Antiandrógeno

Los antiandrógenos, también conocidos como antagonistas de andrógenos o bloqueadores de testosterona, son una clase de fármacos que previenen andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) de mediar sus efectos biológicos en el cuerpo. Actúan bloqueando el receptor de andrógenos (AR) y/o inhibiendo o suprimiendo la producción de andrógenos. Se pueden considerar como los opuestos funcionales de los agonistas de AR, por ejemplo, andrógenos y esteroides anabólicos (AAS) como testosterona, DHT y nandrolona y moduladores selectivos de receptores de andrógenos (SARM) como enobosarm. Los antiandrógenos son uno de los tres tipos de antagonistas de las hormonas sexuales, los otros son los antiestrógenos y los antiprogestágenos.

Los antiandrógenos se usan para tratar una variedad de afecciones dependientes de andrógenos. En los hombres, los antiandrógenos se usan en el tratamiento del cáncer de próstata, el agrandamiento de la próstata, la pérdida de cabello en el cuero cabelludo, el deseo sexual demasiado alto, los impulsos sexuales inusuales y problemáticos y la pubertad temprana. En las mujeres, los antiandrógenos se utilizan para tratar el acné, la seborrea, el crecimiento excesivo de vello, la caída del cabello en el cuero cabelludo y los niveles elevados de andrógenos, como los que se producen en el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Los antiandrógenos también se utilizan como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero y como bloqueadores de la pubertad en niñas transgénero.

Los efectos secundarios de los antiandrógenos dependen del tipo de antiandrógeno y del antiandrógeno específico en cuestión. En cualquier caso, los efectos secundarios comunes de los antiandrógenos en los hombres incluyen sensibilidad en los senos, agrandamiento de los senos, feminización, sofocos, disfunción sexual, infertilidad y osteoporosis. En las mujeres, los antiandrógenos se toleran mucho mejor, y los antiandrógenos que funcionan solo bloqueando directamente los andrógenos se asocian con efectos secundarios mínimos. Sin embargo, debido a que los estrógenos están hechos de andrógenos en el cuerpo, los antiandrógenos que suprimen la producción de andrógenos pueden causar niveles bajos de estrógeno y síntomas asociados como sofocos, irregularidades menstruales y osteoporosis en mujeres premenopáusicas.

Hay algunos tipos principales diferentes de antiandrógenos. Estos incluyen antagonistas de AR, inhibidores de la síntesis de andrógenos y antigonadotropinas. Los antagonistas de AR funcionan bloqueando directamente los efectos de los andrógenos, mientras que los inhibidores de la síntesis de andrógenos y las antigonadotropinas funcionan al reducir los niveles de andrógenos. Los antagonistas de AR se pueden dividir en antiandrógenos esteroideos y antiandrógenos no esteroideos; los inhibidores de la síntesis de andrógenos se pueden dividir principalmente en inhibidores de CYP17A1 e inhibidores de 5α-reductasa; y las antigonadotropinas se pueden dividir en moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina (moduladores de GnRH), progestágenos y estrógenos.

Usos médicos

Los antiandrógenos se usan en el tratamiento de una variedad de afecciones dependientes de andrógenos tanto en hombres como en mujeres. Se utilizan para tratar a hombres con cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, patrón de pérdida de cabello, hipersexualidad, parafilias y priapismo, así como a niños con pubertad precoz. En mujeres y niñas, los antiandrógenos se usan para tratar el acné, la seborrea, la hidradenitis supurativa, el hirsutismo y el hiperandrogenismo. Los antiandrógenos también se usan en mujeres transgénero como un componente de la terapia hormonal feminizante y como bloqueadores de la pubertad en niñas transgénero.

Hombres y niños

Cáncer de próstata

Los andrógenos como la testosterona y, en particular, la DHT tienen una participación importante en el desarrollo y la progresión del cáncer de próstata. Actúan como factores de crecimiento en la glándula prostática, estimulando la división celular y el crecimiento de los tejidos. De acuerdo, las modalidades terapéuticas que reducen la señalización de andrógenos en la glándula prostática, denominadas colectivamente terapia de privación de andrógenos, pueden ralentizar significativamente el curso del cáncer de próstata y prolongar la vida de los hombres con la enfermedad. Aunque los antiandrógenos son efectivos para retardar la progresión del cáncer de próstata, generalmente no son curativos y, con el tiempo, la enfermedad se adapta y la terapia de privación de andrógenos finalmente se vuelve ineficaz. Cuando esto ocurre, se pueden considerar otros enfoques de tratamiento, como la quimioterapia.

Los métodos más comunes de terapia de privación de andrógenos que se emplean actualmente para tratar el cáncer de próstata son la castración (con un modulador de GnRH u orquiectomía), los antiandrógenos no esteroideos y el inhibidor de la síntesis de andrógenos acetato de abiraterona. La castración se puede usar sola o en combinación con uno de los otros dos tratamientos. Cuando la castración se combina con un antiandrógeno no esteroideo como la bicalutamida, esta estrategia se denomina bloqueo androgénico combinado (también conocido como bloqueo androgénico completo o máximo). La enzalutamida, la apalutamida y el acetato de abiraterona están específicamente aprobados para su uso en combinación con la castración para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración. La monoterapia con el antiandrógeno no esteroideo bicalutamida también se usa en el tratamiento del cáncer de próstata como una alternativa a la castración con una eficacia comparable pero con un perfil de efectos secundarios diferente y potencialmente ventajoso.

