Antidepresivo

Los antidepresivos son una clase de medicamento que se usa para tratar el trastorno depresivo mayor, los trastornos de ansiedad, las condiciones de dolor crónico y para ayudar a controlar las adicciones. Los efectos secundarios comunes de los antidepresivos incluyen boca seca, aumento de peso, mareos, dolores de cabeza, disfunción sexual y embotamiento emocional. Existe un ligero aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas cuando lo toman niños, adolescentes y adultos jóvenes. El síndrome de interrupción puede ocurrir después de suspender cualquier antidepresivo que se asemeje a la depresión recurrente.

Algunas investigaciones sobre la eficacia de los antidepresivos para la depresión en adultos han encontrado beneficios, mientras que otras investigaciones no. La evidencia del beneficio en niños y adolescentes no está clara. Los veintiún medicamentos antidepresivos recetados con mayor frecuencia son más efectivos que el placebo para los tratamientos a corto plazo (agudos) de adultos con trastorno depresivo mayor. Existe un debate en la comunidad médica acerca de cuánto de los efectos observados de los antidepresivos se pueden atribuir al efecto placebo, y algunos afirman que no hay ningún efecto por encima y más allá. La investigación sobre la efectividad del trabajo de los medicamentos antidepresivos se realiza en personas que tienen síntomas muy graves. Esta población muestra respuestas al placebo mucho más débiles, lo que significa que el resultado no puede extrapolarse a la población general.

También existen otros tratamientos efectivos para la depresión que no involucran medicamentos o que pueden usarse junto con medicamentos.

Usos médicos

Los antidepresivos se prescriben para tratar el trastorno depresivo mayor (MDD), los trastornos de ansiedad, el dolor crónico y algunas adicciones. Los antidepresivos a menudo se usan en combinación entre sí.

Los defensores de la hipótesis de las monoaminas de la depresión recomiendan elegir el antidepresivo cuyo mecanismo de acción impacte en los síntomas más prominentes; por ejemplo, recomiendan que las personas con TDM que también están ansiosas o irritables sean tratadas con ISRS o inhibidores de la recaptación de noradrenalina., mientras que las personas que sufren una pérdida de energía y disfrute de la vida deben tomar medicamentos que mejoran la norepinefrina y la dopamina.

Trastorno depresivo mayor

Las pautas del 2009 del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) del Reino Unido indican que los antidepresivos no deben usarse de forma rutinaria para el tratamiento inicial de la depresión leve. Esto se debe a que la relación riesgo-beneficio se considera baja. Las pautas recomendaron que se considere el tratamiento antidepresivo para lo siguiente:

• Para personas con antecedentes de depresión moderada o severa
• Para personas con depresión leve que ha estado presente durante un largo período de tiempo
• Como tratamiento de primera línea para la depresión moderada a severa
• Como tratamiento de segunda línea para la depresión leve que persiste después de otras intervenciones

Las pautas también señalan que, en la mayoría de los casos, el tratamiento antidepresivo debe usarse en combinación con intervenciones psicosociales, debe continuarse durante al menos seis meses para reducir el riesgo de recaída, y que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) suelen ser mejores tolerado que otros antidepresivos.

Las pautas de tratamiento de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría recomiendan que el tratamiento inicial se adapte individualmente en función de ciertos factores, incluida la gravedad de los síntomas, los trastornos coexistentes, la experiencia previa en el tratamiento y las preferencias de la persona. Las opciones pueden incluir farmacoterapia, psicoterapia, terapia electroconvulsiva (ECT), estimulación magnética transcraneal (TMS) o terapia de luz. Recomendaron medicación antidepresiva como una opción de tratamiento inicial en personas con depresión mayor leve, moderada o grave, que debe administrarse a todas las personas con depresión grave a menos que se planee TEC.

Las revisiones de los antidepresivos generalmente encuentran que benefician a los adultos con depresión. Por otro lado, algunos sostienen que la mayoría de los estudios sobre medicamentos antidepresivos se confunden por varios sesgos: la falta de un placebo activo, lo que significa que muchas personas en el grupo de placebo de un estudio doble ciego pueden darse cuenta de que no están recibiendo ningún verdadero tratamiento, destruyendo así la doble ceguera; un breve seguimiento después de la terminación del tratamiento; registro no sistemático de efectos adversos; criterios de exclusión muy estrictos en muestras de pacientes; estudios pagados por la industria; publicación selectiva de resultados. Esto significa que los pequeños efectos beneficiosos que se encuentran pueden no ser estadísticamente significativos.

Entre los veintiún antidepresivos recetados con mayor frecuencia, los más efectivos y bien tolerados parecen ser el escitalopram, la paroxetina, la sertralina, la agomelatina y la mirtazapina. En cuanto a los niños y adolescentes con trastorno depresivo de moderado a grave, la fluoxetina parece ser el mejor tratamiento (con o sin terapia cognitiva conductual), pero se necesita más investigación para tener certeza. La sertralina, el escitalopram y la duloxetina también pueden ayudar a reducir los síntomas.

Trastornos de ansiedad

Para niños y adolescentes, la fluvoxamina es eficaz en el tratamiento de una variedad de trastornos de ansiedad. La fluoxetina, la sertralina y la paroxetina también pueden ayudar a controlar diversas formas de ansiedad en niños y adolescentes.

Trastorno de ansiedad generalizada

Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no ha respondido a medidas conservadoras como educación y actividades de autoayuda. El TAG es un trastorno común cuya característica central es la preocupación excesiva por una serie de eventos diferentes. Los síntomas clave incluyen ansiedad excesiva sobre múltiples eventos y problemas, y dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción de modesta a moderada de la ansiedad en el TAG. La eficacia de los diferentes antidepresivos es similar.

Trastorno de ansiedad social

Algunos antidepresivos se usan como tratamiento para el trastorno de ansiedad social, pero su eficacia no es del todo convincente, ya que solo una pequeña proporción de antidepresivos mostró alguna eficacia para esta afección. La paroxetina fue el primer fármaco aprobado por la FDA para este trastorno. Su eficacia se considera beneficiosa, aunque no todo el mundo responde favorablemente al fármaco. La liberación prolongada de sertralina y fluvoxamina también se aprobó más tarde, mientras que el escitalopram se usa fuera de etiqueta con una eficacia aceptable. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para apoyar Citalopram para el tratamiento del trastorno de ansiedad social, y la fluoxetina no fue mejor que un placebo en los ensayos clínicos. Los ISRS se usan como tratamiento de primera línea para la ansiedad social, pero no funcionan para todos. Una alternativa sería la venlafaxina, que es un IRSN. Mostró beneficios para la fobia social en cinco ensayos clínicos en comparación con el placebo, mientras que los otros IRSN no se consideran particularmente útiles para este trastorno, ya que muchos de ellos no se sometieron a pruebas para detectarlo. A partir de 2008, no está claro si la duloxetina y la desvenlafaxina pueden brindar beneficios a las personas con ansiedad social. Sin embargo, otra clase de antidepresivos llamados IMAO se consideran efectivos para la ansiedad social, pero tienen muchos efectos secundarios no deseados y rara vez se usan. Se demostró que la fenelzina es una buena opción de tratamiento, pero su uso está limitado por las restricciones dietéticas. La moclobemida es un RIMA y mostró resultados mixtos, pero aun así recibió aprobación en algunos países europeos para el trastorno de ansiedad social. Los antidepresivos TCA, como la clomipramina y la imipramina, no se consideran efectivos para este trastorno de ansiedad en particular. Esto deja fuera a los ISRS como la paroxetina, la sertralina y la fluvoxamina CR como opciones de tratamiento aceptables y toleradas para este trastorno.

