mismo gen; sin embargo, las diferencias en las proteínas traducidas no se deben a un empalme alternativo sino al evento de edición de ARN específico del tejido. La edición del ARNm de ApoB fue el primer ejemplo de edición observado en vertebrados. La edición del ARNm de ApoB ocurre en todos los mamíferos placentarios. La edición se produce postranscripcionalmente ya que los polinucleótidos nacientes no contienen nucleósidos editados.

Tipo

La edición de C a U del ARNm de ApoB requiere un complejo de edición u holoenzima (editosoma) que consiste en la enzima de edición de C a U, la enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, el polipéptido catalítico 1 (ApoBEC-1), así como otros factores auxiliares. ApoBEC-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOBEC1.[1]Es un miembro de la familia de las citidina desaminasas. ApoBEC-1 por sí solo no es suficiente para la edición del ARNm de ApoB y requiere al menos uno de estos factores auxiliares, el factor de complementación APOBEC1 (A1CF), para que se produzca la edición. A1CF contiene 3 repeticiones no idénticas. Actúa como subunidad de unión al ARN y dirige ApoBEC-1 al ARNm de ApoB aguas abajo de la citidina editada. Se sabe que otros factores auxiliares forman parte de la holoenzima. Algunas de estas proteínas han sido identificadas. estas son la proteína de unión a CUG 2 (CUGBP2), SYNCRIP (proteína de unión a ARN rica en glicina-arginina-tirosina, GRY-RBP), ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP)-C1 (HNRNPC), proteína de unión a ApoBEC-1 ABBP1 ( HNRNPAB), ABBP2, proteína de unión reguladora de empalme tipo KH (KHSRP), atanogén 4 asociado a Bcl-2 (BAG4) y factor auxiliar (AUX )240. Todas estas proteínas se han identificado mediante ensayos de detección y se ha demostrado que todas interactúan con el ARN ApoBEC-1, A1CF o ApoB. Se desconoce la función de estas proteínas auxiliares en el complejo de edición. Además de editar el ARNm de ApoB, el editsoma ApoBEC-1 también edita el ARNm de NF1. La edición de ARNm de ARNm de ApoB es el ejemplo mejor definido de este tipo de edición de ARN C a U en humanos.

Ubicación

A pesar de ser una transcripción de 14.000 residuos de longitud, el objetivo de edición es una sola citidina. Dentro del ARNm de ApoB se encuentra una secuencia formada por 26 nucleótidos necesarios para la edición. Esto se conoce como motivo de edición. Se determinó que estos nucleótidos (6662–6687) eran esenciales mediante experimentos de mutagénesis de sitio específico. Una porción de 11 nucleótidos de esta secuencia, de 4 a 5 nucleótidos aguas abajo del sitio de edición, es una región importante conocida como secuencia de amarre. Una región llamada elemento espaciador se encuentra entre 2 y 8 nucleótidos entre el nucleósido editado y esta secuencia de amarre. También hay una secuencia reguladora 3′ con respecto al sitio de edición. Se cree que el sitio activo de ApoBEC-1, el componente catalítico de la holoenzima de edición, se une a una región rica en AU de la secuencia de anclaje con la ayuda de ACF para unir el complejo al ARNm. El residuo de citidina editado se encuentra en el nucleótido 6666 ubicado en el exón 26 del gen. La edición en este sitio da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (CAA) a un codón de parada en marco (UAA). El modelado por computadora ha detectado que se producirá la edición, la citidina editada se encuentra en un bucle. La selección de la citidina editada también depende en gran medida de esta estructura secundaria del ARN circundante. También hay algunos indicios de que esta región en bucle se forma entre la secuencia de anclaje y la región reguladora 3' del ARNm de ApoB. Se cree que la estructura secundaria prevista formada por el ARNm de ApoB permite el contacto entre el residuo que se va a editar y el sitio activo de APOBEC1, así como la unión de ACF y otros factores auxiliares asociados con el editosoma.

Reglamento

La edición del ARNm de ApoB en humanos está regulada por tejidos, siendo ApoB48 la principal proteína ApoB del intestino delgado en humanos. Ocurre en menores cantidades en el colon, el riñón y el estómago junto con la versión no editada. La edición también está regulada por el desarrollo: la versión no editada solo se traduce al principio del desarrollo, pero la forma editada aumenta durante el desarrollo en los tejidos donde puede ocurrir la edición. Se ha demostrado que los niveles de edición de ARNm de ApoB varían en respuesta a los cambios en la dieta. exposición a niveles de alcohol y hormonas.

Conservación

La edición del ARNm de ApoB también ocurre en ratones y ratas. A diferencia de lo que ocurre en humanos, la edición se produce en el hígado de ratones y ratas con una frecuencia del 65%. No se ha observado en aves ni en especies menores.

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón que crea un codón de parada en marco que conduce a la traducción de una proteína truncada, ApoB48. Este codón de parada da como resultado la traducción de una proteína que carece del extremo carboxilo terminal que contiene el dominio de unión LDLR de la proteína. La proteína completa ApoB100, que tiene casi 4500 aminoácidos, está presente en VLDL y LDL. Dado que muchas partes de ApoB100 se encuentran en condición anfipática, la estructura de algunos de sus dominios depende de las condiciones lipídicas subyacentes. Sin embargo, se sabe que tiene el mismo plegamiento general en LDL que tiene cinco dominios principales. Recientemente se ha encontrado la primera estructura de LDL a la temperatura del cuerpo humano en condiciones naturales mediante microscopía crioelectrónica con una resolución de 16 Angstrom. Se ha confirmado el plegamiento general de ApoB-100 y se ha mapeado cierta heterogeneidad en la estructura local de sus dominios.

Función

La edición está restringida a aquellas transcripciones expresadas en el intestino delgado. Esta versión más corta de la proteína tiene una función específica del intestino delgado. La función principal de la ApoB100 expresada en hígado de longitud completa es como ligando para la activación del LDL-R. Sin embargo, la edición da como resultado una proteína que carece de esta región de unión a LDL-R de la proteína. Esto altera la función de la proteína y de la proteína más corta ApoB48 como funciones específicas en relación con el intestino delgado. ApoB48 es idéntico al 48% amino terminal de ApoB100. La función de esta isoforma es en la absorción de grasas del intestino delgado y participa en la síntesis, ensamblaje y secreción de quilomicrones. Estos quilomicrones transportan los lípidos de la dieta a los tejidos, mientras que los quilomicrones restantes, junto con los lípidos residuales asociados, son absorbidos por el hígado en 2 a 3 horas mediante la interacción de la apolipoproteína E (ApoE) con los receptores de lipoproteínas. Es la proteína ApoB dominante en el intestino delgado de la mayoría de los mamíferos. Es una proteína clave en la vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas. Las proteínas intestinales que contienen ApoB48 se metabolizan en partículas remanentes de quilomicrones que son captadas por los receptores remanentes.

Véase también

  • Apolipoproteína A1
  • ACAT2
  • Enfermedad cardiovascular
  • Lipid metabolism

Referencias

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  • Base de datos de edición de ARN (DARNED).
  • Investigación aplicada sobre la Apolipoproteína-B
  • Localización del genoma APOB humano y página de detalles del gen APOB en el navegador del genoma UCSC.
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