Antígeno

En inmunología, un antígeno (Ag) es una molécula o estructura molecular o cualquier materia particulada extraña o un grano de polen que puede unirse a un anticuerpo específico o receptor de células T. La presencia de antígenos en el cuerpo puede desencadenar una respuesta inmunitaria. El término antígeno originalmente se refería a una sustancia que es un generador de anticuerpos. Los antígenos pueden ser proteínas, péptidos (cadenas de aminoácidos), polisacáridos (cadenas de monosacáridos/azúcares simples), lípidos o ácidos nucleicos.

Los antígenos son reconocidos por los receptores de antígenos, incluidos los anticuerpos y los receptores de células T. Las células del sistema inmunitario fabrican diversos receptores de antígenos, de modo que cada célula tiene una especificidad para un solo antígeno. Tras la exposición a un antígeno, solo los linfocitos que reconocen ese antígeno se activan y expanden, un proceso conocido como selección clonal. En la mayoría de los casos, un anticuerpo solo puede reaccionar y unirse a un antígeno específico; en algunos casos, sin embargo, los anticuerpos pueden reaccionar de forma cruzada y unirse a más de un antígeno.

El antígeno puede originarse dentro del cuerpo ("autoproteína") o desde el entorno externo ("no propio"). El sistema inmunitario identifica y ataca los antígenos externos "no propios" y, por lo general, no reacciona a la proteína propia debido a la selección negativa de las células T en el timo y las células B en la médula ósea.

Las vacunas son ejemplos de antígenos en forma inmunogénica, que se administran intencionalmente a un receptor para inducir la función de memoria del sistema inmunitario adaptativo hacia los antígenos del patógeno que invade a ese receptor. La vacuna contra la influenza estacional es un ejemplo común.

Etimología

Paul Ehrlich acuñó el término anticuerpo (en alemán Antikörper) en su teoría de la cadena lateral a finales del siglo XIX. En 1899, Ladislas Deutsch (László Detre) denominó a las hipotéticas sustancias a medio camino entre los constituyentes bacterianos y los anticuerpos "substances immunogènes ou antigènes" (sustancias antigénicas o inmunogénicas). Originalmente creía que esas sustancias eran precursoras de anticuerpos, al igual que el zimógeno es un precursor de una enzima. Pero, en 1903, entendió que un antígeno induce la producción de cuerpos inmunes (anticuerpos) y escribió que la palabra antígeno es una contracción de antisomatógeno (Immunkörperbildner). El diccionario inglés de Oxfordindica que la construcción lógica debe ser "anti(cuerpo)-gen".

Terminología

• Epítopo: las distintas características superficiales de un antígeno, su determinante antigénico.Las moléculas antigénicas, normalmente polímeros biológicos "grandes", suelen presentar características superficiales que pueden actuar como puntos de interacción para anticuerpos específicos. Cualquier característica de este tipo constituye un epítopo. La mayoría de los antígenos tienen el potencial de unirse a múltiples anticuerpos, cada uno de los cuales es específico de uno de los epítopos del antígeno. Usando la metáfora de "cerradura y llave", el antígeno puede verse como una cadena de llaves (epítopos), cada una de las cuales coincide con una cerradura diferente (anticuerpo). Diferentes idiotipos de anticuerpos, cada uno tiene regiones determinantes de la complementariedad formadas claramente.
• Alérgeno – Una sustancia capaz de causar una reacción alérgica. La reacción (perjudicial) puede resultar después de la exposición por ingestión, inhalación, inyección o contacto con la piel.
• Superantígeno: una clase de antígenos que causan la activación no específica de las células T, lo que da como resultado la activación de las células T policlonales y la liberación masiva de citoquinas.
• Tolerógeno: una sustancia que invoca una falta de respuesta inmunológica específica debido a su forma molecular. Si se cambia su forma molecular, un tolerógeno puede convertirse en un inmunógeno.
• Proteína de unión a inmunoglobulina: proteínas como la proteína A, la proteína G y la proteína L que son capaces de unirse a anticuerpos en posiciones fuera del sitio de unión del antígeno. Mientras que los antígenos son el "objetivo" de los anticuerpos, las proteínas de unión a inmunoglobulinas "atacan" a los anticuerpos.
• Antígeno dependiente de T: antígenos que requieren la asistencia de células T para inducir la formación de anticuerpos específicos.
• Antígeno T-independiente – Antígenos que estimulan las células B directamente.
• Antígenos inmunodominantes: antígenos que dominan (sobre todos los demás de un patógeno) en su capacidad para producir una respuesta inmunitaria. Las respuestas de las células T normalmente se dirigen contra relativamente pocos epítopos inmunodominantes, aunque en algunos casos (p. ej., infección con el patógeno de la malaria Plasmodium spp.) se dispersa sobre un número relativamente grande de antígenos del parásito.