Trastorno obsesivo-compulsivo

Los ISRS son un tratamiento de segunda línea para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en adultos con deterioro funcional leve, y como tratamiento de primera línea para aquellos con deterioro moderado o grave.

En los niños, los ISRS se consideran una terapia de segunda línea en aquellos con deterioro de moderado a grave, con un estrecho seguimiento de los efectos adversos psiquiátricos. La sertralina y la fluoxetina son eficaces en el tratamiento del TOC en niños y adolescentes.

La clomipramina, un fármaco TCA, se considera eficaz y útil para el TOC. Sin embargo, se utiliza como tratamiento de segunda línea porque se tolera menos que los ISRS. A pesar de esto, no ha mostrado superioridad a la fluvoxamina en los ensayos. Todos los ISRS se pueden usar de manera efectiva para el TOC. También se puede intentar el uso de SNRI, aunque no se han aprobado SNRI para el tratamiento del TOC. A pesar de estas opciones de tratamiento, muchos pacientes siguen sintomáticos después de iniciar la medicación y menos de la mitad logra la remisión.

Trastorno de estrés postraumático

Los antidepresivos son una de las opciones de tratamiento para el PTSD. Sin embargo, su eficacia no está bien establecida. La paroxetina y la sertralina, ambas de la clase ISRS, han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento del TEPT. La paroxetina tiene tasas de respuesta y remisión ligeramente más altas que la sertralina para esta afección. Sin embargo, ninguno de los dos fármacos se considera muy útil para un amplio grupo demográfico de pacientes. La fluoxetina y la venlafaxina se usan fuera de etiqueta. La fluoxetina ha producido resultados mixtos insatisfactorios. La venlafaxina mostró tasas de respuesta del 78 %, que es significativamente más alta que la que lograron la paroxetina y la sertralina. Sin embargo, no abordó tantos síntomas de TEPT como la paroxetina y la sertralina, en parte debido a que la venlafaxina es un IRSN. Esta clase de medicamentos inhibe la recaptación de norepinefrina, lo que puede causar ansiedad en algunos pacientes. La fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram no se evaluaron bien en este trastorno. Los IMAO, aunque algunos de ellos pueden ser útiles, no se usan mucho debido a sus efectos secundarios no deseados. Esto deja a la paroxetina y la sertralina como opciones de tratamiento aceptables para algunas personas, aunque se necesitan antidepresivos más efectivos.

Trastorno de pánico

El trastorno de pánico se trata relativamente bien con medicamentos en comparación con otros trastornos. Varias clases de antidepresivos han demostrado eficacia para este trastorno, y los ISRS y los IRSN se utilizan como primera línea. La paroxetina, la sertralina y la fluoxetina están aprobadas por la FDA para el trastorno de pánico, mientras que la fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram también se consideran efectivos. El SNRI venlafaxina también está aprobado para esta condición. A diferencia de la ansiedad social y el TEPT, algunos antidepresivos ATC, como la clomipramina y la imipramina, han demostrado eficacia para el trastorno de pánico. Además, el IMAO Phenelzine también se considera útil. El trastorno de pánico tiene muchos medicamentos para su tratamiento. Sin embargo, la dosis inicial debe ser más baja que la utilizada para el trastorno depresivo mayor porque las personas han informado un aumento de la ansiedad como resultado del inicio del medicamento. En conclusión, si bien las opciones de tratamiento del trastorno de pánico parecen aceptables y útiles para esta afección, muchas personas siguen sintomáticas después del tratamiento con síntomas residuales.

Trastornos de la alimentación

Los antidepresivos se recomiendan como alternativa o como primer paso adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa. Los ISRS (en particular, la fluoxetina) se prefieren a otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y mejor reducción de los síntomas en los ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue estando pobremente caracterizada. El bupropión no se recomienda para el tratamiento de trastornos alimentarios, debido a un mayor riesgo de convulsiones.

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracón. Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en los atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa.

Los ensayos clínicos han generado en su mayoría resultados negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa. Las pautas de tratamiento del Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés) desaconsejan el uso de ISRS en este trastorno. Los de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) señalan que los ISRS no confieren ninguna ventaja con respecto al aumento de peso, pero pueden usarse para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad u obsesivo-compulsivos coexistentes.

Dolor

Fibromialgia

Un metanálisis de 2012 concluyó que el tratamiento con antidepresivos afecta favorablemente el dolor, la calidad de vida relacionada con la salud, la depresión y el sueño en el síndrome de fibromialgia. Los tricíclicos parecen ser la clase más eficaz, con efectos moderados sobre el dolor y el sueño, y pequeños efectos sobre la fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud. La fracción de personas que experimentaron una reducción del dolor del 30 % con los tricíclicos fue del 48 %, frente al 28 % con el placebo. Para los ISRS y los IRSN, las fracciones de personas que experimentaron una reducción del dolor del 30 % fueron del 36 % (20 % en los brazos de comparación con placebo) y del 42 % (32 % en los brazos de comparación con placebo correspondientes), respectivamente. La interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios fue común. La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) recomienda antidepresivos como amitriptilina, fluoxetina, duloxetina, milnacipran, moclobemida y pirlindole para el tratamiento de la fibromialgia según "evidencia limitada".

Dolor neuropático

Un metanálisis de 2014 de la Colaboración Cochrane encontró que el antidepresivo Duloxetina es efectivo para el tratamiento del dolor causado por la neuropatía diabética. El mismo grupo revisó los datos de la amitriptilina en el tratamiento del dolor neuropático y encontró datos limitados de ensayos clínicos aleatorios útiles. Llegaron a la conclusión de que la larga historia de uso exitoso en la comunidad para el tratamiento de la fibromialgia y el dolor neuropático justificaba su uso continuado. El grupo estaba preocupado por la posible sobrestimación de la cantidad de alivio del dolor proporcionado por la amitriptilina y destacó que solo un pequeño número de personas experimentará un alivio significativo del dolor al tomar este medicamento.

Otros usos

Los antidepresivos pueden ser moderadamente útiles para tratar a las personas que tienen depresión y dependencia del alcohol; sin embargo, la evidencia que respalda esta asociación es de baja calidad. El bupropión se usa para ayudar a las personas a dejar de fumar. Los antidepresivos también se usan para controlar algunos síntomas de la narcolepsia. Los antidepresivos se pueden usar para aliviar el dolor en personas con artritis reumatoide activa. Sin embargo, se requiere más investigación. Se ha demostrado que los antidepresivos son superiores al placebo en el tratamiento de la depresión en personas con enfermedades físicas, aunque el sesgo de notificación puede haber exagerado este hallazgo.

