Antidepresivo tricíclico

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) son una clase de medicamentos que se utilizan principalmente como antidepresivos, lo cual es importante para el tratamiento de la depresión. Son fármacos de segunda línea junto a los ISRS. Los TCA se descubrieron a principios de la década de 1950 y se comercializaron más adelante en la década. Reciben su nombre por su estructura química, que contiene tres anillos de átomos. Los antidepresivos tetracíclicos (TeCA), que contienen cuatro anillos de átomos, son un grupo estrechamente relacionado de compuestos antidepresivos.

Aunque los ATC a veces se recetan para los trastornos depresivos, han sido reemplazados en gran medida en el uso clínico en la mayor parte del mundo por antidepresivos más nuevos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y la recaptación de norepinefrina. inhibidores (NRI). Se ha encontrado que los efectos adversos son de un nivel similar entre los TCA y los ISRS. Otra clase de antidepresivos, los antidepresivos tetracíclicos, también se usan en todo el mundo y tienen muchas similitudes con los antidepresivos tricíclicos.

Historia

Los TCA se desarrollaron en medio del "nacimiento explosivo" de la psicofarmacología a principios de la década de 1950. La historia comienza con la síntesis de clorpromazina en diciembre de 1950 por el químico jefe de Rhône-Poulenc, Paul Charpentier, a partir de antihistamínicos sintéticos desarrollados por Rhône-Poulenc en la década de 1940. Sus efectos psiquiátricos se notaron por primera vez en un hospital de París en 1952. El primer fármaco psiquiátrico ampliamente utilizado, en 1955 ya generaba importantes ingresos como antipsicótico. Los químicos investigadores rápidamente comenzaron a explorar otros derivados de la clorpromazina.

El primer TCA informado para el tratamiento de la depresión fue la imipramina, un análogo dibenzazepina de la clorpromazina cuyo nombre en código es G22355. Originalmente no estaba destinado al tratamiento de la depresión. La tendencia del fármaco a inducir efectos maníacos fue "después descrita como 'en algunos pacientes, bastante desastrosa'". La observación paradójica de una manía inductora de sedantes condujo a la prueba con pacientes deprimidos. El primer ensayo de imipramina tuvo lugar en 1955 y el primer informe de los efectos antidepresivos fue publicado por el psiquiatra suizo Roland Kuhn en 1957. Algunas pruebas de la imipramina de Geigy, entonces conocida como Tofranil, se realizaron en el Hospital Münsterlingen cerca de Konstanz. Más tarde, Geigy se convirtió en Ciba-Geigy y finalmente en Novartis.

Los derivados de dibenzazepina se describen en la patente de EE. UU. 3.074.931 emitida el 22 de enero de 1963 por cesión a Smith Kline & laboratorios franceses. Los compuestos descritos comparten un esqueleto tricíclico diferente del esqueleto de la amitriptilina TCA.

Merck introdujo el segundo miembro de la familia de TCA, la amitriptilina (Elavil), en 1961. Este compuesto tiene una estructura de tres anillos diferente a la de la imipramina.

Usos médicos

Los TCA se utilizan principalmente en el tratamiento clínico de los trastornos del estado de ánimo, como el trastorno depresivo mayor (MDD), la distimia y las variantes resistentes al tratamiento. También se utilizan en el tratamiento de una serie de otros trastornos médicos, incluido el síndrome de vómitos cíclicos (CVS) y trastornos de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada (GAD), la fobia social (SP), también conocida como trastorno de ansiedad social (SAD), obsesivo -trastorno compulsivo (TOC) y trastorno de pánico (TP), trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno dismórfico corporal (TDC), trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, ciertos trastornos de la personalidad como el trastorno límite de la personalidad (TLP), trastornos neurológicos como trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Parkinson, así como dolor crónico, neuralgia o dolor neuropático y fibromialgia, dolor de cabeza o migraña, dejar de fumar, síndrome de tourette, tricotilomanía, síndrome del intestino irritable (SII), cistitis intersticial (CI), enuresis nocturna (NE), narcolepsia, insomnio, llanto y/o risa patológica, hipo crónico, intoxicación por ciguatera y como coadyuvante en la esquizofrenia.

