Antagonista 5-HT3

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Los antagonistas de los receptores 5-HT3, conocidos informalmente como "setrones", son una clase de fármacos que actúan como antagonistas de los receptores 5-HT3, un subtipo de receptor de serotonina que se encuentra en las terminales del nervio vago y en ciertas áreas del cerebro. Con las notables excepciones del alosetrón y el cilansetrón, que se utilizan en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, todos los antagonistas de los receptores 5-HT3 son antieméticos, que se utilizan en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Son particularmente eficaces para controlar las náuseas y los vómitos producidos por la quimioterapia contra el cáncer y se consideran el estándar de oro para este propósito.

Los antagonistas de 5-HT3 pueden identificarse por el sufijo -setrón y están clasificados bajo el código A04AA del Sistema de Clasificación Anatómica Terapéutica Química de la OMS.

Usos médicos

Los antagonistas de 5-HT3 son más eficaces en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), especialmente los causados por fármacos altamente emetógenos como el cisplatino; cuando se utilizan con este fin, pueden administrarse solos o, con mayor frecuencia, con un glucocorticoide, generalmente dexametasona. Por lo general, se administran por vía intravenosa, poco antes de la administración del agente quimioterapéutico, aunque algunos autores han argumentado que puede ser preferible la administración oral. La administración concomitante de un antagonista del receptor NK1, como aprepitant, aumenta significativamente la eficacia de los antagonistas de 5-HT3 en la prevención de las NVIQ tanto agudas como tardías.

Los antagonistas de 5-HT3 también están indicados en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por radiación (NVI), cuando sea necesario, y de las náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO). Aunque son más eficaces para controlar las NVIQ (en las que detienen los síntomas por completo en hasta el 70% de las personas y los reducen en el 30% restante), son igual de eficaces que otros agentes para las NVIPO.

La evidencia actual sugiere que los antagonistas de 5-HT3 son ineficaces para controlar el mareo por movimiento. Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de ondansetrón para tratar el mareo por movimiento en el personal de ambulancias aéreas mostró una mejoría subjetiva, pero no fue estadísticamente significativa.

Agentes disponibles

  • Ondansetron fue el primer 5-HT3 antagonista, desarrollado por Glaxo alrededor de 1984. Su eficacia se estableció por primera vez en 1987, en modelos animales, y fue ampliamente estudiado durante los años siguientes. Ondansetron fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 1991, y desde entonces está disponible en varios otros países, incluyendo el Reino Unido, Irlanda, Australia, Canadá, Francia y Brasil. A partir de 2008, el ondansetrón y el granisetrón son los únicos 5-HT3 antagonistas disponibles como una droga genérica en los Estados Unidos. El ondansetrón se puede administrar varias veces al día, dependiendo de la gravedad de los síntomas.
  • Tropisetron también se describió por primera vez en 1984. Está disponible en varios países, como el Reino Unido, Australia y Francia, pero no en los Estados Unidos. Los efectos del tropisetrón duran hasta 24 horas, por lo que sólo requiere administración una vez por día.
  • Granisetron fue desarrollado alrededor de 1988. Está disponible en Estados Unidos, Reino Unido, Australia y otros países. Los ensayos clínicos sugieren que es más eficaz que otros 5-HT3 antagonistas en la prevención demora CINV (nausea y vómitos que ocurren más de 24 horas después de la primera dosis de quimioterapia). Se toma una vez al día.
  • Dolasetron fue mencionado por primera vez en la literatura en 1989. Es un medicamento, y la mayoría de sus efectos se deben a su metabolito activo, hydrodolasetron, que se forma en el hígado por la enzima carbonil reductase. Dolasetron fue aprobado por la FDA en 1997, y también se administra una vez al día.
  • Palonosetron es el más nuevo 5-HT3 antagonista para estar disponible en el mercado estadounidense. Es un derivado isoquinolina, y es eficaz para prevenir retrasos en CINV. Palonosetron fue aprobado por la FDA en 2003, inicialmente para uso intravenoso. El 22 de agosto de 2008 se aprobó una formulación oral para la prevención del CINV agudo, ya que un ensayo clínico amplio no mostró que la administración oral fuera tan eficaz como el uso IV contra el CINV retrasado.
  • Ramosetron sólo está disponible en Japón y en algunos países de Asia sudoriental a partir de 2008. Tiene mayor afinidad para el 5-HT3 que el receptor más antiguo de 5-HT3 antagonistas, y mantiene sus efectos durante dos días; por lo tanto, es significativamente más eficaz para el CINV retrasado. En estudios de animales, ramosetron también fue eficaz contra síntomas similares al síndrome de intestino irritable.