Limitaciones y estrategias

Entre las personas tratadas con un antidepresivo determinado, entre el 30 % y el 50 % no muestran respuesta. Aproximadamente un tercio de las personas logra una remisión completa, un tercio experimenta una respuesta y un tercio no responde. La remisión parcial se caracteriza por la presencia de síntomas residuales mal definidos. Estos síntomas suelen incluir estado de ánimo deprimido, ansiedad, trastornos del sueño, fatiga y disminución del interés o el placer. Actualmente no está claro qué factores predicen la remisión parcial. Sin embargo, está claro que los síntomas residuales son poderosos predictores de recaída, con tasas de recaída de tres a seis veces más altas en personas con síntomas residuales que en aquellas que experimentan una remisión completa. Además, los fármacos antidepresivos tienden a perder eficacia a lo largo del tratamiento. Según los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, menos de un tercio de los estadounidenses que toman un medicamento antidepresivo han visto a un profesional de la salud mental en el año anterior. En la práctica clínica se utilizan una serie de estrategias para tratar de superar estos límites y variaciones. Incluyen cambio de medicación, aumento y combinación.

Cambio de antidepresivos

La Guía práctica de 2000 de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría recomienda que cuando no se logre una respuesta dentro de las siguientes seis a ocho semanas de tratamiento con un antidepresivo, cambie a un antidepresivo de la misma clase y luego a una clase diferente. Una revisión de metanálisis de 2006 encontró una amplia variación en los hallazgos de estudios anteriores: para las personas que no habían respondido a un antidepresivo ISRS, entre el 12 % y el 86 % mostraron una respuesta a un nuevo fármaco. Sin embargo, cuantos más antidepresivos había probado una persona anteriormente, menos probable era que se beneficiara de una nueva prueba de antidepresivos. Sin embargo, un metanálisis posterior no encontró ninguna diferencia entre cambiar a un nuevo fármaco y seguir con el antiguo: aunque el 34 % de las personas resistentes al tratamiento respondieron cuando cambiaron al nuevo fármaco, el 40 % respondió sin cambiarlo.

Aumento y combinación

Para una respuesta parcial, las pautas de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) sugieren aumentar o agregar un medicamento de una clase diferente. Estos incluyen litio y aumento de tiroides, agonistas de dopamina, esteroides sexuales, NRI, agentes específicos de glucocorticoides o los anticonvulsivos más nuevos.

Una estrategia de combinación consiste en agregar otro antidepresivo, generalmente de una clase diferente, para que tenga efecto sobre otros mecanismos. Aunque esto puede usarse en la práctica clínica, hay poca evidencia de la eficacia relativa o los efectos adversos de esta estrategia. Otras pruebas realizadas incluyen el uso de psicoestimulantes como terapia de aumento. Varios estudios han demostrado la eficacia de combinar modafinilo para personas resistentes al tratamiento. Se ha utilizado para ayudar a combatir la fatiga asociada a los ISRS.

Uso a largo plazo y suspensión

Por lo general, los efectos de los antidepresivos no continúan una vez que finaliza el tratamiento. Esto resulta en una alta tasa de recaída. En 2003, un metanálisis encontró que el 18 % de las personas que habían respondido a un antidepresivo recayeron mientras aún lo tomaban, en comparación con el 41 % cuyo antidepresivo se cambió por un placebo.

Se produce una pérdida gradual del beneficio terapéutico en una minoría de personas durante el curso del tratamiento. Algunos estudios han sugerido una estrategia que implica el uso de farmacoterapia en el tratamiento del episodio agudo, seguida de psicoterapia en su fase residual. Para los pacientes que desean dejar de tomar antidepresivos, se ha descubierto que participar en intervenciones psicológicas breves como la Terapia Cognitiva Preventiva o la Terapia Cognitiva basada en Mindfulness mientras se reduce gradualmente disminuye el riesgo de recaída.

Efectos adversos

Los antidepresivos pueden causar varios efectos adversos, según el individuo y el fármaco en cuestión.

Casi cualquier medicamento relacionado con la regulación de la serotonina tiene el potencial de causar toxicidad por serotonina (también conocida como síndrome de la serotonina), un exceso de serotonina que puede inducir manía, inquietud, agitación, labilidad emocional, insomnio y confusión como sus principales síntomas. Aunque la afección es grave, no es particularmente común y, por lo general, solo aparece en dosis altas o mientras se toman otros medicamentos. Suponiendo que se haya tomado la intervención médica adecuada (dentro de aproximadamente 24 horas), rara vez es fatal. Los antidepresivos parecen aumentar el riesgo de diabetes en aproximadamente 1,3 veces.

Los IMAO tienden a tener interacciones pronunciadas (a veces fatales) con una amplia variedad de medicamentos y medicamentos de venta libre. Si se toman con alimentos que contienen niveles muy altos de tiramina (por ejemplo, queso curado, embutidos o extractos de levadura), pueden causar una crisis hipertensiva potencialmente letal. En dosis más bajas, la persona solo puede experimentar dolor de cabeza debido a un aumento en la presión arterial.

En respuesta a estos efectos adversos, se ha desarrollado un tipo diferente de IMAO: la clase de fármacos inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa A (RIMA). Su principal ventaja es que no requieren que la persona siga una dieta especial, mientras que supuestamente son efectivos como los ISRS y los tricíclicos en el tratamiento de los trastornos depresivos.

Los tricíclicos y los ISRS pueden causar la llamada prolongación del intervalo QT inducida por fármacos, especialmente en adultos mayores; esta condición puede degenerar en un tipo específico de ritmo cardíaco anormal llamado torsades de points que potencialmente puede conducir a un paro cardíaco repentino.

También se cree que algunos antidepresivos aumentan los pensamientos suicidas.

Embarazo

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con una variedad de riesgos con diversos grados de prueba de causalidad. Como la depresión se asocia de forma independiente con resultados negativos del embarazo, en algunos casos ha sido difícil determinar hasta qué punto las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y los resultados adversos específicos reflejan una relación causal. En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de aborto espontáneo de aproximadamente 1,7 veces y se asocia con parto prematuro y bajo peso al nacer.

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos importantes en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3 % a 24 %) en el riesgo de malformaciones importantes y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difería de los no expuestos. embarazos Un estudio de embarazos expuestos a fluoxetina encontró un aumento del 12 % en el riesgo de malformaciones importantes que no alcanzaron significación estadística. Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre las madres deprimidas que no reciben tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de un sesgo de verificación, p. que las madres preocupadas pueden buscar pruebas más agresivas de sus bebés. Otro estudio no encontró un aumento en los defectos congénitos cardiovasculares y un 27 % más de riesgo de malformaciones importantes en los embarazos expuestos a los ISRS. La FDA advierte sobre el riesgo de defectos de nacimiento con el uso de paroxetina y debe evitarse el IMAO.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2013 encontraron que el uso de antidepresivos durante el embarazo se asoció de manera estadísticamente significativa con algunos resultados del embarazo, como la edad gestacional y el parto prematuro, pero no con otros resultados. La misma revisión advirtió que debido a que las diferencias entre los grupos expuestos y no expuestos eran pequeñas, era dudoso que fueran clínicamente significativas.

