Anticonvulsivo

Los anticonvulsivos (también conocidos como medicamentos antiepilépticos o medicamentos anticonvulsivos) son un grupo diverso de agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de las crisis epilépticas. Los anticonvulsivos también se utilizan cada vez más en el tratamiento del trastorno bipolar y el trastorno límite de la personalidad, ya que muchos parecen actuar como estabilizadores del estado de ánimo y para el tratamiento del dolor neuropático. Los anticonvulsivos suprimen la activación excesivamente rápida de las neuronas durante las convulsiones. Los anticonvulsivos también previenen la propagación de la convulsión dentro del cerebro.

Los fármacos antiepilépticos convencionales pueden bloquear los canales de sodio o mejorar la función del ácido γ-aminobutírico (GABA). Varios fármacos antiepilépticos tienen mecanismos de acción múltiples o inciertos. Además de los canales de sodio regulados por voltaje y los componentes del sistema GABA, sus objetivos incluyen los receptores GABA_A, el transportador GAT-1 GABA y la transaminasa GABA. Los objetivos adicionales incluyen canales de calcio dependientes de voltaje, SV2A y α2δ. Al bloquear los canales de sodio o calcio, los fármacos antiepilépticos reducen la liberación de glutamato excitatorio, cuya liberación se considera elevada en la epilepsia, pero también la de GABA. Este es probablemente un efecto secundario o incluso el mecanismo real de acción de algunos fármacos antiepilépticos, ya que el GABA puede, directa o indirectamente, actuar de manera proconvulsiva. Otro objetivo potencial de los fármacos antiepilépticos es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas.

Algunos anticonvulsivos han mostrado efectos antiepilépticos en modelos animales de epilepsia. Es decir, previenen el desarrollo de la epilepsia o pueden detener o revertir la progresión de la epilepsia. Sin embargo, ningún fármaco ha demostrado en ensayos en humanos que prevenga la epileptogénesis (el desarrollo de epilepsia en un individuo en riesgo, como después de una lesión en la cabeza).

Terminología

Los anticonvulsivos se denominan con mayor precisión fármacos antiepilépticos (abreviados "AED") y, a menudo, se los denomina fármacos anticonvulsivos porque brindan un tratamiento sintomático únicamente y no se ha demostrado que alteren el curso de la epilepsia.

Aprobación

El método habitual para lograr la aprobación de un fármaco es demostrar que es eficaz en comparación con un placebo, o que es más eficaz que un fármaco existente. En monoterapia (donde se toma un solo fármaco), la mayoría considera poco ético realizar un ensayo con placebo en un nuevo fármaco de eficacia incierta. Esto se debe a que la epilepsia no tratada deja al paciente en un riesgo significativo de muerte. Por lo tanto, casi todos los nuevos medicamentos para la epilepsia se aprueban inicialmente solo como terapias complementarias (complementarias). Los pacientes cuya epilepsia no se controla con su medicación (es decir, es refractaria al tratamiento) se seleccionan para ver si complementar la medicación con el nuevo fármaco conduce a una mejora en el control de las convulsiones. Cualquier reducción en la frecuencia de las convulsiones se compara con un placebo. La falta de superioridad sobre el tratamiento existente, combinada con la falta de ensayos controlados con placebo, significa que pocos medicamentos modernos han obtenido la aprobación de la FDA como monoterapia inicial. En cambio, Europa solo exige la equivalencia de los tratamientos existentes y ha aprobado muchos más. A pesar de no contar con la aprobación de la FDA, la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia aún recomiendan varios de estos nuevos medicamentos como monoterapia inicial.

Drogas

En la siguiente lista, las fechas entre paréntesis son el primer uso aprobado del medicamento.

Aldehídos

• Paraldehyde (1882). Uno de los primeros anticonvulsivos. Todavía se utiliza para tratar el estado epiléptico, especialmente cuando no hay instalaciones de reanimación.

Alcohol alílico aromático

• Stiripentol (2007). Indicado para el tratamiento del síndrome de Dravet.

Alcohol alílico aromático

Los barbitúricos son fármacos que actúan como depresores del sistema nervioso central (SNC), y en virtud de ello producen un amplio espectro de efectos, desde una leve sedación hasta anestesia. Se clasifican como anticonvulsivos:

• Fenobarbital (1912). Vea también la primidona de drogas relacionada.
• Metilfenóbarbital (1935). Conocido como mephobarbital en Estados Unidos. Ya no se comercializa en el Reino Unido.
• Barbexaclone (1982). Sólo disponible en algunos países europeos.

El fenobarbital fue el principal anticonvulsivo desde 1912 hasta el desarrollo de la fenitoína en 1938. Hoy en día, el fenobarbital rara vez se usa para tratar la epilepsia en pacientes nuevos, ya que existen otros medicamentos efectivos que son menos sedantes. La inyección de fenobarbital sódico se puede usar para detener las convulsiones agudas o el estado epiléptico, pero generalmente se prueba primero con una benzodiazepina como lorazepam, diazepam o midazolam. Otros barbitúricos sólo tienen efecto anticonvulsivo a dosis anestésicas.