El estrógeno en dosis altas fue el primer antiandrógeno funcional utilizado para tratar el cáncer de próstata. Se usó ampliamente, pero se abandonó en gran medida para esta indicación en favor de agentes más nuevos con perfiles de seguridad mejorados y menos efectos secundarios feminizantes. El acetato de ciproterona se desarrolló posteriormente al estrógeno en dosis altas y es el único antiandrógeno esteroideo que se ha usado ampliamente en el tratamiento del cáncer de próstata, pero ha sido reemplazado en gran medida por antiandrógenos no esteroideos, que son más nuevos y tienen mayor eficacia, tolerabilidad y seguridad.. La bicalutamida, así como la enzalutamida, han reemplazado en gran medida a los anteriores antiandrógenos no esteroideos flutamida y nilutamida, que ahora se usan poco. Los inhibidores anteriores de la síntesis de andrógenos, aminoglutetimida y ketoconazol, solo se han utilizado de forma limitada en el tratamiento del cáncer de próstata debido a problemas de toxicidad y han sido reemplazados por acetato de abiraterona.

Además del tratamiento activo del cáncer de próstata, los antiandrógenos son efectivos como profilaxis (preventivos) para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Los antiandrógenos solo se han evaluado de forma limitada para este propósito, pero los inhibidores de la 5α-reductasa finasteride y dutasteride y el antagonista esteroide AR espironolactona se han asociado con un riesgo significativamente reducido de cáncer de próstata. Además, cabe destacar que el cáncer de próstata es extremadamente raro en mujeres transgénero que han recibido terapia hormonal de feminización durante un período prolongado.

Próstata agrandada

Los inhibidores de la 5α-reductasa finasteride y dutasteride se usan para tratar la hiperplasia prostática benigna, una afección en la que la próstata se agranda y esto provoca obstrucción urinaria y molestias. Son efectivos porque los andrógenos actúan como factores de crecimiento en la glándula prostática. Los antiandrógenos acetato de clormadinona y oxendolona y los antiandrógenos funcionales alilestrenol y caproato de gestonorona también están aprobados en algunos países para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Pérdida de cabello en el cuero cabelludo

Los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida, la dutasterida y el alfatradiol y el antagonista de AR no esteroideo tópico topilutamida (fluridil) están aprobados para el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón, también conocida como pérdida de cabello del cuero cabelludo o calvicie. Esta condición generalmente es causada por los andrógenos, por lo que los antiandrógenos pueden retrasar o detener su progresión. Los antiandrógenos sistémicos además de los inhibidores de la 5α-reductasa generalmente no se usan para tratar la pérdida de cabello del cuero cabelludo en los hombres debido a riesgos como la feminización (p. ej., ginecomastia) y disfunción sexual. Sin embargo, han sido evaluados y reportados como efectivos para esta indicación.

Acné

Por lo general, los antiandrógenos no se usan para tratar el acné en los hombres debido a su alto riesgo de feminización (p. ej., ginecomastia) y disfunción sexual. Sin embargo, se han estudiado para el acné en los hombres y se ha encontrado que son efectivos. La clascoterona, un antiandrógeno tópico, es eficaz para el acné en los hombres y es posible que se apruebe para esta indicación en el futuro.

Parafilia

Los andrógenos aumentan el deseo sexual y, por este motivo, los antiandrógenos pueden reducir el deseo sexual en los hombres. De acuerdo, los antiandrógenos se utilizan en el tratamiento de condiciones como la hipersexualidad (impulso sexual excesivamente alto) y parafilias (intereses sexuales atípicos ya veces socialmente inaceptables) como la pedofilia (atracción sexual por los niños). Se han utilizado para disminuir el impulso sexual en los delincuentes sexuales a fin de reducir la probabilidad de reincidencia (reincidencia). Los antiandrógenos utilizados para estas indicaciones incluyen acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona y moduladores de GnRH.

Pubertad temprana

Los antiandrógenos se usan para tratar la pubertad precoz en los niños. Actúan oponiéndose a los efectos de los andrógenos y retrasando el desarrollo de las características sexuales secundarias y la aparición de cambios en el deseo y la función sexuales hasta una edad más apropiada. Los antiandrógenos que se han utilizado para este propósito incluyen acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, moduladores de GnRH, espironolactona, bicalutamida y ketoconazol. La espironolactona y la bicalutamida requieren combinación con un inhibidor de la aromatasa para prevenir los efectos de los estrógenos sin oposición, mientras que los otros pueden usarse solos.

Erecciones duraderas

Los antiandrógenos son efectivos en el tratamiento del priapismo recurrente (erecciones del pene potencialmente dolorosas que duran más de cuatro horas).

Mujeres y niñas

Patologías de la piel y el cabello

Los antiandrógenos se utilizan en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos, como el acné, la seborrea, la hidradenitis supurativa, el hirsutismo y la caída del cabello en mujeres. Todas estas condiciones dependen de los andrógenos y, por esta razón, los antiandrógenos son efectivos para tratarlas. Los antiandrógenos más utilizados para estas indicaciones son el acetato de ciproterona y la espironolactona. La flutamida también se ha estudiado ampliamente para tales usos, pero ha caído en desgracia debido a su asociación con la hepatotoxicidad. La bicalutamida, que tiene un riesgo relativamente mínimo de hepatotoxicidad, se evaluó para el tratamiento del hirsutismo y se encontró que tiene una eficacia similar a la flutamida y puede usarse en lugar de esta. Además de los antagonistas de AR, los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol son efectivos en el tratamiento de estas afecciones y pueden combinarse con antagonistas de AR.

