Antibióticos de tetraciclina
Las tetraciclinas son un grupo de compuestos antibióticos de amplio espectro que tienen una estructura básica común y que se aíslan directamente de varias especies de bacterias Streptomyces o se producen de forma semisintética a partir de esos compuestos aislados. Las moléculas de tetraciclina comprenden un núcleo tetracíclico fusionado lineal (anillos designados A, B, C y D) al que se unen una variedad de grupos funcionales. Las tetraciclinas reciben su nombre de sus cuatro anillos de hidrocarburo ("tetra-") derivados ("-cic-") ("-ina"). Se definen como una subclase de policétidos, que tienen un esqueleto de octahidrotetraceno-2-carboxamida y se conocen como derivados de la naftaceno carboxamida policíclica. Si bien todas las tetraciclinas tienen una estructura común, se diferencian entre sí por la presencia de grupos cloro, metilo e hidroxilo. Estas modificaciones no modifican su amplia actividad antibacteriana, pero sí afectan las propiedades farmacológicas, como la vida media y la unión a las proteínas del suero.
Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940 y mostraron actividad contra una amplia gama de microorganismos, incluidas bacterias grampositivas y gramnegativas, clamidiosis, micoplasmas, rickettsias y parásitos protozoarios. La tetraciclina en sí se descubrió más tarde que la clortetraciclina y la oxitetraciclina, pero aún se considera el compuesto original para fines de nomenclatura. Las tetraciclinas se encuentran entre las clases de antibióticos más baratas disponibles y se han utilizado ampliamente en la profilaxis y el tratamiento de infecciones humanas y animales, así como en niveles subterapéuticos en la alimentación animal como promotores del crecimiento.
Las tetraciclinas son inhibidores del crecimiento (bacteriostáticos) en lugar de eliminar el agente infeccioso (bacteriocidas) y sólo son eficaces contra microorganismos que se multiplican. Tienen una acción breve y se difunden pasivamente a través de los canales de porina en la membrana bacteriana. Inhiben la síntesis de proteínas uniéndose reversiblemente a la subunidad ribosómica bacteriana 30S e impidiendo que el ARNt aminoacilado se una al sitio A del ribosoma. También se unen en cierta medida a la subunidad ribosómica bacteriana 50S y pueden alterar la membrana citoplasmática provocando que los componentes intracelulares se escapen de las células bacterianas.
Todas las tetraciclinas tienen el mismo espectro antibacteriano, aunque existen diferencias en la sensibilidad de las especies a los tipos de tetraciclinas. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas tanto en las células bacterianas como en las humanas. Las bacterias tienen un sistema que permite que las tetraciclinas sean transportadas al interior de la célula, mientras que las células humanas no lo hacen. Por lo tanto, las células humanas no sufren los efectos de la tetraciclina sobre la síntesis de proteínas.
Las tetraciclinas siguen teniendo un papel importante en la medicina, aunque su utilidad se ha reducido con la aparición de la resistencia a los antibióticos. Las tetraciclinas siguen siendo el tratamiento de elección para algunas indicaciones específicas. Como no toda la tetraciclina administrada por vía oral se absorbe en el tracto gastrointestinal, la población bacteriana del intestino puede volverse resistente a las tetraciclinas, lo que da lugar a un crecimiento excesivo de organismos resistentes. Se cree que el uso generalizado de tetraciclinas ha contribuido a un aumento en el número de organismos resistentes a las tetraciclinas, lo que a su vez hace que ciertas infecciones sean más resistentes al tratamiento. La resistencia a las tetraciclinas se debe a menudo a la adquisición de nuevos genes, que codifican el eflujo dependiente de energía de las tetraciclinas o una proteína que protege a los ribosomas bacterianos de la acción de las tetraciclinas. Además, un número limitado de bacterias adquieren resistencia a las tetraciclinas mediante mutaciones.