El alosetrón y el cilansetrón (este último fue desarrollado por Solvay pero nunca fue aprobado por la FDA) no son antieméticos; en cambio, están indicados en el tratamiento de un subconjunto del síndrome del intestino irritable en el que la diarrea es el síntoma dominante. El alosetrón fue retirado del mercado estadounidense en 2000 debido a efectos secundarios graves inaceptablemente frecuentes, incluida la colitis isquémica, y solo está disponible a través de un programa restrictivo para pacientes que cumplen ciertos requisitos.

Ciertos fármacos procinéticos como la cisaprida, la renzaprida y la metoclopramida, aunque no son antagonistas de 5-HT3 propiamente dichos, poseen un efecto antagonista débil en el receptor 5-HT3. La galanolactona, un diterpenoide que se encuentra en el jengibre, es un antagonista de 5-HT3 y se cree que media al menos parcialmente la actividad antiemética de esta planta. La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con efectos antagonistas de 5-HT2 y 5-HT3 que también posee fuertes propiedades antieméticas, aunque también es muy sedante. Los estudios muestran que la mirtazapina es tan eficaz en el tratamiento de las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia como los tratamientos estándar; también es más barata y tiene menos efectos secundarios que los antieméticos típicos, y sus cualidades antidepresivas pueden ser un beneficio adicional para las poblaciones con cáncer. La mirtazapina también se ha utilizado en el tratamiento de la gastroparesia, un trastorno de la motilidad, debido a sus efectos antieméticos. La olanzapina, un antipsicótico atípico con propiedades antieméticas similares a las de la mirtazapina, también es prometedora en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.

Efectos adversos

Existen pocos efectos secundarios relacionados con el uso de antagonistas 5-HT3; los más comunes son estreñimiento o diarrea, dolor de cabeza y mareos. A diferencia de los antihistamínicos con propiedades antieméticas como la ciclizina, los antagonistas 5-HT3 no producen sedación, ni causan efectos extrapiramidales, como a veces lo hacen las fenotiazinas (como la proclorperazina).

Todos los antagonistas de 5-HT3 se han asociado con cambios asintomáticos en el electrocardiograma, como prolongación de los intervalos TP y QTc y ciertas arritmias. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos secundarios.

Farmacología

Mecanismo de acción

Los receptores 5-HT3 están presentes en varios sitios críticos involucrados en la emesis, incluyendo las aferencias vagales, el núcleo del tracto solitario (STN) y el área postrema misma. La serotonina es liberada por las células enterocromafines del intestino delgado en respuesta a agentes quimioterapéuticos y puede estimular las aferencias vagales (a través de los receptores 5-HT3) para iniciar el reflejo del vómito. Los antagonistas del receptor 5-HT3 suprimen los vómitos y las náuseas al inhibir la unión de serotonina a los receptores 5-HT3. La concentración más alta de receptores 5-HT3 en el sistema nervioso central (SNC) se encuentra en el STN y la zona gatillo de los quimiorreceptores (CTZ), y los antagonistas 5-HT3 también pueden suprimir los vómitos y las náuseas al actuar en estos sitios. Los antagonistas 5-HT3 son muy selectivos y tienen poca afinidad por otros receptores, como los receptores de dopamina, histamina y acetilcolina muscarínicos.

Farmacocinética

Todos los antagonistas de 5-HT3 se absorben bien y son eficaces después de la administración oral, y todos son metabolizados en el hígado por diversas isoenzimas del sistema del citocromo P450. Sin embargo, no inhiben ni inducen estas enzimas.

Farmacia comparada

A pesar de que los antagonistas del receptor 5-HT3 comparten su mecanismo de acción, tienen diferentes estructuras químicas y presentan diferencias en la afinidad por el receptor, la respuesta a la dosis y la duración del efecto. También se metabolizan de diferentes maneras, es decir, en el metabolismo de los antagonistas predominan diferentes componentes del sistema del citocromo P450 (CYP).