Depresión clínica

Durante muchos años, los ATC fueron la primera opción para el tratamiento farmacológico de la depresión mayor. Aunque todavía se consideran altamente efectivos, han sido reemplazados cada vez más por antidepresivos con un perfil mejorado de seguridad y efectos secundarios, como los ISRS y otros antidepresivos más nuevos, como la novedosa moclobemida IMAO reversible. Sin embargo, los antidepresivos tricíclicos posiblemente sean más efectivos en el tratamiento de la depresión melancólica que otras clases de fármacos antidepresivos. Se cree que los antidepresivos más nuevos tienen menos efectos secundarios y menos graves y también se cree que es menos probable que provoquen lesiones o la muerte si se usan en un intento de suicidio, ya que las dosis requeridas para el tratamiento clínico y la sobredosis potencialmente letal (consulte el índice terapéutico) son mucho más amplio en comparación.

Sin embargo, los TCA se prescriben comúnmente para la depresión resistente al tratamiento que no ha respondido a la terapia con antidepresivos más nuevos, también tienden a tener menos efectos secundarios emocionales y sexuales que los antidepresivos ISRS. No se consideran adictivos y son algo preferibles a los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Los efectos secundarios de los ATC generalmente cobran protagonismo antes que los beneficios terapéuticos contra la depresión y/o la ansiedad, y por esta razón, pueden ser potencialmente algo peligrosos, ya que se puede aumentar la volición, posiblemente dando al paciente un mayor deseo de intentar o suicidarse.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Los TCA se usaron en el pasado en el tratamiento clínico del TDAH, aunque ya no se usan normalmente, ya que fueron reemplazados por agentes más efectivos con menos efectos secundarios como la atomoxetina (Strattera, Tomoxetin) y estimulantes como el metilfenidato (Ritalin, Focalin, Concerta) y anfetaminas (Adderall, Attentin, Dexedrine, Vyvanse). Se cree que el TDAH es causado por una insuficiencia de actividad de dopamina y norepinefrina en la corteza prefrontal del cerebro. La mayoría de los ATC inhiben la recaptación de norepinefrina, aunque no de dopamina y, como resultado, muestran cierta eficacia para remediar el trastorno. En particular, los TCA son más efectivos en el tratamiento de los aspectos conductuales del TDAH que los déficits cognitivos, ya que ayudan a limitar la hiperactividad y la impulsividad, pero tienen pocos o ningún beneficio en la atención.

Dolor crónico

Los TCA muestran eficacia en el tratamiento clínico de varios tipos diferentes de dolor crónico, en particular neuralgia o dolor neuropático y fibromialgia. El mecanismo de acción preciso que explica su eficacia analgésica no está claro, pero se cree que modulan indirectamente el sistema opioide en el cerebro a través de la neuromodulación serotoninérgica y noradrenérgica, entre otras propiedades. También son efectivos en la profilaxis de la migraña, aunque no en el alivio instantáneo de un ataque agudo de migraña. También pueden ser efectivos para prevenir los dolores de cabeza crónicos por tensión.

Efectos secundarios

Muchos efectos secundarios pueden estar relacionados con las propiedades antimuscarínicas de los ATC. Dichos efectos secundarios son relativamente comunes y pueden incluir boca seca, nariz seca, visión borrosa, motilidad gastrointestinal reducida o estreñimiento, retención urinaria, deterioro cognitivo y/o de la memoria y aumento de la temperatura corporal.

Otros efectos secundarios pueden incluir somnolencia, ansiedad, embotamiento emocional (apatía/anhedonia), confusión, inquietud, mareos, acatisia, hipersensibilidad, cambios en el apetito y el peso, sudoración, espasmos musculares, debilidad, náuseas y vómitos, hipotensión, taquicardia, y rara vez, ritmos cardíacos irregulares. Las contracciones, las alucinaciones, el delirio y el coma también son algunos de los efectos tóxicos causados por una sobredosis. Rara vez también se ha informado rabdomiolisis o degradación muscular con esta clase de medicamentos.

