Antígeno 1 asociado a la función linfocítica
El antígeno 1 asociado a la función linfocítica (LFA-1) es una integrina que se encuentra en los linfocitos y otros leucocitos. El LFA-1 desempeña un papel clave en la emigración, que es el proceso por el cual los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo para ingresar a los tejidos. El LFA-1 también media la detención firme de los leucocitos. Además, el LFA-1 está involucrado en el proceso de muerte mediada por células T citotóxicas, así como en la muerte mediada por anticuerpos por granulocitos y monocitos. A partir de 2007, el LFA-1 tiene 6 ligandos conocidos: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 y JAM-A. Recientemente se ha demostrado que las interacciones LFA-1/ICAM-1 estimulan las vías de señalización que influyen en la diferenciación de las células T. El LFA-1 pertenece a la superfamilia de las integrinas de las moléculas de adhesión.
Estructura
LFA-1 es una glicoproteína heterodímera con subunidades unidas de forma no covalente. LFA-1 tiene dos subunidades denominadas subunidad alfa y subunidad beta. La subunidad alfa se denominó aL en 1983. La subunidad alfa se denomina CD11a y la subunidad beta, exclusiva de los leucocitos, es beta-2 o CD18. El sitio de unión de ICAM se encuentra en la subunidad alfa. La región de unión general de la subunidad alfa es el dominio I. Debido a la presencia de un sitio de catión divalente en el dominio I, el sitio de unión específico se conoce a menudo como sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS).
Activación
En un estado inactivo, LFA-1 se encuentra en una conformación doblada y tiene una baja afinidad para la unión a ICAM. Esta conformación doblada oculta el MIDAS. Las quimiocinas estimulan el proceso de activación de LFA-1. El proceso de activación comienza con la activación de Rap1, una proteína g intracelular. Rap1 ayuda a romper la restricción entre las subunidades alfa y beta de LFA-1. Esto induce una conformación extendida intermedia. El cambio conformacional estimula un reclutamiento de proteínas para formar un complejo de activación. El complejo de activación desestabiliza aún más las subunidades alfa y beta. Las quimiocinas también estimulan un dominio similar a I en la subunidad beta, lo que hace que el sitio MIDAS en la subunidad beta se una al glutamato en el dominio I de la subunidad alfa. Este proceso de unión hace que la subunidad beta tire hacia abajo de la hélice alfa 7 del dominio I, exponiendo y abriendo el sitio MIDAS en la subunidad alfa para la unión. Esto hace que LFA-1 experimente un cambio conformacional a la conformación completamente extendida. El proceso de activación de LFA-1 se conoce como señalización de adentro hacia afuera, que hace que LFA-1 pase de una afinidad baja a una afinidad alta al abrir el sitio de unión del ligando.
Discovery
El descubrimiento temprano de las moléculas de adhesión celular implicó el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir los procesos de adhesión celular. El antígeno que se unía a los anticuerpos monoclonales se identificó como una molécula importante en los procesos de reconocimiento celular. Estos experimentos dieron lugar al nombre de proteína "integrina" como descripción del papel integral de las proteínas en los procesos de adhesión celular y la asociación transmembrana entre la matriz extracelular y el citoesqueleto. La LFA-1, una integrina leucocítica, fue descubierta por primera vez por Timothy Springer en ratones en la década de 1980.
Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)
La deficiencia de adhesión leucocitaria es una inmunodeficiencia causada por la ausencia de proteínas de adhesión superficial clave, incluida la LFA-1. La LAD es un defecto genético causado por genes autosómicos recesivos. La deficiencia causa una migración y fagocitosis ineficaces de los leucocitos impactados. Los pacientes con LAD también tienen neutrófilos que funcionan mal. La LAD1, un subtipo de LAD, es causada por una falta de integrinas que contienen la subunidad beta, incluida la LFA-1. La LAD1 se caracteriza por una infección bacteriana recurrente, una separación tardía (>30 días) del cordón umbilical, una cicatrización ineficaz de las heridas y formación de pus, y granulocitosis. La LAD1 es causada por una baja expresión de CD11 y CD18. El CD18 se encuentra en el cromosoma 21 y el CD11 en el cromosoma 16.
Véase también
- Leukocyte adhesion deficiencia
- Lifitegrast, una droga que bloquea el LFA-1 de la unión al ICAM-1
Referencias
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Más lectura
- Janeway, Travers, Walport, Shlomchik, Immunobiology 6th ed. (2005) Garland Science:NY
- Parham, Peter, The Immune System 3rd ed. (2009) Garland Science: London and New York
- Davignon D, Martz E, Reynolds T, Kürzinger K, Springer TA (julio de 1981). "Antígeno asociado con función de simfocito 1 (LFA-1): un antígeno superficial distinto de Lyt-2,3 que participa en la muerte mediada por linfocitos T". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 78 (7): 4535 –9. Bibcode:1981PNAS...78.4535D. doi:10.1073/pnas.78.7.4535. PMC 319826. PMID 7027264.
- Gérard A, Khan O, Beemiller P, Oswald E, Hu J, Matloubian M, Krummel MF (abril de 2013). "Las interacciones sinápticas de células T semidarias impulsan la diferenciación de células CD8+ T protectoras". Nature Immunology. 14 4): 356 –63. doi:10.1038/ni.2547. PMC 3962671. PMID 23475183.
Enlaces externos
- LFA-1 en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
- ITGAL ITGB2 Información con enlaces en el Portal de Migración Celular