Las células presentadoras de antígeno presentan antígenos en forma de péptidos en moléculas de histocompatibilidad. Las células T reconocen selectivamente los antígenos; dependiendo del antígeno y del tipo de molécula de histocompatibilidad, se activarán diferentes tipos de células T. Para el reconocimiento del receptor de células T (TCR), el péptido debe ser procesado en pequeños fragmentos dentro de la célula y presentado por un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). El antígeno no puede provocar la respuesta inmunitaria sin la ayuda de un adyuvante inmunológico. Asimismo, el componente adyuvante de las vacunas juega un papel fundamental en la activación del sistema inmunitario innato.

Un inmunógeno es una sustancia antigénica (o aducto) capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria humoral (innata) o mediada por células. Primero inicia una respuesta inmunitaria innata, que luego provoca la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Un antígeno se une a los productos inmunorreceptores altamente variables (receptor de células B o receptor de células T) una vez que se han generado. Los inmunógenos son aquellos antígenos, denominados inmunogénicos, capaces de inducir una respuesta inmune.

A nivel molecular, un antígeno puede caracterizarse por su capacidad para unirse a los paratopos de un anticuerpo. Diferentes anticuerpos tienen el potencial de discriminar entre epítopos específicos presentes en la superficie del antígeno. Un hapteno es una molécula pequeña que solo puede inducir una respuesta inmune cuando se une a una molécula transportadora más grande, como una proteína. Los antígenos pueden ser proteínas, polisacáridos, lípidos, ácidos nucleicos u otras biomoléculas. Esto incluye partes (cubiertas, cápsulas, paredes celulares, flagelos, fimbrias y toxinas) de bacterias, virus y otros microorganismos. Los antígenos no propios no microbianos pueden incluir polen, clara de huevo y proteínas de tejidos y órganos trasplantados o en la superficie de células sanguíneas transfundidas.

Fuentes

Los antígenos se pueden clasificar según su origen.

Antígenos exógenos

Los antígenos exógenos son antígenos que han entrado en el cuerpo desde el exterior, por ejemplo, por inhalación, ingestión o inyección. La respuesta del sistema inmunitario a los antígenos exógenos suele ser subclínica. Por endocitosis o fagocitosis, los antígenos exógenos se introducen en las células presentadoras de antígenos (APC) y se procesan en fragmentos. Luego, las APC presentan los fragmentos a las células auxiliares T (CD4) mediante el uso de moléculas de histocompatibilidad de clase II en su superficie. Algunas células T son específicas para el complejo péptido:MHC. Se activan y comienzan a secretar citoquinas, sustancias que activan los linfocitos T citotóxicos (CTL), células B secretoras de anticuerpos, macrófagos y otras partículas.

Algunos antígenos comienzan como exógenos y luego se vuelven endógenos (por ejemplo, virus intracelulares). Los antígenos intracelulares pueden devolverse a la circulación tras la destrucción de la célula infectada.

Antígenos endógenos

Los antígenos endógenos se generan dentro de las células normales como resultado del metabolismo celular normal o debido a una infección viral o bacteriana intracelular. Luego, los fragmentos se presentan en la superficie celular en el complejo con moléculas MHC de clase I. Si las células T CD8 citotóxicas activadas las reconocen, las células T secretan diversas toxinas que provocan la lisis o apoptosis de la célula infectada. Para evitar que las células citotóxicas destruyan células sólo por presentar proteínas propias, las células citotóxicas (células T autorreactivas) se eliminan como resultado de la tolerancia (selección negativa). Los antígenos endógenos incluyen antígenos xenogénicos (heterólogos), autólogos e idiotípicos o alogénicos (homólogos). A veces, los antígenos son parte del propio huésped en una enfermedad autoinmune.

Autoantígenos

Un autoantígeno suele ser una autoproteína o un complejo proteico (y, a veces, ADN o ARN) que el sistema inmunitario de los pacientes que padecen una enfermedad autoinmunitaria específica reconoce. En condiciones normales, estas autoproteínas no deberían ser el objetivo del sistema inmunológico, pero en las enfermedades autoinmunes, sus células T asociadas no se eliminan y atacan.

Neoantígenos

Los neoantígenos son aquellos que están completamente ausentes del genoma humano normal. En comparación con las autoproteínas no mutadas, los neoantígenos son relevantes para el control de tumores, ya que la calidad de la reserva de células T que está disponible para estos antígenos no se ve afectada por la tolerancia de las células T centrales. La tecnología para analizar sistemáticamente la reactividad de las células T contra los neoantígenos estuvo disponible recientemente. Los neoantígenos se pueden detectar y cuantificar directamente a través de un método llamado MANA-SRM desarrollado por una empresa de diagnóstico molecular, Complete Omics Inc., en colaboración con un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

Antígenos virales

Para los tumores asociados con virus, como el cáncer de cuello uterino y un subconjunto de cánceres de cabeza y cuello, los epítopos derivados de marcos de lectura abiertos virales contribuyen al grupo de neoantígenos.

Antígenos tumorales

Los antígenos tumorales son aquellos antígenos que son presentados por moléculas MHC de clase I o MHC de clase II en la superficie de las células tumorales. Los antígenos que se encuentran solo en dichas células se denominan antígenos específicos de tumor (TSA) y generalmente resultan de una mutación específica de tumor. Más comunes son los antígenos que presentan las células tumorales y las células normales, llamados antígenos asociados a tumores (TAA). Los linfocitos T citotóxicos que reconocen estos antígenos pueden destruir las células tumorales.

Los antígenos tumorales pueden aparecer en la superficie del tumor en forma de, por ejemplo, un receptor mutado, en cuyo caso son reconocidos por las células B.

Para los tumores humanos sin una etiología viral, se crean nuevos péptidos (neoepítopos) mediante alteraciones del ADN específicas del tumor.

Proceso

Una gran fracción de las mutaciones tumorales humanas es efectivamente específica del paciente. Por lo tanto, los neoantígenos también pueden basarse en genomas tumorales individuales. Las tecnologías de secuenciación profunda pueden identificar mutaciones dentro de la parte del genoma que codifica la proteína (el exoma) y predecir posibles neoantígenos. En modelos de ratones, para todas las secuencias de proteínas nuevas, se predijeron péptidos de unión a MHC potenciales. El conjunto resultante de neoantígenos potenciales se utilizó para evaluar la reactividad de las células T. Los análisis basados ​​en el exoma se aprovecharon en un entorno clínico para evaluar la reactividad en pacientes tratados con terapia celular de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) o bloqueo de puntos de control. La identificación de neoantígenos fue exitosa para múltiples sistemas modelo experimentales y tumores malignos humanos.

La tasa de falsos negativos de la secuenciación del exoma del cáncer es baja, es decir, la mayoría de los neoantígenos se encuentran dentro de la secuencia exónica con suficiente cobertura. Sin embargo, la gran mayoría de las mutaciones dentro de los genes expresados ​​no producen neoantígenos que sean reconocidos por las células T autólogas.

A partir de 2015, la resolución de la espectrometría de masas es insuficiente para excluir muchos falsos positivos del conjunto de péptidos que pueden presentar las moléculas del MHC. En su lugar, se utilizan algoritmos para identificar a los candidatos más probables. Estos algoritmos tienen en cuenta factores como la probabilidad de procesamiento proteasómico, el transporte al retículo endoplásmico, la afinidad por los alelos del MHC de clase I relevantes y los niveles de expresión génica o traducción de proteínas.

La mayoría de los neoantígenos humanos identificados en pantallas imparciales muestran una alta afinidad de unión al MHC prevista. Los antígenos menores de histocompatibilidad, una clase de antígeno conceptualmente similar, también se identifican correctamente mediante algoritmos de unión al MHC. Otro filtro potencial examina si se espera que la mutación mejore la unión al MHC. La naturaleza de los residuos centrales expuestos al TCR de los péptidos unidos al MHC está asociada con la inmunogenicidad del péptido.

Natividad

Un antígeno nativo es un antígeno que aún no ha sido procesado por una APC en partes más pequeñas. Las células T no pueden unirse a antígenos nativos, pero requieren que sean procesadas por APC, mientras que las células B pueden ser activadas por las nativas.

Especificidad antigénica

La especificidad antigénica es la capacidad de las células huésped para reconocer un antígeno específicamente como una entidad molecular única y distinguirlo de otro con una precisión exquisita. La especificidad del antígeno se debe principalmente a las conformaciones de la cadena lateral del antígeno. Es medible y no necesita ser lineal o de un paso o ecuación de velocidad limitada. Tanto las células T como las células B son componentes celulares de la inmunidad adaptativa.