Altos niveles de andrógenos

El hiperandrogenismo es una afección en las mujeres en la que los niveles de andrógenos son excesiva y anormalmente altos. Se ve comúnmente en mujeres con SOP y también ocurre en mujeres con condiciones intersexuales como la hiperplasia suprarrenal congénita. El hiperandrogenismo está asociado con la virilización, es decir, el desarrollo de características sexuales secundarias masculinas, como el crecimiento del vello facial y corporal (o hirsutismo) de patrón masculino, la voz más grave, el aumento de la masa muscular y la fuerza, y el ensanchamiento de los hombros, entre otros. Las afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos, como el acné y la pérdida de cabello de patrón, también pueden ocurrir en el hiperandrogenismo, y se observan con frecuencia trastornos menstruales, como la amenorrea. Aunque los antiandrógenos no tratan la causa subyacente del hiperandrogenismo (p. ej., PCOS), pueden prevenir y revertir su manifestación y sus efectos. Al igual que con las afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos, los antiandrógenos más utilizados en el tratamiento del hiperandrogenismo en mujeres son el acetato de ciproterona y la espironolactona. Otros antiandrógenos, como bicalutamida, se pueden usar alternativamente.

Terapia hormonal transgénero

Los antiandrógenos se utilizan para prevenir o revertir la masculinización y facilitar la feminización en mujeres transgénero que reciben terapia hormonal y que no se han sometido a una cirugía de reasignación de sexo ni a una orquiectomía. Además de los estrógenos, los principales antiandrógenos que se han utilizado con este fin son el acetato de ciproterona, la espironolactona y los moduladores de la GnRH. Los antiandrógenos no esteroideos como la bicalutamida también se utilizan para esta indicación. Además del uso en mujeres transgénero, los antiandrógenos, principalmente moduladores de GnRH, se usan como bloqueadores de la pubertad para prevenir la pubertad en niñas transgénero hasta que sean mayores y estén listas para comenzar la terapia hormonal. No hay evidencia suficiente para determinar la eficacia o seguridad de los enfoques de tratamiento hormonal para mujeres transgénero en transición.

Formularios disponibles

Hay varios tipos diferentes de antiandrógenos, incluidos los siguientes:

• Antagonistas del receptor Andrógeno: Medicamentos que se unen directamente y bloquean el AR. Estos fármacos incluyen el acetato de cyproterona de antiandrógenos esteroideos, acetato de megestrol, clomadinano, espironolactona, oxendolona y acetato de osaterona (veterinario) y los antiandrógenos no esteroideos flutamida, bicalutamida, nilutamida, topilutamida, enzapalida Aparte de acetato de cyproterona y acetato de clomadinano, algunas otras progestinas utilizadas en anticonceptivos orales y/o en la TRH menopausal incluyendo dienogest, drospirenone, medrogestone, acetato nomegestrol, promegestone y trimegestone también tienen diferentes grados de actividad antagónica AR.
• Inhibidores de la síntesis de Andrógeno: Medicamentos que inhiben directamente la biosíntesis enzimática de andrógenos como la testosterona y/o DHT. Ejemplos incluyen los inhibidores CYP17A1 ketoconazole, acetato de abiraterona y seviteronel, el inhibidor de CYP11A1 (P450scc) aminoglutethimide, y los inhibidores de 5α-reductasa finasterida, dutasterida, epristerida, alfatradiol, y extracto de palmetto sierra (Serenoa reprende). Varios otros antiandrógenos, incluyendo acetato de cyproterona, espironolactona, medrogestone, flutamida, nilutamida y bifluranol, también son conocidos por inhibir débilmente la síntesis de andrógeno.
• Antigonadotropinas: Medicamentos que suprimen la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) inducida liberación de gonadotropinas y la consiguiente activación de la producción de gonadal andrógeno. Ejemplos son los moduladores de GnRH como la leuprorelina (agonista de GnRH) y el cetrorelix (antagonista de GnRH), progestógenos como el altilestrenol, el acetato de clorodinano, el acetato de cyproterona, el caproato de gestor de hidroxiprogetoína
• Varios: Drogas que se oponen a los efectos de los andrógenos por medios distintos de los anteriores. Los ejemplos incluyen estrógenos, especialmente orales y sintéticos (por ejemplo, ethinylestradiol, diethylstilbestrol), que estimulan la producción de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado y disminuyen así los niveles libres y bioactivos de testosterona y DHT; precursores anticorticotropinas como glucocorticoides, que suprimen la hormona adrenocorticotrópica

Ciertos antiandrógenos combinan varios de los mecanismos anteriores. Un ejemplo es el acetato de ciproterona antiandrógeno esteroidal, que es un potente antagonista de AR, un potente progestágeno y, por lo tanto, antigonadotropina, un glucocorticoide débil y, por lo tanto, anticorticotropina, y un inhibidor débil de la síntesis de andrógenos.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de los antiandrógenos varían según el tipo de antiandrógeno, es decir, si es un antagonista selectivo de AR o reduce los niveles de andrógenos, así como la presencia de actividad fuera del objetivo en el antiandrógeno en cuestión. Por ejemplo, mientras que los antiandrógenos antigonadotrópicos como los moduladores de GnRH y el acetato de ciproterona se asocian con disfunción sexual pronunciada y osteoporosis en los hombres, los antagonistas selectivos de AR como la bicalutamida no se asocian con osteoporosis y se han asociado solo con disfunción sexual mínima. Se cree que estas diferencias están relacionadas con el hecho de que las antigonadotropinas suprimen los niveles de andrógenos y, por extensión, los niveles de metabolitos bioactivos de andrógenos como estrógenos y neuroesteroides, mientras que los antagonistas selectivos de AR neutralizan de manera similar los efectos de los andrógenos pero dejan los niveles de andrógenos y, por lo tanto, sus metabolitos intactos (y de hecho incluso puede aumentarlos como consecuencia de sus efectos progonadotrópicos). Como otro ejemplo, los antiandrógenos esteroideos acetato de ciproterona y espironolactona poseen acciones fuera del objetivo que incluyen actividad progestogénica, antimineralocorticoide y/o glucocorticoide además de su actividad antiandrógena, y estas actividades fuera del objetivo pueden provocar efectos secundarios adicionales.