Por este motivo, los pacientes resistentes a un antagonista pueden beneficiarse de otro. Existe una correlación entre el número de alelos activos del CYP 2D6 y el número de episodios de vómitos en pacientes que reciben tratamiento con cisplatino y ondansetrón o tropisetrón. Los pacientes con múltiples alelos tienden a no responder al fármaco antiemético y viceversa.

Farmacia comparada de 5-HT3 receptor antagonista
Drogas Productos químicos
naturaleza 		Receptor antagonistas T1/2 h) Metabolismo Dose
Ondansetron Carbazole derivativo 5-HT3 antagonista del receptor y débil 5-HT4 antagonista 3,9 horas CYP1A1/2, CYP2D6, CYP 3A3/4/5 150 μg/kg
Granisetron Indazole 5-HT3 receptor antagonista 9 a 11,6 horas CYP3A3/4/5 10 μg/kg
Dolasetron Indole 5-HT3 receptor antagonista 7 a 9 horas CYP 3A3/4/5, CYP2D6 600 – 3000 μg/kg
Palonosetron Isoquinoline 5-HT3 antagonista del receptor; afinidad más alta para 5-HT3 receptor en esta clase 40 horas CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3/4/5 Dosis de 0,25 mg
Ramosetron Benzimidazole derivative 5-HT3 receptor antagonista 5,8 horas 300 μg/kg
Tropisetron Indole 5-HT3 receptor antagonista 5,6 horas CYP 3A3/4/5, CYP2D6 200 μg/kg
Vortioxetina Phenylpiperazine 5-HT3 receptor antagonista Antidepresivo 66h CYP 2D6/ 2A6/CYP2B6/CYP2C8/9, CYP2C19 5 mg, 10 mg, dosis de 20 mg

Historia

La historia de los antagonistas del receptor 5-HT3 comenzó en 1957, cuando John Gaddum y Zuleika P. Picarelli, de la Universidad de Edimburgo, propusieron la existencia de dos subtipos de receptores de serotonina, los receptores M y D (denominados así porque su función podía ser bloqueada por la morfina y la dibencilina, respectivamente). Más tarde se descubrió que el receptor 5-HT3 se correspondía con el receptor M. En la década de 1970, John Fozard descubrió que la metoclopramida y la cocaína eran antagonistas débiles del receptor 5-HT3 (5-HT-M). Fozard y Maurice Gittos sintetizaron más tarde MDL 72222, el primer antagonista potente y verdaderamente selectivo del receptor 5-HT3. Se descubrió que los efectos antieméticos de la metoclopramida se debían en parte a su antagonismo de la serotonina.

Mientras Fozard investigaba los análogos de la cocaína, los investigadores de Sandoz identificaron el potente antagonista selectivo del receptor 5-HT3 ICS 205-930, a partir del cual se desarrollaron los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 comercializados, ondansetrón y granisetrón, que se aprobaron en 1991 y 1993 respectivamente. Se sintetizaron varios compuestos relacionados con MDL 72222, lo que finalmente dio como resultado la aprobación del tropisetrón en 1994 y del dolasetrón en 1997. En 2003 se aprobó un nuevo y mejorado antagonista del receptor 5-HT3, llamado palonosetrón. El desarrollo de antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 supuso una mejora espectacular en el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón están aprobados actualmente en los Estados Unidos y constituyen la piedra angular de la terapia para el control de la emesis aguda con agentes de quimioterapia con potencial emetogénico de moderado a alto.

Desarrollo

Los antagonistas del receptor 5-HT3 o antagonistas de la serotonina se introdujeron por primera vez a principios de la década de 1990 y se han convertido en los fármacos antieméticos más utilizados en quimioterapia. También se ha demostrado que son seguros y eficaces para el tratamiento de las náuseas y los vómitos posoperatorios. La serotonina (5-HT) se encuentra ampliamente distribuida por todo el intestino y el sistema nervioso central. En el intestino, la 5-HT se encuentra principalmente en las células enterocromafines de la mucosa. Las células enterocromafines son transductores sensoriales que liberan 5-HT para activar los nervios aferentes primarios intrínsecos (a través de los receptores 5-HT1P y 5-HT4) y extrínsecos (a través de los receptores 5-HT3). Se ha descubierto que los fármacos quimioterapéuticos para trastornos malignos que causan vómitos provocan la liberación de grandes cantidades de serotonina de las células enterocromafines en el intestino; la serotonina actúa sobre los receptores 5-HT3 en el intestino y el tronco encefálico.