Usos médicos
Las tetraciclinas se utilizan generalmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, respiratorio e intestinal, y también se utilizan en el tratamiento de la clamidia, especialmente en pacientes alérgicos a las betalactámicas y macrólidos; sin embargo, su uso para estas indicaciones es menos popular de lo que era antes debido al desarrollo generalizado de resistencia en los organismos causantes. Las tetraciclinas se utilizan ampliamente en el tratamiento del acné moderadamente grave y la rosácea (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina o minociclina). Las bacterias anaeróbicas no son tan susceptibles a las tetraciclinas como las bacterias aeróbicas. La doxiciclina también se utiliza como tratamiento profiláctico para la infección por Bacillus anthracis (ántrax) y es eficaz contra Yersinia pestis, el agente infeccioso de la peste bubónica. También se utiliza para el tratamiento y la profilaxis de la malaria, así como para el tratamiento de la filariasis elefantítica. Las tetraciclinas siguen siendo el tratamiento de elección para las infecciones causadas por clamidia (tracoma, psitacosis, salpingitis, uretritis e infección por L. venereum), rickettsia (tifus, fiebre maculosa de las Montañas Rocosas), brucelosis e infecciones por espiroquetas (enfermedad de Lyme/borreliosis y sífilis). También se utilizan en medicina veterinaria. Pueden tener un papel en la reducción de la duración y la gravedad del cólera, aunque la resistencia a los medicamentos está aumentando y su efecto sobre la mortalidad general es cuestionado.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de las tetraciclinas no son comunes, pero es de particular importancia la fototoxicidad, que aumenta el riesgo de quemaduras solares por exposición a la luz del sol o de otras fuentes. Esto puede ser de particular importancia para quienes tengan la intención de tomar doxiciclina durante vacaciones a largo plazo como profilaxis contra la malaria. Pueden causar molestias estomacales o intestinales y, en raras ocasiones, reacciones alérgicas. Muy raramente, un dolor de cabeza intenso y problemas de visión pueden ser signos de una peligrosa hipertensión intracraneal secundaria, también conocida como hipertensión intracraneal idiopática. Las tetraciclinas son teratógenas debido a la probabilidad de causar decoloración de los dientes en el feto a medida que se desarrollan en la infancia. Por esta misma razón, las tetraciclinas están contraindicadas para su uso en niños menores de 8 años. Algunos adultos también experimentan decoloración de los dientes (un leve tono grisáceo) después del uso. Sin embargo, su uso es seguro en las primeras 18 semanas de embarazo. Algunos pacientes que toman tetraciclinas requieren supervisión médica porque pueden causar esteatosis y toxicidad hepática.
Precauciones
Las tetraciclinas deben utilizarse con precaución en personas con insuficiencia hepática. Además, debido a que las moléculas son solubles en agua, pueden empeorar la insuficiencia renal (esto no es cierto en el caso de los agentes liposolubles doxiciclina y minociclina). Pueden aumentar la debilidad muscular en la miastenia gravis y exacerbar el lupus eritematoso sistémico. Los antiácidos que contienen aluminio y calcio reducen la absorción de todas las tetraciclinas, y los productos lácteos reducen en gran medida la absorción de todas ellas, excepto la minociclina. Los productos de degradación de las tetraciclinas son tóxicos y pueden causar el síndrome de Fanconi, una enfermedad potencialmente mortal que afecta la función tubular proximal en las nefronas del riñón. Las recetas de estos medicamentos deben desecharse una vez vencidas porque pueden causar hepatotoxicidad. En un principio se creía que los antibióticos de tetraciclina perjudicaban la eficacia de muchos tipos de anticoncepción hormonal. Investigaciones recientes han demostrado que no hay una pérdida significativa de eficacia en los anticonceptivos orales mientras se utilizan la mayoría de las tetraciclinas. A pesar de estos estudios, muchos médicos aún recomiendan el uso de métodos anticonceptivos de barrera para las personas que toman tetraciclinas para prevenir embarazos no deseados.
Contraindicaciones
Se debe evitar el uso de tetraciclinas en mujeres embarazadas o lactantes y en niños con dientes en desarrollo, ya que pueden producir manchas permanentes (dientes de color gris amarillento oscuro con una banda horizontal más oscura que atraviesa las filas de dientes superior e inferior) y posiblemente afectar el crecimiento de los dientes y los huesos. El uso durante las primeras 12 semanas de embarazo no parece aumentar el riesgo de defectos congénitos importantes. Puede haber un pequeño aumento del riesgo de defectos congénitos menores, como una hernia inguinal, pero la cantidad de informes es demasiado pequeña para estar seguros de si realmente existe algún riesgo. En la preparación de tetraciclina, se debe considerar la estabilidad para evitar la formación de epianhidrotetraciclinas tóxicas.
