Antagonista del receptor de mineralocorticoides

Un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (MRA o MCRA) o antagonista de la aldosterona, es un fármaco diurético que antagoniza la acción de la aldosterona en los receptores de mineralocorticoides. Este grupo de fármacos se utiliza a menudo como terapia complementaria, en combinación con otros fármacos, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. La espironolactona, el primer miembro de esta clase, también se utiliza en el tratamiento del hiperaldosteronismo (incluido el síndrome de Conn) y el hirsutismo femenino (debido a acciones antiandrógenas adicionales). La mayoría de los antimineralocorticoides, incluida la espironolactona, son espirolactonas esteroides. Finerenona es un antimineralocorticoide no esteroideo.

Usos médicos

Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides son fármacos diuréticos que actúan principalmente en los riñones. Disminuyen la reabsorción de sodio, lo que conduce a una mayor excreción de agua por los riñones. Al regular la excreción de agua, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides reducen la presión arterial y reducen el líquido alrededor del corazón, lo que puede resultar muy beneficioso en algunas afecciones cardiovasculares. Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides se han utilizado para muchas afecciones clínicas del sistema cardiovascular. Ha demostrado ser beneficioso para enfermedades como el aldosteronismo primario, la hipertensión primaria y resistente, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica. A menudo se usan con otros medicamentos, como inhibidores de la ECA o bloqueadores beta.

Efectos adversos

El aumento de la micción es un efecto secundario comúnmente reportado, particularmente durante la fase inicial después del inicio del tratamiento; esto es mayoritariamente transitorio y tiende a reducirse con un tratamiento sostenido. Los efectos secundarios comunes de los medicamentos antimineralocorticoides incluyen náuseas y vómitos, calambres estomacales y diarrea. Es posible una hiperpotasemia clínicamente significativa y justifica la monitorización periódica del potasio sérico. La fisiopatología de la hiperpotasemia es que los medicamentos antimineralocorticoides reducen la excreción de potasio (K).

Mecanismo de acción

La aldosterona es un mineralocorticoide que se sintetiza en las glándulas suprarrenales. Cuando las glándulas suprarrenales secretan aldosterona, se une al receptor de mineralocorticoides en las células del túbulo renal y forma un complejo. Este complejo mejora la transcripción de segmentos de ADN específicos en el núcleo, lo que lleva a la formación de dos transportadores de proteínas, la bomba Na+/K+ ATPasa en la membrana basolateral y el canal de Na+ llamado ENaC, ubicado en la membrana apical de la célula del túbulo renal. Estos transportadores de proteínas aumentan la reabsorción de sodio y la excreción de potasio en el túbulo distal y el conducto colector de los riñones. Esto ayuda al cuerpo a mantener un volumen normal y un equilibrio electrolítico, aumentando la presión arterial.

Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides disminuyen el efecto de la aldosterona al unirse al receptor de mineralocorticoides que inhibe la aldosterona. Esto conduce a niveles más altos de potasio en suero y a un aumento de la excreción de sodio, lo que resulta en una disminución de los líquidos corporales y una presión arterial más baja.

Lista de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides

Farmacocinética

Al comparar las propiedades farmacocinéticas de la espironolactona y la eplerenona, está claro que los dos fármacos difieren. La espironolactona tiene una vida media más corta (t1/2 = 1,3 a 1,4 horas) que la eplerenona (t1/2 = 4 a 6 horas). La eplerenona pasa por un metabolismo rápido en el hígado hasta metabolitos inactivos (t1/2 = 4 a 6 horas). Sin embargo, la espironolactona se metaboliza en tres metabolitos activos, lo que le confiere una actividad prolongada (13,8 – 16,5 horas). La espironolactona tiene una vida media larga y se excreta en un 47-51% a través de los riñones. Por lo tanto, los pacientes con enfermedad renal crónica requieren una estrecha vigilancia cuando toman el medicamento. La espironolactona también se elimina por las heces (35-41%). La excreción de eplerenona es del 67% a través de los riñones y del 32% a través de las heces. La información sobre la excreción juega un papel crítico a la hora de determinar las dosis adecuadas para pacientes con disfunción renal y/o hepática. Es muy importante ajustar las dosis en pacientes con disfunción renal porque si no logran eliminar el fármaco a través de los riñones podría acumularse en el organismo provocando altas concentraciones de potasio en la sangre.