Un recién nacido (bebé de menos de 28 días de edad) puede experimentar un síndrome de abstinencia debido a la suspensión abrupta del antidepresivo al nacer. Se ha demostrado que los antidepresivos están presentes en cantidades variables en la leche materna, pero actualmente se desconocen sus efectos en los bebés.

Además, los ISRS inhiben la síntesis de óxido nítrico, que desempeña un papel importante en el establecimiento del tono vascular. Varios estudios han señalado un mayor riesgo de prematuridad asociado con el uso de ISRS, y esta asociación puede deberse a un mayor riesgo de preeclampsia del embarazo.

Manía inducida por antidepresivos

Otro posible problema con los antidepresivos es la posibilidad de manía o hipomanía inducida por antidepresivos en personas con o sin diagnóstico de trastorno bipolar. Muchos casos de depresión bipolar son muy similares a los de depresión unipolar. Por lo tanto, la persona puede ser mal diagnosticada con depresión unipolar y recibir antidepresivos. Los estudios han demostrado que la manía inducida por antidepresivos puede ocurrir en el 20-40% de las personas con trastorno bipolar. Para la depresión bipolar, los antidepresivos (con mayor frecuencia los ISRS) pueden exacerbar o desencadenar síntomas de hipomanía y manía.

Suicidio

Los estudios han demostrado que el uso de antidepresivos se correlaciona con un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos suicidas (tendencia al suicidio) en personas menores de 25 años. Este problema ha sido lo suficientemente grave como para justificar la intervención del gobierno de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para advertir sobre el mayor riesgo de suicidio durante el tratamiento con antidepresivos. Según la FDA, el mayor riesgo de suicidio ocurre dentro de los primeros uno o dos meses de tratamiento. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés) ubica el exceso de riesgo en las "etapas tempranas del tratamiento". Un metanálisis sugiere que la relación entre el uso de antidepresivos y el comportamiento o pensamientos suicidas depende de la edad. En comparación con el placebo, el uso de antidepresivos se asocia con un aumento del comportamiento o pensamientos suicidas entre los menores de 25 años (OR = 1,62). Una revisión de ECA y estudios epidemiológicos realizada por Healy y Whitaker encontró un aumento de los actos suicidas por un factor de 2,4. No hay efecto o posiblemente un efecto protector leve entre los 25 a 64 años (OR = 0,79). El tratamiento antidepresivo tiene un efecto protector frente a la suicidalidad entre los mayores de 65 años (OR=0,37).

Disfunciones sexuales

Los efectos secundarios sexuales también son comunes con los ISRS, como la pérdida del impulso sexual, la imposibilidad de alcanzar el orgasmo y la disfunción eréctil. Aunque generalmente son reversibles, estos efectos secundarios sexuales pueden, en casos raros, continuar después de que el medicamento se haya retirado por completo.

En un estudio de 1022 pacientes ambulatorios, la disfunción sexual general con todos los antidepresivos promedió 59,1 % con valores de ISRS entre 57 % y 73 %, mirtazapina 24 %, nefazodona 8 %, amineptina 7 % y moclobemida 4 %. La moclobemida, un inhibidor reversible selectivo de la MAO-A, no causa disfunción sexual y, de hecho, puede conducir a una mejora en todos los aspectos de la función sexual.

Los mecanismos bioquímicos sugeridos como causantes incluyen un aumento de serotonina, que afecta particularmente a los receptores 5-HT2 y 5-HT3; dopamina disminuida; disminución de la norepinefrina; bloqueo de los receptores colinérgicos y adrenérgicos α1; inhibición de la óxido nítrico sintetasa; y elevación de los niveles de prolactina. Se informa que la mirtazapina tiene menos efectos secundarios sexuales, probablemente porque antagoniza los receptores 5-HT₂ y 5-HT₃ y puede, en algunos casos, revertir la disfunción sexual inducida. por los ISRS por el mismo mecanismo.

El bupropión, un NDRI débil y antagonista nicotínico, puede ser útil para tratar la reducción de la libido como resultado del tratamiento con ISRS.

Emocionalismo

Ciertos antidepresivos pueden causar embotamiento emocional, caracterizado por una intensidad reducida de las emociones tanto positivas como negativas, así como síntomas de apatía, indiferencia y desmotivación. Puede ser experimentado como beneficioso o perjudicial dependiendo de la situación. Este efecto secundario se ha asociado particularmente con los antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS y los IRSN, pero puede ser menor con los antidepresivos atípicos como el bupropión, la agomelatina y la vortioxetina. Las dosis más altas de antidepresivos parecen tener más probabilidades de producir embotamiento emocional que las dosis más bajas. Se puede disminuir reduciendo la dosis, descontinuando el medicamento o cambiando a un antidepresivo diferente que pueda tener menos propensión a causar este efecto secundario.

Cambios de peso

Los cambios en el apetito o el peso son comunes entre los antidepresivos, pero dependen en gran medida de los fármacos y están relacionados con los neurotransmisores a los que afectan. La mirtazapina y la paroxetina, por ejemplo, pueden estar asociadas con el aumento de peso y/o aumento del apetito, mientras que otras (como el bupropión y la venlafaxina) logran el efecto contrario.

Se ha demostrado que las propiedades antihistamínicas de ciertos antidepresivos de la clase TCA y TeCA contribuyen a los efectos secundarios comunes de aumento del apetito y aumento de peso asociados con estas clases de medicamentos.

Riesgo de muerte

Un metanálisis de 2017 encontró que los antidepresivos se asociaron con un riesgo significativamente mayor de muerte (+33 %) y nuevas complicaciones cardiovasculares (+14 %) en la población general. Por el contrario, los riesgos no fueron mayores en personas con enfermedad cardiovascular existente.

Síndrome de discontinuación

El síndrome de discontinuación de antidepresivos, también llamado síndrome de abstinencia de antidepresivos, es una condición que puede ocurrir después de la interrupción, reducción o discontinuación de la medicación antidepresiva. Los síntomas pueden incluir síntomas similares a los de la gripe, dificultad para dormir, náuseas, falta de equilibrio, cambios sensoriales y ansiedad. El problema generalmente comienza dentro de los tres días y puede durar varios meses. En raras ocasiones se puede producir psicosis.

Puede ocurrir un síndrome de interrupción después de suspender cualquier antidepresivo, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (TCA). El riesgo es mayor entre quienes han tomado el medicamento por más tiempo y cuando el medicamento en cuestión tiene una vida media corta. La razón subyacente de su aparición no está clara. El diagnóstico se basa en los síntomas.

Los métodos de prevención incluyen la disminución gradual de la dosis entre aquellos que desean dejar de hacerlo, aunque es posible que se presenten síntomas con la disminución gradual. El tratamiento puede incluir reiniciar el medicamento y disminuir lentamente la dosis. Las personas también pueden cambiar al antidepresivo de acción prolongada fluoxetina, que luego puede reducirse gradualmente.

Aproximadamente entre el 20 y el 50 % de las personas que dejan de tomar un antidepresivo repentinamente desarrollan un síndrome de discontinuación del antidepresivo. La condición generalmente no es grave. Aunque aproximadamente la mitad de las personas con síntomas los describen como graves. Algunos reinician los antidepresivos debido a la gravedad de los síntomas.