Diseño de drogas

Los experimentos han demostrado evidencia de que el sitio de unión del ligando se encuentra en la interfaz de dos subunidades adyacentes. El sitio de unión del ligando está formado por tres bucles (A-C) de la subunidad principal de unión del ligando (cara principal) y tres cadenas β (D-F) de la subunidad adyacente (cara complementaria). El residuo de aminoácido E129 en el bucle A está orientado hacia el bolsillo de unión y forma un enlace de hidrógeno crítico con el grupo hidroxilo de 5-HT. El bucle B contiene W183, un residuo crítico de unión del ligando de triptófano que contribuye a una interacción catión-π entre la densidad electrónica pi del triptófano y la amina primaria de 5-HT. Los residuos del bucle C se han considerado como candidatos para la farmacología diferente de los receptores 5-HT3 de roedores y humanos debido a su divergencia entre especies. El residuo aromático más importante dentro del bucle C es probablemente Y234, que se encuentra opuesto al triptófano del bucle B en el bolsillo de unión del ligando y está involucrado en la unión del ligando. Los bucles D y F son, de hecho, cadenas β, no bucles. W90 en el bucle D es crítico para la unión del ligando y los antagonistas pueden entrar en contacto directamente con R92. El anillo azabicíclico del antagonista competitivo granisetrón se encuentra cerca de W183, formando una interacción catión-pi. Los residuos Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 y K154 del bucle E pueden ser importantes para la unión del granisetrón. La estructura del bucle F aún debe aclararse, pero W195 y D204 parecen ser críticos para la unión del ligando.

Afinidad vinculante de 5-HT3 receptor antagonista
5-HT3 antagonistas receptores Afinidad vinculante (Kd, Ki, K50) Especies
Tropisetron 11 nM Human
Granisetron 1.44 nM Human
Ondansetron 4,9 nM Human
Palonosetron 31.6 NM Córtex cerebral de rata, conejo lédenrico mienterico plexo, guinea-pig plexo ileal
Dolasetron 20.03 nM NG 108-15
Metoclopramida (no selectiva) 355 nM Human
Cocaine 2.45-83 nM Rabbit

Camiseta farmacéutica

Fig 1. Ondansetron: Primera generación 5-HT3 receptor antagonista
Fig 2. Palonosetron: Segunda generación 5-HT3 receptor antagonista

Las estructuras químicas del antagonista del receptor 5-HT3 de primera generación se pueden clasificar en tres clases principales

  1. Carbazole derivatives (ondansetron)
  2. Indazoles (Granisetron)
  3. Indoles (Tropisetron y Dolasetron)

Los antagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación (ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y tropisetrón) han sido los fármacos más importantes en la terapia antiemética para la quimioterapia emetógena. Son especialmente eficaces en el tratamiento de la emesis aguda, que se produce en las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia. Un fármaco más nuevo, el palonosetrón, es un antagonista de los receptores 5-HT3 de segunda generación, farmacológicamente distinto y altamente selectivo. El palonosetrón tiene dos centros estereogénicos y existe como cuatro estereoisómeros. El palonosetrón tiene una vida media más larga (40 h) y una mayor afinidad de unión al receptor (>30 veces; en comparación con los antagonistas de primera generación).

Pharmacophore

Fig 3. El 5-HT3 antagonistas farmacoforo receptor (esquemático)
El farmacóforo de los receptores 5-HT3 consta de tres componentes: una porción de enlace que contiene carbonilo, un anillo aromático/heteroaromático y un centro básico. El grupo carbonilo es coplanar al anillo aromático. Los antagonistas del receptor 5-HT3 tienen más probabilidades de unirse en su forma protonada. El acoplamiento de una variedad de antagonistas en un modelo de homología del sitio de unión del receptor 5-HT3 muestra una concordancia razonablemente buena con el modelo del farmacóforo y respalda las diferencias observadas entre las especies. Los estudios del granisetrón en el bolsillo de unión revelaron que los anillos aromáticos del granisetrón se encuentran entre W183 e Y234 y el anillo azabicíclico entre W90 y F226. En este estudio se identificó otra ubicación energéticamente favorable del granisetrón, más cerca de la membrana, en una posición que podría ser parte de una vía de unión/desunión para el ligando. Posteriormente, en otro estudio del receptor 5-HT3 se identificó un sitio de unión alternativo para el granisetrón en una ubicación similar.