En los hombres, los principales efectos secundarios de los antiandrógenos son la desmasculinización y la feminización. Estos efectos secundarios incluyen dolor/sensibilidad en los senos y ginecomastia (desarrollo/agrandamiento de los senos), reducción del crecimiento/densidad del vello corporal, disminución de la masa y la fuerza muscular, cambios femeninos en la masa y distribución de la grasa, y reducción de la longitud del pene y del tamaño de los testículos. Se ha encontrado que las tasas de ginecomastia en hombres con monoterapia con antagonistas AR selectivos oscilan entre el 30 y el 85%. Además, los antiandrógenos pueden causar infertilidad, osteoporosis, sofocos, disfunción sexual (incluida la pérdida de la libido y la disfunción eréctil), depresión, fatiga, anemia y disminución del volumen de semen/eyaculado en los hombres. Por el contrario, los efectos secundarios de los antagonistas AR selectivos en las mujeres son mínimos. Sin embargo, los antiandrógenos antigonadotrópicos como el acetato de ciproterona pueden producir hipoestrogenismo, amenorrea y osteoporosis en mujeres premenopáusicas, entre otros efectos secundarios. Además, los antagonistas de los receptores de andrógenos pueden producir efectos desfavorables sobre los niveles de colesterol, lo que a largo plazo puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Varios antiandrógenos se han asociado con hepatotoxicidad. Estos incluyen, en diversos grados, acetato de ciproterona, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida y ketoconazol. Por el contrario, la espironolactona, la enzalutamida y otros antiandrógenos no se relacionan con tasas significativas de hepatotoxicidad. Sin embargo, aunque no suponen riesgo de hepatotoxicidad, la espironolactona tiene riesgo de hiperpotasemia y la enzalutamida tiene riesgo de convulsiones.

En mujeres embarazadas, los antiandrógenos pueden interferir con la diferenciación sexual mediada por andrógenos de los genitales y el cerebro de los fetos masculinos. Esto se manifiesta principalmente como genitales ambiguos, es decir, genitales poco virilizados o feminizados, que, anatómicamente, son un cruce entre un pene y una vagina, y teóricamente también como feminidad. Como tales, los antiandrógenos son teratógenos y las mujeres embarazadas no deben recibir tratamiento con un antiandrógeno. Además, se recomienda encarecidamente a las mujeres que pueden o pueden quedar embarazadas que tomen un antiandrógeno solo en combinación con un método anticonceptivo adecuado.

Sobredosis

Los antiandrógenos son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda.

Interacciones

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 pueden interactuar con varios antiandrógenos.

Mecanismo de acción

Antagónicos de los receptores de andrógenos

Los antagonistas de AR actúan al unirse directamente y desplazar competitivamente andrógenos como testosterona y DHT del AR, evitando así que activen el receptor y mediando sus efectos biológicos. Los antagonistas de AR se clasifican en dos tipos, según su estructura química: esteroideos y no esteroideos. Los antagonistas de AR esteroides están estructuralmente relacionados con hormonas esteroides como la testosterona y la progesterona, mientras que los antagonistas de AR no esteroides no son esteroides y son estructuralmente distintos. Los antagonistas de AR esteroides tienden a tener acciones hormonales fuera del objetivo debido a su similitud estructural con otras hormonas esteroides. Por el contrario, los antagonistas de AR no esteroideos son selectivos para AR y no tienen actividad hormonal fuera del objetivo. Por esta razón, a veces se los describe como "puros" antiandrógenos.

Aunque se describen como antiandrógenos y, de hecho, solo muestran tales efectos en general, la mayoría o todos los antagonistas esteroidales de AR en realidad no son antagonistas silenciosos de AR, sino que son agonistas parciales débiles y pueden activar el receptor en ausencia de más potentes Agonistas de AR como testosterona y DHT. Esto puede tener implicaciones clínicas en el contexto específico del tratamiento del cáncer de próstata. Como ejemplo, los antagonistas de AR esteroides pueden aumentar el peso de la próstata y acelerar el crecimiento de células de cáncer de próstata en ausencia de agonistas de AR más potentes, y se ha encontrado que la espironolactona acelera la progresión del cáncer de próstata en informes de casos. Además, mientras que el acetato de ciproterona produce genitales ambiguos a través de la feminización en fetos macho cuando se administra a animales preñados, se ha encontrado que produce masculinización de los genitales de fetos hembra de animales preñados. A diferencia de los antagonistas de AR esteroides, los antagonistas de AR no esteroides son antagonistas silenciosos de AR y no activan el receptor. Esta puede ser la razón por la que tienen una mayor eficacia que los antagonistas de AR esteroideos en el tratamiento del cáncer de próstata y es una razón importante por la que los han reemplazado en gran medida para esta indicación en medicina.

Los antiandrógenos no esteroideos tienen una afinidad relativamente baja por el AR en comparación con los ligandos de AR esteroideos. Por ejemplo, la bicalutamida tiene alrededor del 2 % de la afinidad de la DHT por el AR y alrededor del 20 % de la afinidad del CPA por el AR. Sin embargo, a pesar de su baja afinidad por el AR, la falta de actividad agonista parcial débil de los NSAA parece mejorar su potencia en relación con los antiandrógenos esteroideos. Por ejemplo, aunque la flutamida tiene una afinidad por el AR unas 10 veces menor que la CPA, muestra una potencia igual o ligeramente mayor que la CPA como antiandrógeno en los bioensayos. Además, las concentraciones terapéuticas circulantes de antiandrógenos no esteroideos son muy altas, del orden de miles de veces más altas que las de testosterona y DHT, y esto les permite competir de manera eficaz y bloquear la señalización de AR.