Mecanismo de acción
Los antibióticos de tetraciclina son inhibidores de la síntesis de proteínas. Inhiben el inicio de la traducción de diversas maneras al unirse a la subunidad ribosómica 30S, que está formada por ARNr 16S y 21 proteínas. Inhiben la unión del aminoacil-ARNt al complejo de traducción del ARNm. Algunos estudios han demostrado que las tetraciclinas pueden unirse tanto al ARNr 16S como al 23S. También se ha descubierto que las tetraciclinas inhiben las metaloproteinasas de la matriz. Este mecanismo no aumenta sus efectos antibióticos, pero ha dado lugar a una amplia investigación sobre las tetraciclinas modificadas químicamente o CMT (como la inciclinida) para el tratamiento de la rosácea, el acné, la diabetes y varios tipos de neoplasias. Se ha demostrado que las tetraciclinas no solo son activas contra un amplio espectro de bacterias, sino también contra virus, protozoos que carecen de mitocondrias y algunas enfermedades no infecciosas. La unión de las tetraciclinas al ARN de doble cadena (dsRNA) celular puede ser una explicación de su amplio espectro de efectos. También puede atribuirse a la naturaleza de las vías de síntesis de proteínas ribosómicas entre las bacterias. En septiembre de 2007 se anunció que la inciclinida no era eficaz para la rosácea. Varios ensayos han examinado tetraciclinas modificadas y no modificadas para el tratamiento de cánceres humanos; de ellos, se lograron resultados muy prometedores con CMT-3 para pacientes con sarcoma de Kaposi.
Relación estructura-actividad
Las tetraciclinas están compuestas por un esqueleto rígido de 4 anillos fusionados. La estructura de anillos de las tetraciclinas se divide en una región superior modificable y una región inferior no modificable. Una tetraciclina activa requiere un fenol C10 así como una subestructura ceto-enólica C11-C12 en conjugación con un grupo 12a-OH y una subestructura diceto C1-C3. La eliminación del grupo dimetilamina en C4 reduce la actividad antibacteriana. La sustitución del grupo carboxilamina en C2 da como resultado una actividad antibacteriana reducida, pero es posible añadir sustituyentes al nitrógeno de la amida para obtener análogos más solubles como el profármaco limeciclina. La tetraciclina más simple con actividad antibacteriana medible es la 6-desoxi-6-desmetiltetraciclina y su estructura se considera a menudo el farmacóforo mínimo para la clase de antibióticos tetracíclicos. C5-C9 se puede modificar para obtener derivados con actividad antibacteriana variable.
Mecanismo de resistencia
Las células pueden volverse resistentes a la tetraciclina mediante la inactivación enzimática de la tetraciclina, el eflujo, la protección ribosómica, la reducción de la permeabilidad y la mutación de los ribosomas.
La inactivación es el tipo de resistencia más raro, en el que la oxidorreductasa dependiente de NADPH, una clase de destructasa de antibióticos, modifica el antibiótico tetraciclina en su punto débil oxidativo, lo que lleva a una inactivación del antibiótico tetraciclina. Por ejemplo, la oxirreductasa realiza una modificación en el sitio C11a de la oxitetraciclina. Tanto la quelación de Mg2+ como la unión a los ribosomas son necesarias para la actividad biológica de la oxitetraciclina y la modificación atenúa la unión, lo que lleva a la inactivación del antibiótico oxitetraciclina.
En el mecanismo de reacción más común, el eflujo, varios genes de resistencia codifican una proteína de membrana que bombea activamente la tetraciclina fuera de la célula intercambiando un protón por un complejo de catión de tetraciclina. Este intercambio conduce a una concentración citoplasmática reducida de tetraciclina.
En la protección ribosómica, un gen de resistencia codifica una proteína que puede tener varios efectos, según el gen que se transfiera. Se han descubierto doce clases de genes/proteínas de protección ribosómica.
Los posibles mecanismos de acción de estas proteínas protectoras incluyen:- bloqueo de tetraciclinas de unión a la ribosa
- vinculante para el ribosoma y distorsionar la estructura para permitir aún la unión t-RNA mientras la tetraciclina está atada
- unión a la tetraciclina ribosome y dislodging
Administración
En general, se recomienda que las tetraciclinas más solubles en agua y de acción corta (tetraciclina simple, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina y metaciclina) se tomen con un vaso lleno de agua, ya sea dos horas después de comer o dos horas antes de comer. Esto se debe en parte a que la mayoría de las tetraciclinas se unen a los alimentos y también fácilmente al magnesio, aluminio, hierro y calcio, lo que reduce su capacidad de ser absorbidas completamente por el cuerpo. Los productos lácteos, los antiácidos y las preparaciones que contienen hierro deben evitarse cerca del momento de tomar el medicamento. Existen excepciones parciales a estas reglas para la doxiciclina y la minociclina, que pueden tomarse con alimentos (aunque no con hierro, antiácidos o suplementos de calcio). La minociclina puede tomarse con productos lácteos porque no quela el calcio tan fácilmente, aunque los productos lácteos disminuyen ligeramente la absorción de minociclina.
Historia
La historia de las tetraciclinas incluye las contribuciones colectivas de miles de investigadores, científicos, médicos y ejecutivos de empresas dedicados. Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940, se informaron por primera vez en la literatura científica en 1948 y mostraron actividad contra una amplia gama de microorganismos. Los primeros miembros del grupo de las tetraciclinas que se describieron fueron la clortetraciclina y la oxitetraciclina. La clortetraciclina (Aureomicina) se descubrió por primera vez como un artículo común en 1945 y fue aprobada inicialmente en 1948 por Benjamin Minge Duggar, un profesor emérito de botánica de 73 años empleado por American Cyanamid – Lederle Laboratories, bajo la dirección de Yellapragada Subbarow. Duggar obtuvo la sustancia de una muestra de suelo de Missouri, una bacteria de color dorado, similar a un hongo, que habita en el suelo llamada Streptomyces aureofaciens. Casi al mismo tiempo que Lederle descubrió la aureomicina, Pfizer estaba recorriendo el mundo en busca de nuevos antibióticos. Se recogieron muestras de suelo de selvas, desiertos, cimas de montañas y océanos. Pero finalmente, en 1949, Alexander Finlay aisló la oxitetraciclina (terramicina) de una muestra de suelo recogida en los terrenos de una fábrica en Terre Haute, Indiana. Procedía de una bacteria del suelo similar llamada Streptomyces rimosus. Desde el principio, la terramicina fue una molécula envuelta en controversia. Fue el tema de la primera campaña de marketing masivo de una empresa farmacéutica moderna. Pfizer anunció el fármaco profusamente en revistas médicas, y finalmente gastó el doble en marketing que en descubrir y desarrollar la terramicina. Aun así, convirtió a Pfizer, entonces una pequeña empresa, en un gigante farmacéutico. El grupo Pfizer, dirigido por Francis A. Hochstein, en colaboración informal con Robert Burns Woodward, determinó la estructura de la oxitetraciclina, lo que permitió a Lloyd H. Conover producir con éxito la propia tetraciclina como un producto sintético. En 1955, Conover descubrió que la hidrogenólisis de la aureomicina da un producto descloro que es tan activo como el producto original. Esto demostró por primera vez que los antibióticos modificados químicamente podían tener actividad biológica. En pocos años, una serie de tetraciclinas semisintéticas habían entrado en el mercado, y ahora la mayoría de los descubrimientos de antibióticos son nuevos derivados activos de compuestos más antiguos. Más tarde se identificaron otras tetraciclinas, ya sea como moléculas naturales, por ejemplo, la tetraciclina de S. aureofaciens, S. rimosus y S. viridofaciens y la dimetil-clortetraciclina de S. aureofaciens, o como productos de enfoques semisintéticos, por ejemplo, la metaciclina, la doxiciclina y la minociclina.
La investigación realizada por el antropólogo George J. Armelagos y su equipo en la Universidad Emory demostró que los antiguos nubios del período post-meroítico (alrededor del año 350 d. C.) tenían depósitos de tetraciclina en sus huesos, detectables mediante análisis de secciones transversales con luz ultravioleta; los depósitos son fluorescentes, al igual que los modernos. Armelagos sugirió que esto se debía a la ingestión de la antigua cerveza local (muy parecida a la cerveza egipcia), elaborada a partir de granos almacenados contaminados.
Desarrollo
Las tetraciclinas se destacaron por su actividad antibacteriana de amplio espectro y se comercializaron con éxito clínico a partir de finales de la década de 1940 y principios de la de 1950. Los análogos semisintéticos de segunda generación y los compuestos de tercera generación más recientes muestran la evolución continua de la plataforma de tetraciclina hacia derivados con mayor potencia y eficacia contra bacterias resistentes a la tetraciclina, con propiedades farmacocinéticas y químicas mejoradas. Poco después de la introducción de la terapia con tetraciclina, se identificó el primer patógeno bacteriano resistente a la tetraciclina. Desde entonces, se han seguido identificando patógenos bacterianos resistentes a la tetraciclina, lo que limita la eficacia de la tetraciclina en el tratamiento de enfermedades bacterianas.
