Antibióticos betalactámicos

Los antibióticos betalactámicos (antibióticos betalactámicos) son antibióticos que contienen un anillo betalactámico en su estructura química. estructura. Esto incluye derivados de la penicilina (penams), cefalosporinas y cefamicinas (cefem), monobactámicos, carbapenémicos y carbacefem. La mayoría de los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular en el organismo bacteriano y son el grupo de antibióticos más utilizado. Hasta 2003, medido por las ventas, más de la mitad de todos los antibióticos comercialmente disponibles en uso eran compuestos de β-lactámicos. El primer antibiótico betalactámico descubierto, la penicilina, se aisló de una cepa de Penicillium rubens (denominada entonces Penicillium notatum).

Las bacterias a menudo desarrollan resistencia a los antibióticos β-lactámicos al sintetizar una β-lactamasa, una enzima que ataca el anillo de β-lactámicos. Para superar esta resistencia, los antibióticos β-lactámicos se pueden administrar con inhibidores de β-lactamasas como el ácido clavulánico.

Uso médico

Los antibióticos β-lactámicos están indicados para la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por organismos susceptibles. Al principio, los antibióticos β-lactámicos eran principalmente activos solo contra bacterias Gram-positivas, sin embargo, el reciente desarrollo de antibióticos β-lactámicos de amplio espectro activos contra varios organismos Gram-negativos ha aumentado su utilidad.

En las meninges cerebrales no inflamadas (normales), la penetración de los antibióticos betalactámicos es baja, a 0,15 de la relación AUC_LCR/AUC_S (la relación del área bajo curva de líquido cefalorraquídeo contra el área bajo la curva de suero).

Efectos adversos

Reacciones adversas a medicamentos

Las reacciones adversas comunes a los antibióticos β-lactámicos incluyen diarrea, náuseas, sarpullido, urticaria, superinfección (incluida la candidiasis).

Los efectos adversos poco frecuentes incluyen fiebre, vómitos, eritema, dermatitis, angioedema, colitis pseudomembranosa.

El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son comunes con los antibióticos betalactámicos administrados por vía parenteral.

Alergia/hipersensibilidad

Las reacciones adversas inmunológicamente mediadas a cualquier antibiótico β-lactámico pueden ocurrir en hasta el 10 % de los pacientes que reciben ese agente (una pequeña fracción de las cuales son verdaderamente reacciones alérgicas mediadas por IgE, ver erupción por amoxicilina). La anafilaxia se producirá en aproximadamente el 0,01% de los pacientes. Tal vez haya una sensibilidad cruzada de 5 a 10% entre los derivados de la penicilina, las cefalosporinas y los carbapenémicos; pero esta cifra ha sido cuestionada por varios investigadores.

Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada es suficiente para justificar la contraindicación de todos los antibióticos betalactámicos en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves (urticaria, anafilaxia, nefritis intersticial) a cualquier antibiótico betalactámico. En raras ocasiones, las reacciones alérgicas han sido provocadas por la exposición a los besos y el contacto sexual con una pareja que está tomando estos antibióticos.

Puede ocurrir una reacción de Jarisch-Herxheimer después del tratamiento inicial de una infección por espiroquetas como la sífilis con un antibiótico betalactámico.

Mecanismo de acción

Inhibición de la síntesis de la pared celular

Los antibióticos β-lactámicos son bactericidas y actúan inhibiendo la síntesis de la capa de peptidoglicano de las paredes celulares bacterianas. La capa de peptidoglicano es importante para la integridad estructural de la pared celular, especialmente en organismos Gram-positivos, siendo el componente principal y más externo de la pared. El paso final de transpeptidación en la síntesis del peptidoglicano es facilitado por las DD-transpeptidasas, también conocidas como proteínas de unión a penicilina (PBP). Las PBP varían en su afinidad por la penicilina y otros antibióticos betalactámicos. El número de PBP varía entre las especies bacterianas.

Los antibióticos β-lactámicos son análogos de d-alanil-d-alanina, los residuos de aminoácidos terminales en el precursor Subunidades peptídicas NAM/NAG de la capa de peptidoglicano naciente. La similitud estructural entre los antibióticos β-lactámicos y d-alanil-d-alanina facilita su unión al sitio activo de las PBP. El núcleo de β-lactámico de la molécula se une irreversiblemente (acila) al residuo Ser₄₀₃ del sitio activo de la PBP. Esta inhibición irreversible de las PBP impide el entrecruzamiento final (transpeptidación) de la capa naciente de peptidoglicano, interrumpiendo la síntesis de la pared celular. Los antibióticos β-lactámicos bloquean no solo la división de las bacterias, incluidas las cianobacterias, sino también la división de las cianelas, los orgánulos fotosintéticos de las glaucofitas y la división de los cloroplastos de las briófitas. Por el contrario, no tienen efecto sobre los plástidos de las plantas vasculares altamente desarrolladas. Esto apoya la teoría endosimbiótica e indica una evolución de la división de plástidos en las plantas terrestres.