Es posible que los antagonistas del AR no se unan ni bloqueen los receptores de andrógenos de membrana (mAR), que son distintos del AR nuclear clásico. Sin embargo, los mAR no parecen estar involucrados en la masculinización. Esto se evidencia por el fenotipo perfectamente femenino de las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. Estas mujeres tienen un cariotipo 46,XY (es decir, son genéticamente 'masculinas') y altos niveles de andrógenos pero poseen un AR defectuoso y por esta razón nunca se masculinizan. Se las describe como muy femeninas, tanto física como mental y conductualmente.

Antagónicos del dominio N-terminal

Los antagonistas de AR del dominio N-terminal son un nuevo tipo de antagonista de AR que, a diferencia de todos los antagonistas de AR comercializados actualmente, se unen al dominio N-terminal (NTD) del AR en lugar del dominio de unión al ligando (LBD). Mientras que los antagonistas de AR convencionales se unen al LBD de AR y desplazan competitivamente a los andrógenos, evitando así que activen el receptor, los antagonistas de NTD de AR se unen covalentemente a los NTD de AR y evitan las interacciones proteína-proteína posteriores a la activación que se requieren para la actividad transcripcional.. Como tales, son antagonistas no competitivos e irreversibles de la AR. Los ejemplos de antagonistas de AR NTD incluyen bisfenol A diglicidil éter (BADGE) y sus derivados EPI-001, ralaniten (EPI-002) y acetato de ralaniten (EPI-506). Los antagonistas de AR NTD están bajo investigación para el tratamiento potencial del cáncer de próstata, y se cree que pueden tener una mayor eficacia como antiandrógenos en relación con los antagonistas de AR convencionales. De acuerdo con esta noción, los antagonistas de AR NTD son activos contra las variantes de empalme de AR, que los antagonistas de AR convencionales no lo son, y los antagonistas de AR NTD son inmunes a las mutaciones de ganancia de función en AR LBD que convierten a los antagonistas de AR en agonistas de AR y ocurren comúnmente en el cáncer de próstata.

Degradadores de los receptores de andrógenos

Los degradadores selectivos de los receptores de andrógenos (SARD, por sus siglas en inglés) son otro nuevo tipo de antiandrógeno que se ha desarrollado recientemente. Actúan mejorando la degradación del AR y son análogos a los degradadores selectivos de los receptores de estrógeno (SERD) como el fulvestrant (un fármaco que se usa para tratar el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos). De manera similar a los antagonistas de AR NTD, se cree que los SARD pueden tener una mayor eficacia que los antagonistas de AR convencionales y, por esta razón, están bajo investigación para el tratamiento del cáncer de próstata. Un ejemplo de SARD es la dimetilcurcumina (ASC-J9), que está en desarrollo como medicamento tópico para el tratamiento potencial del acné. Los SARD como la dimetilcurcumina se diferencian de los antagonistas de AR convencionales y los antagonistas de NTD de AR en que no necesariamente se unen directamente a AR.

Inhibidores de la síntesis de andrógenos

Los inhibidores de la síntesis de andrógenos son inhibidores enzimáticos que impiden la biosíntesis de andrógenos. Este proceso ocurre principalmente en las gónadas y las glándulas suprarrenales, pero también ocurre en otros tejidos como la próstata, la piel y los folículos pilosos. Estos medicamentos incluyen aminoglutetimida, ketoconazol y acetato de abiraterona. La aminoglutetimida inhibe la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol, también conocida como P450scc o CYP11A1, que es responsable de la conversión del colesterol en pregnenolona y, por extensión, de la producción de todas las hormonas esteroides, incluidos los andrógenos. El ketoconazol y el acetato de abiraterona son inhibidores de la enzima CYP17A1, también conocida como 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, que es responsable de la conversión de los esteroides pregnanos en andrógenos, así como de la conversión de mineralocorticoides en glucocorticoides. Debido a que todos estos medicamentos previenen la formación de glucocorticoides además de los andrógenos, deben combinarse con un glucocorticoide como la prednisona para evitar la insuficiencia suprarrenal. Un fármaco más nuevo actualmente en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata, el seviteronel, es selectivo para la inhibición de la funcionalidad 17,20-liasa de CYP17A1 y, por esta razón, a diferencia de los fármacos anteriores, no requiere tratamiento concomitante con un glucocorticoide.

Inhibidores de la 5α-reductasa

Los inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida y la dutasterida son inhibidores de la 5α-reductasa, una enzima responsable de la formación de DHT a partir de la testosterona. La DHT es entre 2,5 y 10 veces más potente que la testosterona como andrógeno y se produce de forma selectiva en los tejidos en función de la expresión de la 5α-reductasa. Los tejidos en los que se forma DHT a un ritmo elevado incluyen la glándula prostática, la piel y los folículos pilosos. De acuerdo, la DHT está involucrada en la fisiopatología de la hiperplasia prostática benigna, la pérdida de cabello en patrón y el hirsutismo, y los inhibidores de la 5α-reductasa se usan para tratar estas afecciones.

Antigonadotropinas

Niveles de estradiol y testosterona tras una sola inyección intramuscular de fosfato poliestradiol 320 mg, un ester estradiol polimérico y pródrug, en hombres con cáncer de próstata.

Testosterona y niveles de hormona luteinizante con acetato de ciproterona oral de 100 mg/día en hombres.