Farmacología

Los antidepresivos actúan a través de un gran número de mecanismos de acción diferentes. Esto incluye la inhibición de la recaptación de serotonina (ISRS, IRSN, TCA, vilazodona, vortioxetina), la inhibición de la recaptación de norepinefrina (NRI, IRSN, TCA), la inhibición de la recaptación de dopamina (bupropión, amineptina, nomifensina), la modulación directa de los receptores de monoamina (vilazodona, vortioxetina, SARI)., agomelatina, TCA, TeCA, antipsicóticos), inhibición de la monoaminooxidasa (IMAO) y antagonismo del receptor NMDA (ketamina, esketamina, dextrometorfano), entre otros (p. ej., brexanolona, tianeptina). Algunos antidepresivos también tienen acciones adicionales, como la modulación del receptor sigma (ciertos ISRS, TCA, dextrometorfano) y el antagonismo de la histamina H1 y los receptores muscarínicos de acetilcolina (TCA, TeCA).

La teoría científica más antigua y más conocida sobre la acción de los antidepresivos es la hipótesis de las monoaminas, que se remonta a las décadas de 1950 y 1960. Esta teoría establece que la depresión se debe a un desequilibrio, más a menudo una deficiencia, de los neurotransmisores de monoamina, a saber, serotonina, norepinefrina y/o dopamina. Sin embargo, la serotonina en particular ha sido implicada, como en la hipótesis de la depresión de la serotonina. La hipótesis de la monoamina se propuso originalmente en base a las observaciones de que la reserpina, un fármaco que agota los neurotransmisores de monoamina, producía efectos depresivos en las personas, y que ciertos agentes antituberculosos de hidracina como la iproniazida, que evitan la degradación de los neurotransmisores de monoamina, producían efectos antidepresivos aparentes. La mayoría de los antidepresivos comercializados actualmente, que son monoaminérgicos en sus acciones, son teóricamente consistentes con la hipótesis de las monoaminas. A pesar de la naturaleza generalizada de la hipótesis de las monoaminas, tiene una serie de limitaciones: por un lado, todos los antidepresivos monoaminérgicos tienen un inicio de acción retardado de al menos una semana; y en segundo lugar, muchas personas con depresión no responden a los antidepresivos monoaminérgicos. Se han propuesto varias hipótesis alternativas, incluidas hipótesis relacionadas con el glutamato, la neurogénesis, la epigenética, la hipersecreción de cortisol y la inflamación, entre otras.

En 2022, una importante revisión general sistemática realizada por Joanna Moncrieff y sus colegas mostró que la teoría de la depresión de la serotonina no estaba respaldada por la evidencia de una amplia variedad de áreas. Los autores concluyeron que no existe una asociación entre la serotonina y la depresión, y que no hay evidencia que apoye firmemente la teoría de que la depresión es causada por una baja actividad o concentración de serotonina. Otra literatura había descrito previamente la falta de apoyo a la teoría. En muchas de las respuestas de los expertos a la revisión, se afirmó que la psiquiatría ya había abandonado la hipótesis de las monoaminas hace mucho tiempo. Esto es a pesar de que aproximadamente el 90% del público en general en los países occidentales cree que la teoría es cierta y muchos en el campo de la psiquiatría continúan promoviendo la teoría hasta tiempos recientes. Además de esta revisión, una revisión de la literatura de 2003 y una revisión sistemática de 2022, tanto de la reserpina como del estado de ánimo, encontraron que, de hecho, no hay evidencia consistente de que la reserpina produzca efectos depresivos. En cambio, los resultados fueron muy variados, con proporciones similares de estudios que encontraron que la reserpina no tenía influencia sobre el estado de ánimo, no producía efectos depresógenos ni tenía efectos antidepresivos. En relación con esto, la hipótesis general de las monoaminas, a diferencia de la teoría de la depresión de la serotonina, tampoco está bien respaldada por la evidencia.

La industria farmacéutica (por ejemplo, en anuncios) y la profesión psiquiátrica en general han promovido fuertemente las hipótesis de la serotonina y las monoaminas de la depresión, a pesar de la falta de pruebas que las respalden. En el caso de la industria farmacéutica, esto se puede atribuir a los incentivos financieros obvios, y la teoría crea un sesgo en contra de los tratamientos no farmacológicos para la depresión.

Una teoría alternativa para la acción antidepresiva propuesta por ciertos académicos como Irving Kirsch es que funcionan en gran parte o en su totalidad a través de mecanismos de placebo. Esto está respaldado por metanálisis de ensayos controlados aleatorios de antidepresivos, que muestran consistentemente que los grupos de placebo en los ensayos mejoran en promedio entre un 80 y un 90 % tanto como los grupos de antidepresivos y que los antidepresivos son solo marginalmente más efectivos para la depresión que los placebos. La diferencia entre los antidepresivos y el placebo corresponde a un tamaño del efecto (SMD) de aproximadamente 0,3, que a su vez equivale a una mejora adicional de aproximadamente 2 a 3 puntos en el 0-52 puntos (HRSD) y 0-60 puntos (MADRS) escalas de calificación de la depresión utilizadas en los ensayos. Esta pequeña ventaja de los antidepresivos sobre el placebo a menudo es estadísticamente significativa y es la base para su aprobación regulatoria, pero es lo suficientemente modesta como para que su importancia clínica sea dudosa. Además, la pequeña ventaja de los antidepresivos sobre el placebo puede ser simplemente un artefacto metodológico causado por el descegamiento debido a los efectos psicoactivos y los efectos secundarios de los antidepresivos, lo que a su vez da como resultado un aumento de los efectos del placebo y una aparente eficacia antidepresiva. Los placebos no son un fenómeno puramente psicológico, pero se ha descubierto que modifican la actividad de varias regiones del cerebro y aumentan los niveles de dopamina y opioides endógenos en las vías de recompensa. Kirsch ha argumentado que aunque los antidepresivos se pueden usar de manera eficaz para la depresión como placebos activos, están limitados por efectos secundarios y riesgos farmacológicos significativos y, por lo tanto, las terapias no farmacológicas, como la psicoterapia y los cambios en el estilo de vida, que pueden tener una eficacia similar a los antidepresivos, pero no tienen sus efectos adversos, deberían ser los tratamientos preferidos en personas con depresión.

La respuesta placebo, o la mejora de las puntuaciones en el grupo placebo en los ensayos clínicos, no solo se debe al efecto placebo, sino también a otros fenómenos como la remisión espontánea y la regresión a la media. La depresión tiende a tener un curso episódico, con personas que finalmente se recuperan incluso sin intervención médica, y las personas tienden a buscar tratamiento, así como a inscribirse en ensayos clínicos, cuando se sienten peor. En metanálisis de ensayos de terapias para la depresión, Kirsch estimó basándose en la mejora en los controles de lista de espera no tratados que la remisión espontánea y la regresión a la media solo representan alrededor del 25 % de la mejora en las puntuaciones de depresión con la terapia antidepresiva. Sin embargo, otro académico, Michael P. Hengartner, argumentó y presentó evidencia de que la remisión espontánea y la regresión a la media en realidad podrían explicar la mayor parte de la mejora en las puntuaciones de depresión con antidepresivos, y que el efecto placebo sustancial observado en los ensayos clínicos podría ser en gran parte un artefacto metodológico. Esto sugiere que los antidepresivos pueden estar asociados con un beneficio del tratamiento mucho menos genuino, ya sea debido al efecto placebo o al propio antidepresivo, de lo que se ha supuesto tradicionalmente.