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas son una clase de fármacos con propiedades hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivas, amnésicas y relajantes musculares. Las benzodiazepinas actúan como un depresor del sistema nervioso central. La fuerza relativa de cada una de estas propiedades en cualquier benzodiazepina dada varía mucho e influye en las indicaciones para las que se prescribe. El uso a largo plazo puede ser problemático debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos y dependencia. De muchos medicamentos de esta clase, solo unos pocos se usan para tratar la epilepsia:

• Clobazam (1979). Notablemente, se utiliza a corto plazo en torno a la menstruación en mujeres con epilepsia catamenial.
• Clonazepam (1974).
• Clorazepate (1972).

Las siguientes benzodiazepinas se usan para tratar el estado epiléptico:

• Diazepam (1963). Pueden ser dados rectalmente por cuidadores entrenados.
• Midazolam (N/A). Cada vez más se utiliza como alternativa al diazepam. Este medicamento soluble en agua se mete en el lado de la boca pero no se traga. Se absorbe rápidamente por la mucosa bucal.
• Lorazepam (1972). Dado por inyección en el hospital.

El nitrazepam, el temazepam y, en especial, el nimetazepam son potentes agentes anticonvulsivos; sin embargo, su uso es raro debido a una mayor incidencia de efectos secundarios y fuertes propiedades sedantes y de deterioro motor.

Bromuros

• Bromuro de potasio (1857). El tratamiento eficaz más temprano para la epilepsia. No habría una mejor droga hasta que el fenobarbital en 1912. Todavía se utiliza como anticonvulsivo para perros y gatos pero ya no se utiliza en humanos.

Carbamatos

• Felbamate (1993). Este anticonvulsivo eficaz ha tenido su uso severamente restringido debido a efectos secundarios poco frecuentes pero que amenazan la vida.
• Cenobamato (2019).

Carboxamidas

Carbamazepine

Las siguientes son carboxamidas:

• Carbamazepine (1963). Un anticonvulsivo popular disponible en formulaciones genéricas.
• Oxcarbazepine (1990). Un derivado de la carbamazepina que tiene eficacia similar y es mejor tolerado y también está disponible genéricamente.
• Acetato eslicarbazepino (2009).

Ácidos grasos

Los siguientes son ácidos grasos:

• Los valproates — ácido valproico, valproato de sodio y sodio divalproex (1967).
• Vigabatrin (1989).
• Progabide (1987).
• Tiagabine (1996).

La vigabatrina y la progabida también son análogos del GABA.

Derivados de la fructosa

• Topiramate (1995).

Gabapentinoides

Analógicos GABA

Canal de calcio cerrado de tensión

Los gabapentinoides se usan en epilepsia, dolor neuropático, fibromialgia, síndrome de piernas inquietas, abstinencia de opiáceos y trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los gabapentinoides bloquean los canales de calcio activados por voltaje, principalmente los canales de calcio tipo N y tipo P/Q. Los siguientes son gabapentinoides:

• Pregabalin (2004)
• Mirogabalin (2019) (Japón únicamente)
• Gabapentin (1993)
• Gabapentin Encarbil (2011).
• Gabapentin Extended Release (Gralise) (1996).

Los gabapentinoides son análogos del GABA, pero no actúan sobre el GABA. Tienen efectos analgésicos, anticonvulsivantes y ansiolíticos.

Hidantoínas

Las siguientes son hidantoínas:

• Ethotoin (1957).
• Fenitoína (1938).
• Mefenytoin.
• Fosphenytoin (1996).

Oxazolidinedionas

Las siguientes son oxazolidinedionas:

• Paramethadione.
• Trimethadione (1946).
• Ethadione.

Propionatos

• Beclamide.

Pirimidinedionas

• Primidone (1952).

Pirrolidinas

• Brivaracetam (2016).
• Etiracetam.
• Levetiracetam (1999).
• Seletracetam.

Succinimidas

Las siguientes son succinimidas:

• Ethosuximide (1955).
• Phensuximide.
• Mesuximide.

Sulfonamidas

• Acetazolamida (1953).
• Sultiame.
• Methazolamida.
• Zonisamide (2000).

Triazinas

• Lamotrigine (1990).

Ureas

• Pheneturide.
• Phenacemide.

Valproilamidas

• Valpromida.
• Valnoctamida.

Otro

• Perampanel.
• Stiripentol.
• Piridoxina (1939).

Pautas de tratamiento

Según las pautas de la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia, basadas principalmente en una importante revisión de artículos de 2004, los pacientes con epilepsia recién diagnosticada que requieren tratamiento pueden comenzar con anticonvulsivos estándar como carbamazepina, fenitoína, ácido valproico/ valproato semisódico, fenobarbital o en los anticonvulsivos más nuevos gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato. La elección de los anticonvulsivos depende de las características individuales del paciente. Tanto los medicamentos más nuevos como los más antiguos son generalmente igualmente efectivos en la epilepsia de nueva aparición. Los medicamentos más nuevos tienden a tener menos efectos secundarios. Para convulsiones parciales o mixtas recién diagnosticadas, existe evidencia para el uso de gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato como monoterapia. La lamotrigina se puede incluir en las opciones para niños con crisis de ausencia recién diagnosticadas.

Historia

El primer anticonvulsivo fue el bromuro, sugerido en 1857 por el ginecólogo británico Charles Locock, quien lo usó para tratar a mujeres con "epilepsia histérica" (probablemente epilepsia catamenial). Los bromuros son efectivos contra la epilepsia, y también provocan impotencia, que no está relacionada con sus efectos antiepilépticos. El bromuro también sufrió por la forma en que afectó el comportamiento, introduciendo la idea de la "personalidad epiléptica" que en realidad fue el resultado de la medicación. El fenobarbital se utilizó por primera vez en 1912 por sus propiedades sedantes y antiepilépticas. En la década de 1930, el desarrollo de modelos animales en la investigación de la epilepsia condujo al desarrollo de la fenitoína por parte de Tracy Putnam y H. Houston Merritt, que tenía la clara ventaja de tratar los ataques epilépticos con menos sedación. En la década de 1970, una iniciativa de los Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Detección de Anticonvulsivos, encabezado por J. Kiffin Penry, sirvió como mecanismo para atraer el interés y las habilidades de las compañías farmacéuticas en el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos.

Historial de aprobación de marketing

La siguiente tabla enumera los medicamentos anticonvulsivos junto con la fecha en que se aprobó su comercialización en los EE. UU., el Reino Unido y Francia. Los datos del Reino Unido y Francia están incompletos. La Agencia Europea de Medicamentos aprueba medicamentos en toda la Unión Europea. Algunos de los medicamentos ya no se comercializan.

Embarazo

Durante el embarazo, el metabolismo de varios anticonvulsivos se ve afectado. Puede haber un aumento en el aclaramiento y la consiguiente disminución en la concentración sanguínea de lamotrigina, fenitoína y, en menor medida, carbamazepina, y posiblemente disminuya el nivel de levetiracetam y el metabolito activo de oxcarbazepina, el derivado monohidroxilado. Por lo tanto, estos medicamentos deben controlarse durante el uso durante el embarazo.

Se ha informado que muchos de los medicamentos de uso común, como el valproato, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbitol y la gabapentina, aumentan el riesgo de anomalías congénitas. Entre los anticonvulsivos, levetiracetam y lamotrigina parecen tener el riesgo más bajo de causar defectos de nacimiento. Se cree que el riesgo de epilepsia no tratada es mayor que el riesgo de efectos adversos causados por estos medicamentos, lo que requiere la continuación del tratamiento antiepiléptico.

El ácido valproico y sus derivados, como el valproato sódico y el divalproex sódico, provocan un déficit cognitivo en el niño, y un aumento de la dosis provoca una disminución del cociente intelectual. Por otro lado, la evidencia es contradictoria para la carbamazepina con respecto a cualquier aumento del riesgo de anomalías físicas congénitas o trastornos del neurodesarrollo por exposición intrauterina. De manera similar, los niños expuestos a lamotrigina o fenitoína en el útero no parecen diferir en sus habilidades en comparación con aquellos que fueron expuestos a carbamazepina.

No hay evidencia adecuada para determinar si los recién nacidos de mujeres con epilepsia que toman anticonvulsivos tienen un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad hemorrágica del recién nacido.

Con respecto a la lactancia, es probable que algunos anticonvulsivos pasen a la leche materna en cantidades clínicamente significativas, incluidos la primidona y el levetiracetam. Por otra parte, es probable que el valproato, el fenobarbital, la fenitoína y la carbamazepina no pasen a la leche materna en cantidades clínicamente importantes.

Los datos de estudios realizados en mujeres que toman medicamentos antiepilépticos por razones no epilépticas, incluida la depresión y el trastorno bipolar, muestran que si se toman dosis altas de los medicamentos durante el primer trimestre del embarazo, existe la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones congénitas.

Se está explorando la planificación del embarazo como un método que podría disminuir el riesgo de posibles defectos de nacimiento. Dado que el primer trimestre es el período más susceptible para el desarrollo fetal, la planificación de una dosis de fármaco antiepiléptico de rutina que sea más segura para el primer trimestre podría ser beneficiosa para prevenir complicaciones en el embarazo.

En modelos animales, se ha demostrado que varios fármacos anticonvulsivos inducen la apoptosis neuronal en el cerebro en desarrollo.