Las antigonadotropinas son fármacos que suprimen la secreción de gonadotropinas mediada por GnRH de la glándula pituitaria. Las gonadotropinas incluyen la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) y son hormonas peptídicas que envían señales a las gónadas para que produzcan hormonas sexuales. Al suprimir la secreción de gonadotropinas, las antigonadotropinas suprimen la producción de hormonas sexuales gonadales y, por extensión, los niveles de andrógenos circulantes. Los moduladores de GnRH, incluidos los agonistas y antagonistas de GnRH, son antigonadotropinas potentes que pueden suprimir los niveles de andrógenos en un 95 % en los hombres. Además, los estrógenos y los progestágenos son antigonadotropinas mediante el ejercicio de retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-pituitario-gonadal (eje HPG). Los estrógenos en dosis altas pueden suprimir los niveles de andrógenos a niveles de castración en los hombres de manera similar a los moduladores de GnRH, mientras que los progestágenos en dosis altas pueden suprimir los niveles de andrógenos hasta aproximadamente un 70 a 80% en los hombres.

Los ejemplos de agonistas de GnRH incluyen leuprorelina (leuprolide) y goserelina, mientras que un ejemplo de antagonista de GnRH es cetrorelix. Los estrógenos que se usan o se han usado como antigonadotropinas incluyen estradiol, ésteres de estradiol como valerato de estradiol, undecilato de estradiol y fosfato de poliestradiol, estrógenos conjugados, etinilestradiol, dietilestilbestrol (que ya no se usa ampliamente) y bifluranol. Los progestágenos que se utilizan como antigonadotropinas incluyen acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, caproato de gestonorona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y oxendolona.

Varios

Moduladores de globulina transportadora de hormonas sexuales

Además de sus efectos antigonadotrópicos, los estrógenos también son antiandrógenos funcionales al disminuir las concentraciones libres de andrógenos mediante el aumento de la producción hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y, por extensión, los niveles circulantes de SHBG. Se ha descubierto que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol aumentan los niveles de SHBG circulante de 2 a 4 veces en las mujeres y reducen las concentraciones de testosterona libre de 40 a 80%. Sin embargo, se ha descubierto que los anticonceptivos orales combinados que contienen la progestina particularmente androgénica levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG solo entre un 50 y un 100 %, lo que probablemente se deba a que la activación del AR en el hígado tiene el efecto opuesto al estrógeno y suprime la producción de SHBG. El levonorgestrel y algunas otras progestinas de 19-nortestosterona utilizadas en los anticonceptivos orales combinados como la noretisterona también se unen directamente a los andrógenos de la SHBG y los desplazan, lo que además puede antagonizar los efectos antiandrogénicos funcionales del etinilestradiol. En los hombres, un estudio encontró que el tratamiento con una dosis relativamente baja de 20 μg/día de etinilestradiol durante 5 semanas aumentó los niveles circulantes de SHBG en un 150 % y, debido a la disminución concomitante de los niveles de testosterona libre, aumentó los niveles circulantes totales de testosterona en un 50 % (a través de una retroalimentación negativa reducida por los andrógenos en el eje HPG).

Moduladores de la globulina transportadora de corticosteroides

Los estrógenos en dosis altas pueden suprimir parcialmente la producción de andrógenos suprarrenales. Un estudio encontró que el tratamiento con una dosis alta de etinilestradiol (100 μg/día) redujo los niveles de los principales andrógenos suprarrenales circulantes entre un 27 y un 48 % en mujeres transgénero. La disminución de andrógenos suprarrenales con estrógenos es evidente con estrógenos orales y sintéticos como etinilestradiol y fosfato de estramustina, pero es mínima con formas de estradiol bioidénticas parenterales como fosfato de poliestradiol. Se cree que está mediado por un mecanismo hepático, probablemente un aumento de la producción y los niveles de globulina transportadora de corticosteroides (CBG) y cambios compensatorios en la producción de esteroides suprarrenales (p. ej., derivación de la síntesis de andrógenos suprarrenales a la producción de cortisol). Es notable a este respecto que los estrógenos orales y sintéticos, debido al primer paso oral y la resistencia al metabolismo hepático, tienen influencias mucho más fuertes en la síntesis de proteínas hepáticas que el estradiol parenteral. La disminución de los niveles de andrógenos suprarrenales con la terapia de estrógenos en dosis altas puede ser beneficiosa en el tratamiento del cáncer de próstata.

Anticotropinas

Las anticorticotropinas, como los glucocorticoides y los mineralocorticoides, actúan ejerciendo una retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (eje HPA), lo que inhibe la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y, por lo tanto, de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina) y, en consecuencia, suprimiendo la producción de prohormonas andrógenas como dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona en la glándula suprarrenal. Rara vez se usan clínicamente como antiandrógenos funcionales, pero se usan como tales en el caso de hiperplasia suprarrenal congénita en niñas y mujeres, en las que hay una producción y niveles excesivos de andrógenos suprarrenales debido a la deficiencia de glucocorticoides y, por lo tanto, a la hiperactividad del eje HPA.

Sensibilizadores de insulina

En mujeres con resistencia a la insulina, como aquellas con síndrome de ovario poliquístico, los niveles de andrógenos suelen estar elevados. La metformina, un medicamento sensibilizador a la insulina, tiene efectos antiandrogénicos indirectos en estas mujeres, disminuyendo los niveles de testosterona hasta en un 50% como consecuencia de sus efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina.