Relación estructura-actividad

Fig 4. Los principales elementos farmacofóricos del conocido 5-HT3 antagonista
Los antagonistas del receptor 5-HT3 comparten el mismo farmacóforo. Una fracción aromática (preferiblemente indol), un grupo acilo de enlace capaz de interacciones de enlace de hidrógeno y una amina básica (nitrógeno) pueden considerarse como los elementos farmacofóricos clave de los antagonistas del receptor 5-HT3 conocidos. Existen limitaciones estéricas del sitio de enlace aromático y, aunque son posibles dos interacciones de enlace de hidrógeno en el grupo de enlace heterocíclico (oxadiazol capaz de aceptar dos enlaces de hidrógeno), solo una es esencial para una alta afinidad. Un entorno óptimo del nitrógeno básico es cuando está restringido dentro de un sistema azabicíclico, con la mayor afinidad observada para sistemas con nitrógeno en la posición de cabeza de puente y aminas secundarias que son más potentes. El receptor 5-HT3 solo puede acomodar pequeños sustituyentes en la amina cargada, siendo óptimo un grupo metilo. La distancia óptima entre el sitio de unión aromático y la amina básica es de 8,4-8,9 Å y es mejor si un enlace de dos carbonos separa el oxadiazol y el nitrógeno. Una sustitución creciente de R aumenta la afinidad. Los antagonistas más potentes de los receptores 5-HT3 tienen un anillo aromático de 6 miembros y, por lo general, tienen anillos heterocíclicos de 6,5. No se ha encontrado correlación entre la lipofilicidad de los compuestos y las afinidades de los receptores 5-HT3. Dado que la mayoría de los antagonistas 5-HT3 conocidos son derivados de ésteres o amidas, son potencialmente susceptibles a la hidrólisis, que podría evitarse incorporando aceptores de enlaces de hidrógeno dentro de un anillo heteroaromático de 5 miembros.

Fig 5. Se ha estudiado la importancia de la sustitución C5 (R1) y C7 (R2)

Los estudios de la relación estructura-actividad (SAR) de los ligandos del receptor LGIC son valiosos para investigar su estructura y función. Una molécula similar a un antagonista con baja actividad intrínseca (ia) disminuye la frecuencia de apertura del canal y la permeabilidad de los iones. Los sustituyentes C5 lipofílicos pequeños (R1) (ver figura 5) proporcionan compuestos con un potente antagonismo, lo que indica que el sustituyente C5 puede encajar en un surco angosto e hidrofóbico de la región de unión en el receptor. Parece que los residuos de aminoácidos que interactúan con los sustituyentes C7 (R2) tienen poco que ver con la unión del ligando, pero desempeñan un papel importante en la activación del canal iónico. Los sustituyentes estéricamente voluminosos muestran una mayor interacción con los residuos de aminoácidos que activan el canal iónico y favorecen la conformación abierta del canal iónico debido a la repulsión estérica.

Fig 6. El grupo de carbono es completamente coplanar con el anillo aromático adyacente

El ondansetrón es un racemato, pero la estereoquímica del átomo de carbono asimétrico no es un factor importante en la interacción con el receptor 5-HT3. La anexión de las posiciones 1,7 del núcleo indólico del ondansetrón produce una mayor afinidad por el receptor.

Un grupo metilo parece ser tan eficaz funcionalmente como un cloro en la posición R (ver figura 6). El grupo carbonilo es responsable de una fuerte interacción con el receptor y contribuye significativamente al proceso de unión. Este grupo carbonilo es completamente coplanar con el anillo aromático adyacente, lo que indica que la conformación unida al receptor corresponde a una de las conformaciones más estables de este grupo en los compuestos flexibles.

Research

Un pequeño ensayo abierto realizado en 2000 concluyó que el ondansetrón era útil para tratar la discinesia tardía inducida por antipsicóticos en personas con esquizofrenia. Los pacientes del estudio también mostraron una mejora significativa de los síntomas de la enfermedad; un ensayo controlado aleatorio, doble ciego posterior también concluyó que el ondansetrón mejoraba significativamente los síntomas de la esquizofrenia cuando se utilizaba como complemento del haloperidol, y las personas que tomaban ambos fármacos experimentaban menos efectos adversos que los que se asocian comúnmente con el haloperidol.

Véase también

  • Transporte de serotonina

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