Tipos

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Blister pack de Prozac (fluoxetina), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

Se cree que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan el nivel extracelular del neurotransmisor serotonina al limitar su reabsorción en la célula presináptica, aumentando el nivel de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor postsináptico. Tienen diversos grados de selectividad por los otros transportadores de monoaminas, y los ISRS puros tienen solo una afinidad débil por los transportadores de norepinefrina y dopamina.

Los ISRS son los antidepresivos más recetados en muchos países. Se ha discutido la eficacia de los ISRS en casos leves o moderados de depresión.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

La estructura química de la venlafaxina (Effexor), un SNRI

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Se sabe que estos neurotransmisores juegan un papel importante en el estado de ánimo. Los IRSN se pueden comparar con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) más utilizados, que actúan principalmente sobre la serotonina sola.

El transportador humano de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET) son proteínas de membrana responsables de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La inhibición dual equilibrada de la recaptación de monoaminas posiblemente puede ofrecer ventajas sobre otros fármacos antidepresivos al tratar una gama más amplia de síntomas.

Los IRSN a veces también se usan para tratar los trastornos de ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el dolor neuropático crónico y el síndrome de fibromialgia (FMS), y para el alivio de los síntomas de la menopausia.

Moduladores y estimuladores de serotonina

Los moduladores y estimuladores de serotonina (SMS), a veces denominados más simplemente "moduladores de serotonina", son un tipo de fármaco con una acción multimodal específica para el sistema de neurotransmisores de serotonina. Para ser precisos, los SMS modulan simultáneamente uno o más receptores de serotonina e inhiben la recaptación de serotonina. El término se acuñó en referencia al mecanismo de acción del antidepresivo serotoninérgico Vortioxetina, que actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS), agonista parcial del receptor 5-HT1A y antagonista de los receptores 5-HT3 y 5-HT7. Sin embargo, técnicamente también se puede aplicar a la vilazodona, que también es un antidepresivo y actúa como un agonista parcial del receptor SRI y 5-HT_1A.

Un término alternativo es agonista parcial de serotonina/inhibidor de la recaptación (SPARI), que solo se puede aplicar a la vilazodona.

Antagónicos e inhibidores de la recaptación de serotonina

Los antagonistas de la serotonina y los inhibidores de la recaptación (IRAG), aunque se usan principalmente como antidepresivos, también son ansiolíticos e hipnóticos. Actúan antagonizando los receptores de serotonina como el 5-HT2A e inhibiendo la recaptación de serotonina, norepinefrina y/o dopamina. Además, la mayoría también actúan como antagonistas de los receptores adrenérgicos α1. La mayoría de los SARI comercializados actualmente pertenecen a la clase de compuestos de fenilpiperazina. Incluyen trazodona y nefazodona.

Antidepresivos tricíclicos

La mayoría de los antidepresivos tricíclicos (ATC) actúan principalmente como inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) al bloquear el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET), respectivamente, lo que resulta en una elevación de las concentraciones sinápticas. de estos neurotransmisores, y por lo tanto una mejora de la neurotransmisión. En particular, con la única excepción de la amineptina, los TCA tienen una afinidad débil por el transportador de dopamina (DAT) y, por lo tanto, tienen una eficacia baja como inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI).

Aunque los ATC a veces se recetan para los trastornos depresivos, han sido reemplazados en gran medida en el uso clínico en la mayor parte del mundo por antidepresivos más nuevos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y la recaptación de norepinefrina. inhibidores (NRI). Se ha encontrado que los efectos adversos son de un nivel similar entre los TCA y los ISRS.

Antidepresivos tetracíclicos

Los antidepresivos tetracíclicos (TeCA) son una clase de antidepresivos que se introdujeron por primera vez en la década de 1970. Reciben su nombre por su estructura química, que contiene cuatro anillos de átomos, y están estrechamente relacionados con los antidepresivos tricíclicos (ATC), que contienen tres anillos de átomos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son sustancias químicas que inhiben la actividad de la familia de enzimas monoaminooxidasa. Tienen una larga historia de uso como medicamentos recetados para el tratamiento de la depresión. Son particularmente efectivos en el tratamiento de la depresión atípica. También se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y varios otros trastornos.

Debido a las interacciones dietéticas y farmacológicas potencialmente letales, históricamente los IMAO se han reservado como última línea de tratamiento, utilizados solo cuando otras clases de fármacos antidepresivos (por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos) han fallado.

Se ha descubierto que los IMAO son efectivos en el tratamiento del trastorno de pánico con agorafobia, fobia social, depresión atípica o ansiedad y depresión mixtas, bulimia y trastorno de estrés postraumático, así como el trastorno límite de la personalidad. Los IMAO parecen ser particularmente efectivos en el tratamiento de la depresión bipolar según un análisis retrospectivo. Hay informes de la eficacia de los IMAO en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la tricotilomanía, la dismorfofobia y el trastorno de la personalidad por evitación, pero estos informes son de informes de casos no controlados.

Los IMAO también se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson al dirigirse en particular a la MAO-B (por lo tanto, afectan las neuronas dopaminérgicas), además de proporcionar una alternativa para la profilaxis de la migraña. La inhibición de MAO-A y MAO-B se usa en el tratamiento de la depresión clínica y los trastornos de ansiedad.

Antagónicos de los receptores NMDA

Los antagonistas de los receptores NMDA como la ketamina y la esketamina son antidepresivos de acción rápida y parecen funcionar mediante el bloqueo del receptor ionotrópico de glutamato NMDA.

Otros

Vea la lista de antidepresivos y manejo de la depresión para otros medicamentos que no están específicamente caracterizados.

Adjuntos

Los medicamentos complementarios son una categoría general de sustancias que aumentan la potencia o "mejoran" antidepresivos Funcionan afectando variables muy cercanas al antidepresivo, a veces afectando un mecanismo de acción completamente diferente. Esto se puede intentar cuando los tratamientos para la depresión no han tenido éxito en el pasado.

Los tipos comunes de técnicas de medicación complementaria generalmente se clasifican en las siguientes categorías:

• Dos o más antidepresivos juntos
  • De la misma clase (afectando la misma área del cerebro, a menudo a un nivel mucho más alto)
  • De diferentes clases (afectando múltiples partes del cerebro no cubiertas simultáneamente por una sola droga)
• Un antipsicótico combinado con un antidepresivo, particularmente antipsicóticos atípicos como Aripiprazole (Abilify), Quetiapina (Seroquel), Olanzapina (Zyprexa), y Risperidone (Risperdal).

Se desconoce si someterse a terapia psicológica al mismo tiempo que toma antidepresivos aumenta el efecto antidepresivo de la medicación.