Inmunógenos y vacunas

La albúmina de ovandrotona (Fecundin, Ovastim) y Androvax (albúmina de androstenediona) son inmunógenos y vacunas contra la androstenediona que se utilizan en medicina veterinaria para mejorar la fecundidad (tasa reproductiva) en ovejas (ovejas hembras adultas). Se cree que la generación de anticuerpos contra la androstenediona por parte de estos agentes disminuye los niveles circulantes de androstenediona y sus metabolitos (p. ej., testosterona y estrógenos), lo que a su vez aumenta la actividad del eje HPG a través de una retroalimentación negativa reducida y aumenta la tasa de ovulación, lo que da como resultado en mayor fertilidad y fecundidad.

Química

Los antiandrógenos se pueden dividir en varios tipos diferentes según su estructura química, incluidos los antiandrógenos esteroideos, los antiandrógenos no esteroideos y los péptidos. Los antiandrógenos esteroideos incluyen compuestos como acetato de ciproterona, espironolactona, estradiol, acetato de abiraterona y finasterida; los antiandrógenos no esteroideos incluyen compuestos como bicalutamida, elagolix, dietilestilbestrol, aminoglutetimida y ketoconazol; y los péptidos incluyen análogos de GnRH como leuprorelina y cetrorelix.

Historia

Las antigonadotropinas, como los estrógenos y los progestágenos, se introdujeron por primera vez en la década de 1930. Los efectos beneficiosos de la privación de andrógenos a través de la castración quirúrgica o la terapia con dosis altas de estrógeno en el cáncer de próstata se descubrieron en 1941. Los antagonistas de AR se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1960. El acetato de ciproterona antiandrógeno esteroidal se descubrió en 1961 y se introdujo en 1973 y, a menudo, se describe como el primer antiandrógeno comercializado. Sin embargo, la espironolactona se introdujo en 1959, aunque sus efectos antiandrógenos no se reconocieron ni se aprovecharon hasta más tarde y originalmente eran una acción no deseada del fármaco. Además de la espironolactona, el acetato de clormadinona y el acetato de megestrol son antiandrógenos esteroideos que son más débiles que el acetato de ciproterona pero también se introdujeron antes, en la década de 1960. Otros antiandrógenos esteroideos tempranos que se desarrollaron en esta época pero nunca se comercializaron incluyen benorterona (SKF-7690; 17α-metil-B-nortestosterona), BOMT (Ro 7–2340), ciproterona (SH-80881), y trimetiltrienolona (R-2956).

El antiandrógeno no esteroideo flutamida se informó por primera vez en 1967. Se introdujo en 1983 y fue el primer antiandrógeno no esteroideo comercializado. Otro antiandrógeno no esteroideo temprano, DIMP (Ro 7-8117), que está estructuralmente relacionado con la talidomida y es un antiandrógeno relativamente débil, se describió por primera vez en 1973 y nunca se comercializó. A la flutamida le siguieron la nilutamida en 1989 y la bicalutamida en 1995. Además de estos tres fármacos, que se han considerado antiandrógenos no esteroideos de primera generación, los antiandrógenos no esteroideos de segunda generación enzalutamida y apalutamida se introdujeron en 2012 y 2018, respectivamente. Se diferencian de los antiandrógenos no esteroideos anteriores en que son mucho más eficaces en comparación.

Los inhibidores de la síntesis de andrógenos aminoglutetimida y ketoconazol se comercializaron por primera vez en 1960 y 1977, respectivamente, y el fármaco más nuevo acetato de abiraterona se introdujo en 2011. Los moduladores de GnRH se introdujeron por primera vez en la década de 1980. Los inhibidores de la 5α-reductasa finasteride y dutasteride se introdujeron en 1992 y 2002, respectivamente. Elagolix, el primer modulador de GnRH activo por vía oral comercializado, se presentó en 2018.

Cronología

La siguiente es una cronología de eventos en la historia de los antiandrógenos:

• 1941: Hudgins y Hodges muestran que la privación de andrógeno mediante terapia de estrógeno de dosis altas o castración quirúrgica trata el cáncer de próstata
• 1957: La espironoctona de antiandrógeno esteroide es la primera sintetizada
• 1960: La espironolactona se introduce por primera vez para uso médico, como antimineralocorticoide
• 1961: El acetato de cyproterona antiandrógeno esteroides es primero sintetizado
• 1962: Spironolactone se reporta por primera vez para producir ginecomastia en hombres
• 1966: La benorterona es el primer antiandrógeno conocido que se estudiará clínicamente, para tratar el acné y el hirsutismo en mujeres
• 1963: Se descubre la actividad antiandrogénica de acetato de cyproterona
• 1967: Un antiandrógeno conocido, benorterona, se reporta primero para inducir la ginecomastia en hombres
• 1967: La gripe antiandrógeno no esteroidea de primera generación es primero sintetizada
• 1967: El acetato de Cyproterone fue estudiado clínicamente, para tratar el desviamiento sexual en hombres
• 1969: El acetato de ciproterona fue estudiado por primera vez en el tratamiento del acné, hirsutismo, seborrhea y la pérdida de pelo del cuero cabelludo en mujeres
• 1969: Se descubre la actividad antiandrogénica de la espironoctona
• 1972: La actividad antiandrogénica de la flutamida se reporta primero
• 1973: El acetato de Cyproterone fue introducido por primera vez para uso médico, para tratar el desvío sexual
• 1977: La nilutamida antiandrógeno de primera generación se describe primero
• 1978: La espironolactona se estudia por primera vez en el tratamiento del hirsutismo en las mujeres
• 1979: Primero se estudia el bloqueo combinado de andrógeno
• 1980: La castración médica a través de un análogo GnRH se logra por primera vez
• 1982: La bicalutamida antiandrógeno de primera generación se describe primero
• 1982: Se desarrolla un bloqueo combinado de andrógeno para el cáncer de próstata
• 1983: La fluoramida se introduce por primera vez, en Chile, para uso médico, para tratar el cáncer de próstata
• 1987: La Nilutamida se presenta por primera vez, en Francia, para uso médico, para tratar el cáncer de próstata
• 1989: bloqueo combinado de andrógeno por flutamida y un análogo de GnRH es superior a un análogo de GnRH solo para el cáncer de próstata
• 1989: La fluoramida se introduce por primera vez para uso médico en los Estados Unidos, para tratar el cáncer de próstata
• 1989: La flutamida se estudia por primera vez en el tratamiento del hirsutismo en las mujeres
• 1992: El acetato de abiraterona inhibidor de la síntesis de andrógeno se describe primero
• 1995: Bicalutamida se introduce por primera vez para uso médico, para tratar el cáncer de próstata
• 1996: La Nilutamida se introduce por primera vez para uso médico en los Estados Unidos, para tratar el cáncer de próstata
• 2006: La enzalutamida antiandrógeno no esteroidea de segunda generación se describe por primera vez
• 2007: La segunda generación antiandrógeno no esteroideo apalutamida se describe primero
• 2011: El acetato de Abiraterone se introduce por primera vez para uso médico, para tratar el cáncer de próstata
• 2012: Enzalutamida se introduce por primera vez para uso médico, para tratar el cáncer de próstata
• 2018: La apalutamida se introduce por primera vez para el uso médico, para tratar el cáncer de próstata
• 2018: Elagolix es el primer antagonista de GnRH activo oralmente para ser introducido para uso médico
• 2019: Relugolix es el segundo antagonista GnRH activo oralmente para ser introducido para uso médico