Relación estructura-actividad

La espironolactona y la eplerenona bloquean competitivamente la unión de la aldosterona al receptor de mineralocorticoides y dificultan la reabsorción de iones de sodio y cloruro. La actividad de los antagonistas de mineralocorticoides depende de la presencia de un anillo de y-lactona en la posición C-17. La posición C-7 también es importante para la actividad, ya que sus sustituyentes impiden estéricamente la interacción de agonistas no sustituidos de C-7, como la aldosterona.

La eplerenona es un fármaco más nuevo que se desarrolló como un análogo de la espironolactona con efectos adversos reducidos. Además del anillo y-lactona y el sustituyente en C-7, la eplerenona tiene un grupo 9α,11α-epoxi. Se cree que este grupo es la razón por la cual la eplerenona tiene una afinidad entre 20 y 40 veces menor por el receptor de mineralocorticoides que la espironolactona.

A pesar de la naturaleza no esteroidea de la finerenona, que produce un perfil de lipofilicidad y polaridad diferente para este compuesto, la afinidad de la finerenona hacia los receptores mineralocorticoides es igual a la de la espironolactona y 500 veces mayor que la de la eplerenona, lo que sugiere que el componente central esteroide de la mayoría de los antimineralocorticoides no es esencial para la afinidad del receptor de mineralocorticoides.

Historia

El objetivo principal de la identificación de los primeros antagonistas de la aldosterona, que ocurrió durante la década de 1950, fue identificar inhibidores de la actividad de la aldosterona. En aquella época, el principal uso de la aldosterona era reconocido como el control del sodio renal y la excreción de potasio.

Hans Selye, un endocrinólogo húngaro-canadiense, estudió los efectos de los antagonistas de la aldosterona en ratas y descubrió que el uso de uno de los primeros antagonistas de la aldosterona, la espironolactona, las protegía de la necrosis cardíaca inducida por la aldosterona. El mismo año, 1959, se lanzó la espironolactona como diurético ahorrador de potasio. Años más tarde quedó claro que los antagonistas de la aldosterona inhiben una proteína receptora específica. Esta proteína tiene una alta afinidad por la aldosterona pero también por el cortisol en humanos y la corticosterona en ratones y ratas. Por esta razón, los antagonistas de la aldosterona se denominaron antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.

Ha habido tres oleadas importantes en la industria farmacéutica en lo que respecta a la investigación y el desarrollo de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides: La primera oleada tuvo lugar dentro de los Laboratorios Searle. Esta empresa identificó, poco después de la purificación de la aldosterona, la espironolactona a base de esteroides como el primer antimineralocorticoide. La segunda ola se centró en descubrir antimineralocorticoides esteroides mucho más específicos. Las principales empresas activas fueron Searle, Ciba-Geigy, Roussel Uclaf y Schering AG.

Alrededor de 50 años después del trabajo de Selye, varias compañías farmacéuticas iniciaron programas de descubrimiento de fármacos. Su objetivo era descubrir nuevos antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroides para su uso como fármacos eficaces y seguros con una farmacodinámica y farmacocinética bien definidas. Su objetivo era utilizar estos candidatos para un amplio espectro de enfermedades. Esta fue esencialmente la tercera ola. Los primeros antagonistas de los receptores de mineralocorticoides se descubrieron e identificaron mediante experimentos in vivo, mientras que la identificación de nuevos antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos se realizó mediante una detección de alto rendimiento de millones de compuestos químicos en varias compañías farmacéuticas.

Ejemplos

Los miembros de esta clase en uso clínico incluyen:

• Uso amplio
  • Spironolactone — el primer y más ampliamente utilizado miembro de esta clase
  • Eplerenone — mucho más selectivo que la espironolactona en blanco, pero algo menos potente y eficaz
• Uso inusual (hasta la fecha)
  • Canrenonato de canrenona y potasio - uso muy limitado
  • Finerenone — no esteroideal y más potente y selectivo que la eplerenona o la espironolactona

Algunos medicamentos también tienen efectos antiminaleralocorticoides secundarios a su mecanismo principal de acciones. Los ejemplos incluyen progesterona, drospirenona, gestodeno y benidipino.