Adjuntos menos comunes

El litio se ha utilizado para aumentar la terapia antidepresiva en personas que no han respondido a los antidepresivos solos. Además, el litio reduce drásticamente el riesgo de suicidio en la depresión recurrente. Existe alguna evidencia de la adición de una hormona tiroidea, triyodotironina, en pacientes con función tiroidea normal.

Los psicofarmacólogos también han intentado agregar un estimulante, en particular, D-anfetamina. Sin embargo, el uso de estimulantes en casos de depresión resistente al tratamiento es relativamente controvertido. Un artículo de revisión publicado en 2007 encontró que los psicoestimulantes pueden ser efectivos en la depresión resistente al tratamiento con terapia antidepresiva concomitante, pero no se pudo sacar una conclusión más segura debido a las deficiencias sustanciales en los estudios disponibles para su consideración y la naturaleza un tanto contradictoria de sus resultados.

Historia

La hierba de San Juan

Antes de la década de 1950, los opioides y las anfetaminas se usaban comúnmente como antidepresivos. Posteriormente, su uso se restringió debido a su naturaleza adictiva y efectos secundarios. Los extractos de la hierba de San Juan se han utilizado como "tónico para los nervios" para aliviar la depresión.

La hierba de San Juan cayó en desgracia en la mayoría de los países durante los siglos XIX y XX, excepto en Alemania, donde finalmente se autorizó, empaquetó y prescribió extractos de Hypericum. Se llevaron a cabo ensayos de eficacia a pequeña escala en las décadas de 1970 y 1980, y la atención aumentó en la década de 1990 luego de un metanálisis. Sigue siendo un suplemento de medicamentos de venta libre (OTC) en la mayoría de los países. De preocupación son los contaminantes de plomo; en promedio, los niveles de plomo en las mujeres en los Estados Unidos que toman la hierba de San Juan se elevan alrededor del 20%. La investigación continúa investigando su componente activo, la hiperforina, y para comprender mejor su modo de acción.

Isoniazida, iproniazida e imipramina

En 1951, Irving Selikoff y Edward H. Robitzek, que trabajaban en el Hospital Sea View en Staten Island, comenzaron ensayos clínicos con dos nuevos agentes antituberculosos desarrollados por Hoffman-LaRoche, Isoniazid e Iproniazid. Inicialmente sólo se trataban los pacientes con mal pronóstico; sin embargo, su condición mejoró dramáticamente. Selikoff y Robitzek notaron "una sutil estimulación general... los pacientes exhibieron un vigor renovado y, de hecho, esto ocasionalmente sirvió para introducir problemas disciplinarios". La promesa de una cura para la tuberculosis en los ensayos del Hospital Sea View fue discutida con entusiasmo en la prensa convencional.

En 1952, al enterarse de los estimulantes efectos secundarios de la isoniazida, el psiquiatra de Cincinnati Max Lurie la probó con sus pacientes. Al año siguiente, él y Harry Salzer informaron que la isoniazida mejoraba la depresión en dos tercios de sus pacientes, por lo que acuñaron el término antidepresivo para referirse a su acción. Un incidente similar tuvo lugar en París, donde Jean Delay, jefe de psiquiatría del Hospital Sainte-Anne, se enteró de este efecto por sus colegas neumólogos del Hospital Cochin. En 1952 (antes de Lurie y Salzer), Delay, con el residente Jean-Francois Buisson, informó sobre el efecto positivo de la isoniazida en pacientes deprimidos. El modo de acción antidepresivo de la isoniazida aún no está claro. Se especula que su efecto se debe a la inhibición de la Diamino Oxidasa, junto con una débil inhibición de la Monoamino Oxidasa A.

Selikoff y Robitzek también experimentaron con otro fármaco antituberculoso, la iproniazida; mostró un mayor efecto psicoestimulante, pero una toxicidad más pronunciada. Posteriormente, Jackson Smith, Gordon Kamman, George E. Crane y Frank Ayd describieron las aplicaciones psiquiátricas de la iproniazida. Ernst Zeller descubrió que la iproniazida es un potente inhibidor de la monoaminooxidasa. Sin embargo, la iproniazida permaneció relativamente desconocida hasta que Nathan S. Kline, el influyente director de investigación del Rockland State Hospital, comenzó a popularizarla en la prensa médica y popular como un "energizante psíquico". Roche hizo un importante esfuerzo de marketing detrás de Iproniazid. Sus ventas crecieron hasta que fue retirado del mercado en 1961, debido a informes de hepatotoxicidad letal.

El efecto antidepresivo de un Tricíclico, un compuesto de tres anillos, fue descubierto por primera vez en 1957 por Roland Kuhn en un hospital psiquiátrico suizo. Los derivados de los antihistamínicos se utilizaron para tratar el shock quirúrgico y más tarde como neurolépticos. Aunque en 1955 se demostró que la reserpina era más eficaz que el placebo para aliviar la depresión ansiosa, los neurolépticos se estaban desarrollando como sedantes y antipsicóticos.

En un intento por mejorar la eficacia de la clorpromazina, Kuhn junto con Geigy Pharmaceutical Company descubrió el compuesto "G 22355", más tarde rebautizado como imipramina. La imipramina tuvo un efecto beneficioso en pacientes con depresión que presentaban retraso mental y motor. Kuhn describió su nuevo compuesto como un "timoleptico" "apoderarse de las emociones," a diferencia de los neurolépticos, "apoderarse de los nervios" en 1955-1956. Estos se establecieron gradualmente, lo que resultó en la patente y fabricación en los EE. UU. en 1951 por parte de Häfliger y SchinderA.

Los antidepresivos se convirtieron en medicamentos recetados en la década de 1950. Se estimó que no más de cincuenta a cien personas por millón tenían el tipo de depresión que tratarían estos nuevos medicamentos, y las compañías farmacéuticas no estaban entusiasmadas con la comercialización de este pequeño mercado. Las ventas durante la década de 1960 siguieron siendo bajas en comparación con las ventas de tranquilizantes, que se comercializaban para diferentes usos. La imipramina siguió siendo de uso común y se introdujeron numerosos sucesores. El uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) aumentó después del desarrollo y la introducción de fármacos "reversibles" formas que afectan solo al subtipo de inhibidores de la MAO-A, lo que hace que este medicamento sea más seguro de usar.

En la década de 1960, se pensaba que el modo de acción de los tricíclicos era inhibir la recaptación de norepinefrina. Sin embargo, la recaptación de norepinefrina se asoció con efectos estimulantes. Se pensó que los tricíclicos posteriores afectaban a la serotonina, como propusieron en 1969 Carlsson y Lindqvist, así como Lapin y Oxenkrug.

Antidepresivos de segunda generación

Los investigadores iniciaron un proceso de diseño racional de fármacos para aislar compuestos derivados de antihistamínicos que atacarían selectivamente estos sistemas. El primer compuesto de este tipo que se patentó fue la zimelidina en 1971, mientras que el primero que se lanzó clínicamente fue la indalpina. La fluoxetina fue aprobada para uso comercial por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 1988, convirtiéndose en el primer ISRS de gran éxito. La fluoxetina fue desarrollada en Eli Lilly and Company a principios de la década de 1970 por Bryan Molloy, Klaus Schmiegel, David T. Wong y otros. Los ISRS se conocieron como "nuevos antidepresivos" junto con otros medicamentos más nuevos como los SNRI y los NRI con varios efectos selectivos.

Antidepresivos de acción rápida

La esketamina (nombre comercial Spravato), el primer antidepresivo de acción rápida aprobado para el tratamiento clínico de la depresión, se introdujo para esta indicación en marzo de 2019 en los Estados Unidos.

Investigación

Un ensayo controlado aleatorizado de 2016 evaluó los rápidos efectos antidepresivos de la ayahuasca psicodélica en la depresión resistente al tratamiento con resultados positivos. En 2018, la FDA otorgó la Designación de Terapia Innovadora para la terapia asistida por psilocibina para la depresión resistente al tratamiento y en 2019, la FDA otorgó la Designación de Terapia Innovadora para la terapia con psilocibina que trata el trastorno depresivo mayor.

Sociedad y cultura

Tendencias de prescripción

Reino Unido

En el Reino Unido, las cifras informadas en 2010 indicaron que la cantidad de antidepresivos prescritos por el Servicio Nacional de Salud (NHS) casi se duplicó durante una década. Un análisis posterior publicado en 2014 mostró que la cantidad de antidepresivos dispensados anualmente en la comunidad aumentó en 25 millones en los 14 años entre 1998 y 2012, pasando de 15 millones a 40 millones. Casi el 50% de este aumento se produjo en los cuatro años posteriores a la crisis bancaria de 2008, tiempo durante el cual el aumento anual de recetas pasó del 6,7% al 8,5%. Estas fuentes también sugieren que además de la recesión, otros factores que pueden influir en los cambios en las tasas de prescripción pueden incluir: mejoras en el diagnóstico, una reducción del estigma que rodea a la salud mental, tendencias de prescripción más amplias, características del médico de cabecera, ubicación geográfica y estado de la vivienda. Otro factor que puede contribuir al aumento del consumo de antidepresivos es el hecho de que estos medicamentos ahora se usan para otras afecciones, como la ansiedad social y el trastorno de estrés postraumático.

Entre 2005 y 2017, se duplicó el número de adolescentes (de 12 a 17 años) en Inglaterra a quienes se les recetaron antidepresivos. Por otro lado, las recetas de antidepresivos para niños de 5 a 11 años en Inglaterra disminuyeron entre 1999 y 2017. Desde abril de 2015, la receta aumentó para ambos grupos de edad (para personas de 0 a 17 años) y alcanzó su punto máximo durante el primer confinamiento por COVID en marzo de 2020.

Según las pautas del Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE), los antidepresivos para niños y adolescentes con depresión y trastorno obsesivo compulsivo (TOC) deben recetarse junto con la terapia y después de ser evaluados por un psiquiatra de niños y adolescentes. Sin embargo, entre 2006 y 2017, solo 1 de cada 4 niños de 12 a 17 años a los que su médico de cabecera les recetó un ISRS había visto a un psiquiatra especialista y 1 de cada 6 había visto a un pediatra. La mitad de estas prescripciones fueron para depresión y el 16% para ansiedad, esta última sin licencia para tratamiento con antidepresivos. Entre las posibles razones sugeridas por las que los médicos de cabecera no siguen las pautas se encuentran las dificultades para acceder a las terapias de conversación, las largas listas de espera y la urgencia del tratamiento. Según algunos investigadores, el cumplimiento estricto de las pautas de tratamiento limitaría el acceso a medicamentos efectivos para los jóvenes con problemas de salud mental.

Estados Unidos

En los Estados Unidos, los antidepresivos fueron los medicamentos recetados con mayor frecuencia en 2013. De los 16 millones estimados de "a largo plazo" (más de 24 meses), aproximadamente el 70 por ciento son mujeres. A partir de 2017, alrededor del 16,5 % de los blancos en los Estados Unidos tomaron antidepresivos en comparación con el 5,6 % de los negros en los Estados Unidos.

Fórmula estructural de la sertralina SSRI

Estados Unidos: Los antidepresivos recetados con mayor frecuencia en el mercado minorista de EE. UU. en 2010 fueron:

Países Bajos: En los Países Bajos, la paroxetina es el antidepresivo más recetado, seguido de amitriptilina, citalopram y venlafaxina.

Cumplimiento

A partir de 2003, en todo el mundo, entre el 30 % y el 60 % de las personas no siguieron las instrucciones de sus médicos sobre cómo tomar sus antidepresivos, y a partir de 2013 en los EE. UU., parecía que alrededor del 50 % de las personas no tomó sus antidepresivos según las indicaciones de su médico.

Cuando las personas no toman sus antidepresivos, existe un mayor riesgo de que el medicamento no ayude, que los síntomas empeoren, que falten al trabajo o sean menos productivos en el trabajo y que la persona pueda ser hospitalizada.

Perspectiva de las ciencias sociales

Algunos académicos han destacado la necesidad de examinar el uso de antidepresivos y otros tratamientos médicos en términos transculturales, debido al hecho de que varias culturas prescriben y observan diferentes manifestaciones, síntomas, significados y asociaciones de depresión y otras condiciones médicas dentro de sus poblaciones. Se ha argumentado que estas discrepancias transculturales tienen implicaciones en la eficacia percibida y el uso de antidepresivos y otras estrategias en el tratamiento de la depresión en estas diferentes culturas. En India, los antidepresivos se ven en gran medida como herramientas para combatir la marginalidad, prometiendo al individuo la capacidad de reintegrarse en la sociedad a través de su uso, una visión y asociación que no se observa en Occidente.

Impactos ambientales

Debido a que la mayoría de los antidepresivos funcionan al inhibir la recaptación de los neurotransmisores serotonina, dopamina y norepinefrina, estos medicamentos pueden interferir con los niveles naturales de neurotransmisores en otros organismos afectados por la exposición indirecta. Se han detectado antidepresivos fluoxetina y sertralina en organismos acuáticos que residen en corrientes dominadas por efluentes. La presencia de antidepresivos en aguas superficiales y organismos acuáticos ha causado preocupación porque se han demostrado efectos ecotoxicológicos en organismos acuáticos debido a la exposición a la fluoxetina.

Se ha demostrado que los peces de arrecife de coral modulan el comportamiento agresivo a través de la serotonina. El aumento artificial de los niveles de serotonina en los crustáceos puede revertir temporalmente el estatus social y convertir a los subordinados en machos dominantes agresivos y territoriales.

Se ha demostrado que la exposición a la fluoxetina aumenta la actividad serotoninérgica en los peces y, posteriormente, reduce el comportamiento agresivo. Se ha demostrado que la exposición perinatal a la fluoxetina en concentraciones ambientales relevantes conduce a modificaciones significativas del procesamiento de la memoria en sepias de 1 mes. Este deterioro puede perjudicar a las sepias y disminuir su supervivencia. Algo menos del 10% de la fluoxetina administrada por vía oral se excreta de los seres humanos sin cambios o como glucurónido.