En circunstancias normales, los precursores de peptidoglicanos señalan una reorganización de la pared celular bacteriana y, como consecuencia, desencadenan la activación de hidrolasas autolíticas de la pared celular. La inhibición del entrecruzamiento por los β-lactámicos provoca una acumulación de precursores de peptidoglicano, lo que desencadena la digestión del peptidoglicano existente por hidrolasas autolíticas sin la producción de nuevo peptidoglicano. Como resultado, se potencia aún más la acción bactericida de los antibióticos β-lactámicos.

Oxidación de guanina

Otra posibilidad que se ha propuesto para explicar gran parte de la citotoxicidad de los betalactámicos se centra en la oxidación del nucleótido de guanina en el conjunto de nucleótidos bacterianos. La incorporación de nucleótidos de guanina oxidados en el ADN podría causar citotoxicidad. La citotoxicidad bacteriana podría surgir de la reparación incompleta de lesiones de 8-oxo-2'-desoxiguanosina estrechamente espaciadas en el ADN que resultan en roturas de doble cadena.

Potencia

Dos características estructurales de los antibióticos betalactámicos se han correlacionado con su potencia antibiótica. El primero se conoce como "parámetro de Woodward", h, y es la altura (en angstroms) de la pirámide formada por el átomo de nitrógeno del β-lactámico como el vértice y los tres átomos de carbono adyacentes como base. El segundo se llama "parámetro de Cohen", c, y es la distancia entre el átomo de carbono del carboxilato y el átomo de oxígeno del carbonilo β-lactámico. Se cree que esta distancia corresponde a la distancia entre el sitio de unión del carboxilato y el agujero de oxianión de la enzima PBP. Los mejores antibióticos son aquellos con valores de h más altos (más reactivos a la hidrólisis) y valores de c más bajos (mejor unión a las PBP).

Modos de resistencia

Por definición, todos los antibióticos betalactámicos tienen un anillo betalactámico en su estructura. La eficacia de estos antibióticos se basa en su capacidad para alcanzar la PBP intacta y en su capacidad para unirse a la PBP. Por lo tanto, hay dos modos principales de resistencia bacteriana a los β-lactámicos:

Hidrólisis enzimática del anillo β-lactámico

Si la bacteria produce la enzima β-lactamasa o la enzima penicilinasa, la enzima hidrolizará el anillo β-lactámico del antibiótico, lo que hará que el antibiótico sea ineficaz. (Un ejemplo de una enzima de este tipo es la metalo-beta-lactamasa 1 de Nueva Delhi, descubierta en 2009). Los genes que codifican estas enzimas pueden estar inherentemente presentes en el cromosoma bacteriano o pueden adquirirse a través de la transferencia de plásmidos (resistencia mediada por plásmidos), y La expresión del gen de la β-lactamasa puede ser inducida por la exposición a los β-lactámicos.

La producción de una β-lactamasa por una bacteria no descarta necesariamente todas las opciones de tratamiento con antibióticos β-lactámicos. En algunos casos, los antibióticos β-lactámicos pueden administrarse junto con un inhibidor de β-lactamasa. Por ejemplo, Augmentin (FGP) está hecho de amoxicilina (un antibiótico β-lactámico) y ácido clavulánico (un inhibidor de β-lactamasa). El ácido clavulánico está diseñado para abrumar a todas las enzimas β-lactamasas y servir eficazmente como antagonista para que la amoxicilina no se vea afectada por las enzimas β-lactamasas.

Se están estudiando otros inhibidores de las β-lactamasas, como los ácidos borónicos, en los que se unen de forma irreversible al sitio activo de las β-lactamasas. Este es un beneficio sobre el ácido clavulánico y los competidores betalactámicos similares, porque no se pueden hidrolizar y, por lo tanto, se vuelven inútiles. Actualmente se está realizando una amplia investigación para desarrollar ácidos borónicos personalizados para atacar diferentes isoenzimas de beta-lactamasas.

Sin embargo, en todos los casos en los que se sospeche una infección por bacterias productoras de β-lactamasa, se debe considerar cuidadosamente la elección de un antibiótico β-lactámico adecuado antes del tratamiento. En particular, la elección del tratamiento antibiótico β-lactámico apropiado es de suma importancia contra los organismos que albergan algún nivel de expresión de β-lactamasa. En este caso, la falta de uso de la terapia con antibióticos β-lactámicos más adecuada al inicio del tratamiento podría resultar en la selección de bacterias con niveles más altos de expresión de β-lactamasas, lo que dificultaría los esfuerzos adicionales con otros antibióticos β-lactámicos.