Las glicilciclinas y las fluorociclinas son nuevas clases de antibióticos derivados de la tetraciclina. Estos análogos de la tetraciclina están diseñados específicamente para superar dos mecanismos comunes de resistencia a la tetraciclina, a saber, la resistencia mediada por bombas de eflujo adquiridas y/o protección ribosómica. En 2005, se introdujo la tigeciclina, el primer miembro de un nuevo subgrupo de tetraciclinas llamadas glicilciclinas, para tratar infecciones que son resistentes a otros antimicrobianos. Aunque está estructuralmente relacionada con la minociclina, las alteraciones de la molécula dieron como resultado su espectro de actividad expandido y una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia en comparación con otros antibióticos de tetraciclina. Al igual que la minociclina, la tigeciclina se une al ribosoma 30S bacteriano, bloqueando la entrada del ARN de transferencia. Esto en última instancia impide la síntesis de proteínas y, por lo tanto, inhibe el crecimiento bacteriano. Sin embargo, la adición de un grupo N,N,-dimetilglicilamido en la posición 9 de la molécula de minociclina aumenta la afinidad de la tigeciclina por el objetivo ribosómico hasta 5 veces en comparación con la minociclina o la tetraciclina. Esto permite un espectro de actividad ampliado y una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia. Si bien la tigeciclina fue la primera tetraciclina aprobada en más de 20 años, otras versiones más nuevas de tetraciclinas se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos.
Lista de antibióticos de tetraciclina
| Antibiótico (INN) | Fuente | Vida media | Notas |
|---|---|---|---|
| Tetraciclina | Naturalmente | 6-8 horas (corte) | |
| Clortetraciclina | 6-8 horas (corte) | ||
| Oxytetracycline | 6-8 horas (corte) | ||
| Demeclociclina | 12 horas (intermedio) | ||
| Lymecycline | Semi-synthetic | 6-8 horas (corte) | |
| Meclociclina | 6-8 horas (corte) | (ya no se comercializan) | |
| Methacycline | 12 horas (intermedio) | ||
| Minocycline | 16 horas (largo) | ||
| Rolitetracycline | 6-8 horas (corte) | ||
| Doxycycline | 16 horas (largo) | ||
| Tigecycline | Glycylcyclines | 16 horas (largo) | |
| Eravacycline | Newer | 16 horas (largo) | (anteriormente conocido como TP-434) recibió la aprobación de la FDA el 27 de agosto de 2018, para el tratamiento de infecciones intraabdominal complicadas. |
| Sarecycline | 16 horas (largo) | (anteriormente conocido como WC 3035) recibió la aprobación de la FDA el 1 de octubre de 2018, para el tratamiento de acné vulgar moderado a grave. Sarecycline es un antibiótico de espectro estrecho. | |
| Omadacycline | 16 horas (largo) | (anteriormente conocido como PTK-0796) recibió la aprobación de la FDA el 2 de octubre de 2018, para el tratamiento de neumonía adquirida por la comunidad y infecciones agudas de la piel y la estructura de la piel. |
Usar como reactivos de investigación
Los miembros de la clase de antibióticos de las tetraciclinas se utilizan a menudo como reactivos de investigación en experimentos de investigación biomédica in vitro e in vivo que involucran bacterias, así como en experimentos en células y organismos eucariotas con sistemas de expresión de proteínas inducibles que utilizan la activación transcripcional controlada por tetraciclina. El mecanismo de acción del efecto antibacteriano de las tetraciclinas se basa en la interrupción de la traducción de proteínas en las bacterias, dañando así la capacidad de los microbios para crecer y repararse; sin embargo, la traducción de proteínas también se altera en las mitocondrias eucariotas, lo que produce efectos que pueden confundir los resultados experimentales. Puede utilizarse como un biomarcador artificial en la vida silvestre para comprobar si los animales salvajes están consumiendo un cebo que contiene una vacuna o un medicamento. Dado que es fluorescente y se une al calcio, se puede utilizar una lámpara UV para comprobar si está en un diente extraído de un animal. Por ejemplo, se utilizó para comprobar la absorción de cebos de vacunas antirrábicas orales por parte de mapaches en los EE. UU. Sin embargo, se trata de un procedimiento invasivo para el animal y laborioso para el investigador, por lo que se prefieren otros colorantes como la rodamina B, que se puede detectar en el pelo y los bigotes.