A menudo se desarrolla tolerancia a estos efectos adversos de estos medicamentos si se continúa con el tratamiento. Los efectos secundarios también pueden ser menos molestos si el tratamiento se inicia con dosis bajas y luego se aumentan gradualmente, aunque esto también puede retrasar los efectos beneficiosos.

Los ATC pueden comportarse como antiarrítmicos de clase 1A, como tales, teóricamente pueden terminar con la fibrilación ventricular, disminuir la contractilidad cardíaca y aumentar la circulación sanguínea colateral al músculo cardíaco isquémico. Naturalmente, en sobredosis, pueden ser cardiotóxicos, prolongando los ritmos cardíacos y aumentando la irritabilidad del miocardio.

Una nueva investigación también ha revelado evidencia convincente de un vínculo entre el uso a largo plazo de medicamentos anticolinérgicos como los TCA y la demencia. Aunque muchos estudios han investigado este vínculo, este fue el primer estudio que utilizó un enfoque a largo plazo (más de siete años) para encontrar que las demencias asociadas con los anticolinérgicos pueden no ser reversibles incluso años después de que se suspende el consumo de drogas. Los fármacos anticolinérgicos bloquean la acción de la acetilcolina, que transmite mensajes en el sistema nervioso. En el cerebro, la acetilcolina está involucrada en el aprendizaje y la memoria.

Descontinuación

Los antidepresivos en general pueden producir abstinencia. Sin embargo, dado que el término "retirada" se ha relacionado con la adicción a las drogas recreativas como los opioides, la profesión médica y las relaciones públicas farmacéuticas prefieren que se utilice un término diferente, por lo tanto, "síndrome de discontinuación". Los síntomas de discontinuación pueden controlarse mediante una reducción gradual de la dosis durante un período de semanas o meses para minimizar los síntomas. En los tricíclicos, los síntomas del síndrome de interrupción incluyen ansiedad, insomnio, dolor de cabeza, náuseas, malestar general o trastornos motores.

Sobredosis

La sobredosis de TCA es una causa importante de intoxicación fatal por drogas. La grave morbilidad y mortalidad asociada con estos fármacos está bien documentada debido a su toxicidad cardiovascular y neurológica. Además, es un problema grave en la población pediátrica debido a su toxicidad inherente y la disponibilidad de estos en el hogar cuando se prescriben para la enuresis nocturna y la depresión. En el caso de una sobredosis conocida o sospechada, se debe buscar asistencia médica de inmediato.

Varios tratamientos son efectivos en una sobredosis de TCA.

Una sobredosis de TCA es especialmente fatal, ya que se absorbe rápidamente en el tracto GI en las condiciones alcalinas del intestino delgado. Como resultado, la toxicidad suele manifestarse en la primera hora después de una sobredosis. Sin embargo, los síntomas pueden tardar varias horas en aparecer si una sobredosis mixta ha provocado un retraso en el vaciamiento gástrico.

Muchos de los signos iniciales son los asociados a los efectos anticolinérgicos de los ATC, como sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento, mareos y emesis (o vómitos). Debido a la ubicación de los receptores de norepinefrina en todo el cuerpo, muchos signos físicos también están asociados con una sobredosis de TCA:

1. Efectos anticholinergicos: alteración del estado mental (por ejemplo, agitación, confusión, letargo, etc.), reposo de taquicardia sinusal, boca seca, midriasis (dilatación del pupilo), fiebre
2. Efectos cardíacos: hipertensión (principal y transitoria, no se debe tratar), taquicardia, ortostasis e hipotensión, arritmias (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, consecuencia más grave) / cambios ECG (intervalos prolongados de QRS, QT y PR)
3. Efectos del SNC: sincope, convulsión, coma, mioclonus, hiperreflexia
4. Efectos pulmonares: hipoventilación resultante de la depresión del SNC
5. Efectos gastrointestinales: disminución o ausencia de sonidos intestinales

El tratamiento de la sobredosis de TCA depende de la gravedad de los síntomas:

Inicialmente, la descontaminación gástrica del paciente se logra administrando, ya sea por vía oral o a través de una sonda nasogástrica, carbón activado premezclado con agua, que adsorbe el fármaco en el tracto gastrointestinal (más útil si se administra dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión del fármaco).). Otros métodos de descontaminación, como bombas estomacales, lavado gástrico, irrigación intestinal completa o emesis (inducida por ipecacuana), no se recomiendan en el envenenamiento por ATC.

Si hay acidosis metabólica, Toxbase.org, la base de datos de consejos sobre intoxicaciones del Reino Unido e Irlanda, recomienda la infusión intravenosa de bicarbonato de sodio (los ATC se unen a proteínas y se unen menos en condiciones más ácidas, por lo que al revertir la acidosis, la unión a proteínas aumenta y, por lo tanto, la biodisponibilidad disminuye; la carga de sodio también puede ayudar a revertir los efectos de bloqueo de los canales de Na+ del TCA).

Interacciones

Los ATC son altamente metabolizados por las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP). Los medicamentos que inhiben el citocromo P450 (por ejemplo, cimetidina, metilfenidato, fluoxetina, antipsicóticos y bloqueadores de los canales de calcio) pueden producir disminuciones en los ATC. metabolismo, lo que conduce a aumentos en sus concentraciones en sangre y la toxicidad que lo acompaña. Los medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos como la quinidina, los antihistamínicos astemizol y la terfenadina, y algunos antipsicóticos pueden aumentar la posibilidad de arritmias ventriculares. Los TCA pueden mejorar la respuesta al alcohol y los efectos de los barbitúricos y otros depresores del SNC. Los efectos secundarios también pueden verse potenciados por otros fármacos que tienen propiedades antimuscarínicas.

Farmacología

La mayoría de los ATC actúan principalmente como IRSN al bloquear el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET), lo que da como resultado una elevación de las concentraciones sinápticas de estos neurotransmisores y, por lo tanto, una mejora de la neurotransmisión. En particular, con la única excepción de la amineptina, los TCA tienen una afinidad débil por el transportador de dopamina (DAT) y, por lo tanto, tienen una eficacia baja como inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI). Tanto la serotonina como la norepinefrina han estado muy implicadas en la depresión y la ansiedad, y se ha demostrado que la facilitación de su actividad tiene efectos beneficiosos sobre estos trastornos mentales.

Además de su inhibición de la recaptación, muchos ATC también tienen una gran afinidad como antagonistas de los receptores 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2C), 5-HT6, 5-HT7, α1-adrenérgicos y NMDA, y como agonistas de los receptores sigma (σ1 y σ2), algunos de los cuales pueden contribuir a su eficacia terapéutica, así como a sus efectos secundarios. Los TCA también tienen una afinidad variable pero típicamente alta para antagonizar los receptores de histamina H1 y H2, así como los receptores de acetilcolina muscarínicos. Como resultado, también actúan como potentes antihistamínicos y anticolinérgicos. Estas propiedades a menudo son beneficiosas en los antidepresivos, especialmente con ansiedad comórbida, ya que proporciona un efecto sedante.

La mayoría de los ATC, si no todos, también inhiben potentemente los canales de sodio y los canales de calcio tipo L y, por lo tanto, actúan como bloqueadores de los canales de sodio y bloqueadores de los canales de calcio, respectivamente. La primera propiedad es responsable de la alta tasa de mortalidad por sobredosis observada con los ATC por cardiotoxicidad. Sin embargo, también puede estar involucrado en su eficacia como analgésicos.

En resumen, los antidepresivos tricíclicos pueden actuar a través del antagonismo NMDA, los efectos opioidérgicos, el bloqueo de los canales de sodio, potasio y calcio, al interferir con la recaptación de serotonina y actuar como antagonistas de los receptores SHAM (serotonina, histamina, alfa, muscarínico). Por lo tanto, su peligroso perfil de efectos secundarios limita su uso en la práctica diaria.

Perfiles de unión

Los perfiles de unión de varios TCA y algunos metabolitos en términos de sus afinidades (K_i, nM ) para varios receptores y transportadores son los siguientes:

Con la excepción de los receptores sigma, los TCA actúan como antagonistas o agonistas inversos de los receptores y como inhibidores de los transportadores. La tianeptina se incluye en esta lista debido a que técnicamente es un TCA, pero con una farmacología muy diferente.

Los niveles terapéuticos de TCA generalmente se encuentran en el rango de aproximadamente 100 a 300 ng/mL, o de 350 a 1100 nM. La unión a proteínas plasmáticas es generalmente del 90% o mayor.

Química

Hay dos grupos principales de TCA en términos de estructura química, en los que se incluyen la mayoría de los TCA, pero no todos. Los agrupamientos se basan en el sistema de anillo tricíclico. Son las dibenzazepinas (imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, lofepramina) y los dibenzocicloheptadienos (amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, butriptilina). Los grupos menores de TCA basados en el sistema de anillos incluyen las dibenzoxepinas (doxepina), las dibenzotiepinas (dosulepina) y las dibenzoxazepinas (amoxapina). Además de la clasificación basada en el sistema de anillos, los TCA también se pueden agrupar de manera útil en función del número de sustituciones de la amina de la cadena lateral. Estos grupos incluyen las aminas terciarias (imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, butriptilina, doxepina, dosulepina) y las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina, protriptilina). La lofepramina es técnicamente una amina terciaria, pero actúa en gran medida como un profármaco de la desipramina, una amina secundaria, y por lo tanto es más similar en perfil a las aminas secundarias que a las aminas terciarias. La amoxapina no tiene la cadena lateral TCA y, por lo tanto, no es una amina terciaria ni secundaria, aunque a menudo se agrupa con las aminas secundarias debido a que comparte más cosas en común con ellas. En 2021, se desarrolló un nuevo método en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña para diseñar análogos fotocrómicos de fármacos tricíclicos mediante (1) reemplazo isostérico del puente de dos átomos entre los sistemas aromáticos con un grupo azo y (2) apertura del centro anillo. Los autores llamaron a la estrategia "criptozologización".

Sociedad y cultura

Uso recreativo

En los últimos 30 años se ha informado una cantidad muy pequeña de casos relacionados con el uso no médico de antidepresivos. De acuerdo con la clasificación de medicamentos psiquiátricos del gobierno de EE. UU., los TCA son "no abusables" y generalmente tienen un bajo potencial de uso indebido. No obstante, debido a su mecanismo de acción atípico, la amineptina y la tianeptina (inhibición de la recaptación de dopamina y agonismo del receptor opioide μ, respectivamente) son los dos ATC con mayor potencial de adicción y abuso. Se han notificado varios casos de uso indebido de amitriptilina sola o junto con metadona o en otros pacientes drogodependientes y de dosulepina con alcohol o en pacientes metadonados.

Lista de TCA

Aquellos que preferentemente inhiben la recaptación de serotonina (al menos 10 veces más que la norepinefrina) incluyen:

• Butriptilina (Evadyne) (inhibidor de la recaptación de serotonina relativamente débil)
• Clomipramina (Anafranil)
• Imipramine (Tofranil, Janimine, Praminil)
• Trimipramine (Surmontil) (inhibidor de la recaptación de serotonina relativamente débil)

Aquellos que preferentemente inhiben la recaptación de norepinefrina (al menos 10 veces más que la serotonina) incluyen:

• Desipramina (Norpramin, Pertofrane)
• Dibenzepin‡ (Noveril, Victoril)
• Lofepramine§ (Lomont, Gamanil)
• Maprotiline (Ludiomil) – se puede clasificar con los TCA aunque con más frecuencia se clasifica con los TeCA
• Nortriptyline (Pamelor, Aventyl, Norpress)
• Protriptilina (Vivactil)

Mientras que los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina bastante equilibrados o los inhibidores no especificados incluyen:

Y los siguientes son ATC que actúan a través de mecanismos principales distintos de la inhibición de la recaptación de serotonina o norepinefrina:

• Amineptine‡ (Survector, Maneon, Directim) – inhibidor de la absorción de dopamina norepinefrina
• Iprindole† (Prondol, Galatur, Tetran) – 5-HT2 antagonista receptor
• Opipramol‡ (Insidon, Pramolan, Ensidon, Oprimol) – agonista receptor σ
• Tianeptine§ (Stablon, Coaxil, Tatinol) – agonista atípico de receptores μ-opioides

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