Posesión de proteínas fijadoras de penicilina alteradas

Como respuesta al uso de betalactámicos para controlar infecciones bacterianas, algunas bacterias han desarrollado proteínas de unión a penicilina con estructuras novedosas. Los antibióticos β-lactámicos no pueden unirse con tanta eficacia a estas PBP alteradas y, como resultado, los β-lactámicos son menos efectivos para interrumpir la síntesis de la pared celular. Ejemplos notables de este modo de resistencia incluyen Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. Las PBP alteradas no descartan necesariamente todas las opciones de tratamiento con antibióticos β-lactámicos.

Nomenclatura

Los β-lactámicos se clasifican según sus estructuras de anillo central.

• β-lactams fusionados a anillos saturados de cinco miembros:
  • β-lactams que contienen anillos de tiazolidina se llaman penitencias.
  • β-lactams que contienen anillos de pirrolidina se llaman carbapenams.
  • β-lactams fusionados con anillos de oxazolidina se llaman oxapenams o clavams.
• β-lactams fusionados a anillos insaturados de cinco miembros:
  • β-lactams que contienen anillos de 2,3-dihidrothiazol se llaman penems.
  • Los anillos β-lactam que contienen 2,3-dihidro-1H-pirrole se llaman carbapenems.
• β-lactams fusionados con anillos insaturados de seis miembros:
  • Los anillos β-lactam que contienen 3,6-dihidro-2H-1,3-thiazine se denominan cefemas.
  • Los anillos de β-lactam que contienen 1,2,3,4-tetrahidropiridina se denominan carbacefemas.
  • Los anillos de β-lactam que contienen 3,6-dihidro-2H-1,3-oxazina se denominan oxacefemas.
• β-lactams no fusionados a ningún otro anillo se llaman monobactams.

Por convención, los β-lactámicos bicíclicos se numeran comenzando con la posición que ocupa el azufre en los penams y cefemas, independientemente del átomo que se encuentre en una clase determinada. Es decir, la posición 1 siempre es adyacente al carbono β del anillo β-lactámico. La numeración continúa en el sentido de las agujas del reloj desde la posición uno hasta que se alcanza el carbono β de la lactama β, momento en el que la numeración continúa en el sentido contrario a las agujas del reloj alrededor del anillo de lactama para numerar los carbonos restantes. Por ejemplo, el átomo de nitrógeno de todos los β-lactámicos bicíclicos fusionados con anillos de cinco miembros está etiquetado en la posición 4, como en los penams, mientras que en los cefemas, el nitrógeno está en la posición 5.

La numeración de las monobactámicas sigue la de la IUPAC; el átomo de nitrógeno es la posición 1, el carbono carbonilo es 2, el carbono α es 3 y el carbono β es 4.

Biosíntesis

Hasta la fecha, se han descubierto dos métodos distintos para biosintetizar el núcleo de β-lactámicos de esta familia de antibióticos. El primer camino descubierto fue el de los penams y cefems. Este camino comienza con una péptido sintetasa no ribosómico (NRPS), ACV sintetasa (ACVS), que genera el tripéptido lineal δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cisteína -D-valina (ACV). ACV se cicla oxidativamente (dos ciclaciones por una sola enzima) a isopenicilina N intermedia bicíclica por isopenicilina N sintasa (IPNS) para formar la estructura central de penam. Varias transamidaciones conducen a las diferentes penicilinas naturales.

La biosíntesis de las cefemas se ramifica en la isopenicilina N mediante una expansión del anillo oxidativo hasta el núcleo de las cefemas. Al igual que ocurre con los penams, la variedad de cefalosporinas y cefamicinas proceden de distintas transamidaciones, como es el caso de las penicilinas.

Mientras que el cierre del anillo en penams y cephems está entre las posiciones 1 y 4 de la β-lactama y es oxidativo, los clavams y carbapenems tienen sus anillos cerrados por procesos de dos electrones entre las posiciones 1 y 2 del anillo. Las β-lactama sintetasas son responsables de estas ciclaciones, y el ATP activa el carboxilato de los sustratos de anillo abierto. En clavams, la β-lactama se forma antes que el segundo anillo; en los carbapenémicos, el anillo β-lactámico se cierra en segundo lugar en la secuencia.

La biosíntesis del anillo β-lactámico de la tabtoxina es similar a la de los clavams y los carbapenémicos. El cierre del anillo lactámico en las otras monobactámicas, como la sulfazecina y las nocardicinas, puede involucrar un tercer mecanismo que involucra la inversión de la configuración en el carbono β.