Sociedad y cultura

Etimología

El término antiandrógeno generalmente se usa para referirse específicamente a los antagonistas de AR, como lo describe Dorfman (1970):

Los antiandrógenos son sustancias que impiden que los andrógenos expresen su actividad en los sitios de destino. El efecto inhibidor de estas sustancias, por lo tanto, debe diferenciarse de compuestos que disminuyen la síntesis y/o liberación de factores hipotalámicos (liberantes), de hormonas pituitarias anteriores (gonadotropinas, particularmente hormona luteinizante) y de material que actúa directamente en los gónados para inhibir la biosíntesis y/o secreción de andrógenos.

Sin embargo, a pesar de lo anterior, el término también puede usarse para describir antiandrógenos funcionales como los inhibidores de la síntesis de andrógenos y las antigonadotropinas, incluidos incluso los estrógenos y los progestágenos. Por ejemplo, el progestágeno y, por lo tanto, la antigonadotropina acetato de medroxiprogesterona a veces se describe como un antiandrógeno esteroideo, aunque no es un antagonista del AR.

Investigación

Administración tópica

Ha habido mucho interés y esfuerzo en el desarrollo de antagonistas de AR tópicos para tratar afecciones dependientes de andrógenos como el acné y la caída del cabello en hombres. Desafortunadamente, mientras que la administración sistémica de antiandrógenos es muy eficaz en el tratamiento de estas afecciones, se ha encontrado decepcionante que la administración tópica generalmente posee una efectividad limitada y modesta, incluso cuando se han empleado antagonistas de AR esteroideos de alta afinidad como el acetato de ciproterona y la espironolactona. Además, en el caso específico del tratamiento del acné, los antagonistas tópicos de AR se han encontrado mucho menos efectivos en comparación con los tratamientos establecidos como el peróxido de benzoilo y los antibióticos.

Se ha desarrollado una variedad de antagonistas de AR para uso tópico, pero no se ha completado el desarrollo y, por lo tanto, nunca se han comercializado. Estos incluyen los antagonistas de AR esteroides clascoterona, ciproterona, rosterolona y topterona y los antagonistas de AR no esteroides cioteronel, acetato de inocoterona, RU-22930, RU-58642 y RU-58841. Sin embargo, un antagonista AR tópico, topilutamida (fluridil), se ha introducido en algunos países europeos para el tratamiento de la pérdida de cabello en hombres. Además, un inhibidor tópico de la 5α-reductasa y un estrógeno débil, el alfatradiol, también se ha introducido en algunos países europeos para la misma indicación, aunque su eficacia es controvertida. La espironolactona se ha comercializado en Italia en forma de crema tópica bajo la marca Spiroderm para el tratamiento del acné y el hirsutismo, pero esta formulación se suspendió y, por lo tanto, ya no está disponible.

Anticonceptivos masculinos

Los antiandrógenos, como el acetato de ciproterona, se han estudiado para su posible uso como anticonceptivos hormonales masculinos. Si bien es eficaz para suprimir la fertilidad masculina, su uso como monoterapia se ve impedido por efectos secundarios, como la deficiencia de andrógenos (p. ej., desmasculinización, disfunción sexual, sofocos, osteoporosis) y feminización (p. ej., ginecomastia). La combinación de una antigonadotropina primaria como el acetato de ciproterona para prevenir la fertilidad y un andrógeno como la testosterona para prevenir la deficiencia de andrógenos sistémicos, lo que resulta en una acción antiandrogénica selectiva localmente en los testículos, ha sido ampliamente estudiada y ha mostrado resultados prometedores, pero no ha sido aprobada. para uso clínico en este momento. El undecanoato de dimetandrolona (nombre en clave de desarrollo CDB-4521), un AAS dual activo por vía oral y progestágeno, está bajo investigación como posible anticonceptivo masculino y como la primera píldora anticonceptiva masculina.

Cáncer de mama

Se están investigando antiandrógenos como bicalutamida, enzalutamida y acetato de abiraterona para el tratamiento potencial del cáncer de mama, incluido el cáncer de mama triple negativo con expresión de AR y otros tipos de cáncer de mama con expresión de AR.

Varios

Los antiandrógenos pueden ser efectivos en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo.