Ángulo Flippin-Lodge

El ángulo de Flippin-Lodge es uno de los dos ángulos utilizados por los químicos orgánicos y biológicos que estudian la relación entre la estructura química de una molécula y las formas en que reacciona, para reacciones que involucran el "ataque" de una especie reactiva rica en electrones, el nucleófilo, en un electrón. -especies de reacción pobre, la electrófila. Específicamente, los ángulos—el Bürgi–Dunitz, y el Flippin–Lodge,— describir la "trayectoria" o el "ángulo de ataque" del nucleófilo cuando se acerca al electrófilo, en particular cuando este último tiene forma plana. Esto se denomina reacción de adición nucleófila y juega un papel central en la química biológica que tiene lugar en muchas biosíntesis en la naturaleza, y es una "herramienta" central en el conjunto de herramientas de reacción de la química orgánica moderna, por ejemplo, para construir nuevas moléculas como productos farmacéuticos.. La teoría y el uso de estos ángulos cae en las áreas de la química orgánica sintética y física, que se ocupa de la estructura química y el mecanismo de reacción, y dentro de una subespecialidad llamada correlación estructural.

Debido a que las reacciones químicas tienen lugar en tres dimensiones, su descripción cuantitativa es, en parte, un problema de geometría. Se desarrollaron dos ángulos, primero el ángulo de Bürgi-Dunitz , y luego el ángulo de Flippin-Lodge, para describir el acercamiento del átomo reactivo de un nucleófilo (un punto fuera de un plano) al átomo reactivo de un electrófilo (un punto en un plano). El es un ángulo que estima el desplazamiento del nucleófilo, en su elevación, hacia o desde los sustituyentes R y R' particulares unidos al átomo electrofílico (ver imagen). loses el ángulo entre el vector de aproximación que conecta estos dos átomos y el plano que contiene el electrófilo (ver el artículo de Bürgi-Dunitz). Las reacciones que se abordan utilizando estos conceptos de ángulo utilizan nucleófilos que van desde átomos individuales (p. ej., anión cloruro, Cl) y grupos funcionales orgánicos polares (p. ej., aminas primarias, R"-NH ₂), hasta complejos sistemas de reacción de catalizadores quirales y sitios activos de enzimas. los nucleófilos se pueden emparejar con una variedad de electrófilos planos: aldehídos y cetonas, derivados de ácidos carboxílicos y los dobles enlaces carbono-carbono de los alquenos.puede ser teórico, basado en cálculos, o experimental (ya sea cuantitativo, basado en cristalografía de rayos X, o inferido y semicuantitativo, racionalizando los resultados de reacciones químicas particulares), o una combinación de estos.

La aplicación y el impacto más destacados del ángulo Flippin-Lodge ha sido en el área de la química donde se definió originalmente: en estudios sintéticos prácticos del resultado de las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono en solución. Un ejemplo importante es la reacción aldólica, por ejemplo, la adición de nucleófilos derivados de cetonas (enoles, enolatos) a aldehídos electrofílicos que tienen grupos unidos que varían en tamaño y polaridad. De particular interés, dada la naturaleza tridimensional del concepto, es entender cómo las características combinadas del nucleófilo y el electrófilo impactan en la estereoquímica de los resultados de la reacción (es decir, la "orientación" de los nuevos centros quirales creados por una reacción). Los estudios que invocan los ángulos de Flippin-Lodge en química sintética han mejorado la capacidad de los químicos para predecir los resultados de reacciones conocidas.

Introducción técnica

El ángulo Flippin-Lodge (FL) es el último derivado de dos ángulos que definen completamente la geometría de "ataque" (aproximación por colisión) de un nucleófilo en un centro trigonal insaturado de una molécula electrófila (siendo el segundo el Bürgi- ángulo de Dunitz, , ver más abajo). La teoría y aplicación de estos ángulos se enmarca en el área de la química sintética, y de la física orgánica (en las especializaciones de estructura química y mecanismo de reacción), en esta última, dentro de una subespecialidad denominada correlación estructural. Estudios de ypuede ser teórico, basado en cálculos, o experimental (ya sea cuantitativo, basado en cristalografía de rayos X, o inferido y semicuantitativo, racionalizando los resultados de reacciones químicas particulares), o una combinación de estos.

Los nucleófilos en esta reacción de adición pueden variar desde átomos individuales (hidruro, cloruro), grupos funcionales orgánicos polares (aminas, alcoholes), hasta sistemas complejos (enolatos nucleofílicos con catalizadores quirales, cadenas laterales de aminoácidos en sitios activos de enzimas; ver más abajo). Los electrófilos planos incluyen aldehídos y cetonas, derivados de ácidos carboxílicos como ésteres y amidas, y los dobles enlaces carbono-carbono de alquenos particulares (olefinas). En el ejemplo del ataque nucleofílico a un carbonilo, es una medida de la "compensación" del acercamiento del nucleófilo al electrófilo, hacia uno u otro de los dos sustituyentes unidos al carbono del carbonilo.Los valores relativos de ángulos para pares de reacciones pueden ser inferidos y semicuantitativos, basados ​​en racionalizaciones de los productos de las reacciones; alternativamente, como se indica en la figura, los valores pueden derivarse formalmente de las coordenadas cristalográficas mediante cálculos geométricos o gráficamente, por ejemplo, después de la proyección de Nu en el plano del carbonilo y midiendo el ángulo suplementario a L Nu'-CO (donde Nu' es el átomo proyectado). Este ángulo de la trayectoria del nucleófilo, que a menudo se pasa por alto, fue denominado ángulo Flippin-Lodge por Clayton H. Heathcock en honor a sus colaboradores Lee A. Flippin y Eric P. Lodge. El segundo ángulo que define la geometría, el más conocido ángulo de Bürgi-Dunitz,, describe el ángulo de enlace Nu-CO y recibió su nombre de los cristalógrafos Hans-Beat Bürgi y Jack D. Dunitz, sus primeros investigadores principales (consulte el artículo relacionado).

El ángulo de Flippin-Lodge se ha abreviado de diversas formas con los símbolos φ, ψ, θ _x y or ; el último par asocia estrechamente el ángulo Flippin-Lodge con su ángulo hermano, el Bürgi-Dunitz, que originalmente fue abreviado como por sus descubridores/formuladores (p. ej., véase Bürgi et al., 1974). Los símbolos y se utilizan aquí, respectivamente, para referirse a los conceptos y valores medidos de Flippin-Lodge y Bürgi-Dunitz.

Como un observable experimental

Estos ángulos se interpretan mejor como los ángulos observados (medidos) para un sistema dado, y no como un rango de valores históricamente observado (p. ej., como en el rango de las aminocetonas originales de Bürgi-Dunitz), o un valor idealizado calculado para un sistema en particular. (como el = 0° para la adición de hidruro al formaldehído). Es decir, los ángulos y del sistema hidruro-formadehído tienen un par de valores, mientras que los ángulos observados para otros sistemas—combinaciones de nucelófilo y electrófilo, en combinación con catalizador y otras variables que definen la condición experimental, incluso si la reacción es en solución o de otro modo, se esperan plenamente(y se informa) que varían, al menos algo, del caso teórico, simétrico de hidruro-formaldehído.

Una convención establecida para es que es positivo (> 0 °) cuando se desvía en la dirección:

• lejos del sustituyente más grande unido al centro electrofílico, o
• lejos del sustituyente más rico en electrones (donde estos dos y otros factores pueden estar en una competencia compleja, ver más abajo);

por lo tanto, como se señaló, para la reacción de un nucleófilo simple con un carbonilo sustituido simétricamente (R = R', u otro electrófilo plano simétrico) se espera que sea 0° en vacío o en solución, por ejemplo, como en el caso de la calculada y adición experimental de hidruro (H) al formaldehído (H ₂ C=O).

Contribuciones estéricas y orbitales a su valor

A diferencia del ángulo de Bürgi-Dunitz, , y tomando como ejemplo el caso de las adiciones de carbonilo: el ángulo adoptado durante una aproximación del nucleófilo a un electrófilo trigonal depende de manera compleja de:

• el tamaño estérico relativo de los dos sustituyentes unidos a (alfa a) el carbonilo electrofílico, que dan lugar a diversos grados de interacciones repulsivas de van der Waals (p. ej., dando ≈ 7° para el ataque de hidruro sobre pivaldehído (ver imagen), donde R= -butilo terciario y R'=H),
• las características electrónicas de los sustituyentes alfa del carbonilo, donde los sustituyentes que contienen heteroátomos pueden, a través de su influencia estereoelectrónica, funcionar como grupos estéricos excesivamente intrusivos (p. ej., dando ≈ 40-50° para ésteres y amidas con pequeños grupos R', ya que R es un sustituyente O y N, respectivamente), y
• la naturaleza de los enlaces hechos por átomos más distantes a los átomos alfa al carbonilo, por ejemplo, donde se vio que la energía del orbital molecular σ* (MO) entre los sustituyentes alfa y beta competía con las influencias anteriores,

así como sobre las formas de MO y las ocupaciones del carbonilo y el nucleófilo atacante. Por lo tanto, el ataque nucleofílico observado parece estar influenciado principalmente por la energía de la superposición HOMO-LUMO del par nucleófilo-electrófilo en los sistemas estudiados; consulte el artículo de Bürgi-Dunitz y el concepto de química inorgánica relacionado del modelo de superposición angular. (AOM), que conduce en muchos casos a una convergencia de valores (pero no todos, ver más abajo); sin embargo, lo necesario para proporcionar una superposición óptima entre HOMO y LUMO refleja la compleja interacción de las contribuciones energéticas descrita con los ejemplos anteriores.

Origen y alcance actual del concepto

La teoría del ángulo de Bürgi-Dunitz se desarrolló inicialmente sobre la base de interacciones "congeladas" en cristales, mientras que la mayor parte de la química se lleva a cabo mediante colisiones de moléculas que giran en solución; Sorprendentemente, las teorías del , con la complejidad que reflejan, evolucionaron no a partir del trabajo cristalográfico, sino del estudio de los resultados de las reacciones en reacciones prácticas como la adición de enolatos a los aldehídos (p. ej., en el estudio de la diastereoselección en reacciones aldólicas particulares). Al aplicar ambos ángulos de la trayectoria del nucleófilo a reacciones químicas reales, la vista centrada en HOMO-LUMO del ángulo de Bürgi-Dunitz, , se modifica para incluir más interacciones electrostáticas y de van der Waals atractivas y repulsivas específicas de electrófilos que pueden alterar y parcialidadhacia uno u otro sustituyente (ver arriba). Además, la dinámica está en juego en cada sistema (p. ej., cambiando los ángulos de torsión) y está implícitamente incluida en los estudios de los resultados de las reacciones en solución, como en los primeros estudios de , aunque no en los enfoques de correlación de estructuras cristalográficas como dio origen al BD. concepto.

Finalmente, en entornos restringidos (p. ej., en sitios de unión de enzimas y nanomateriales), estos ángulos, cuando se caracterizan, parecen ser bastante distintos, una observación que se conjetura que surge porque la reactividad no se basa en la colisión aleatoria y, por lo tanto, la relación entre los principios de superposición orbital y la reactividad es más compleja. Por ejemplo, mientras que un simple estudio de adición de amida con sustituyentes relativamente pequeños dio un valor de ≈50° en solución, el valor cristalográfico determinado para una escisión enzimática de una amida por la serina proteasa subtilisina dio un valor de 8°, y una compilación de literatura cristalográficavalores para la misma reacción en diferentes catalizadores agrupados en 4 ± 6 ° (es decir, solo ligeramente desplazados directamente detrás del carbonilo, a pesar de la disimetría significativa de los electrófilos del sustrato). Al mismo tiempo, la subtilisina era de 88° (muy distinta del valor de hidruro-formaldehído de 107°, consulte el artículo de Bürgi-Dunitz), y los valores de ángulo de la compilación cuidadosa de la literatura se agruparon en 89 ± 7° (es decir, solo ligeramente compensado directamente por encima o por debajo del carbono carbonílico).

Aplicaciones

Los ángulos de Flippin-Lodge y Bürgi-Dunitz fueron fundamentales, en la práctica, para el desarrollo de una comprensión más clara de la inducción asimétrica durante el ataque nucleofílico en los centros de carbonilo impedido en la química orgánica sintética. Fue en esta área que fue definida por primera vez por Heathcock y se ha utilizado principalmente. Los sustituyentes más grandes alrededor del centro electrofílico, como los terc-butilos, conducen a mayores estereoselectividades en la inducción asimétrica que los sustituyentes más pequeños como los metilos. La trayectoria del nucleófilo que se acerca a un centro flanqueado por dos grandes sustituyentes es más limitada, es decir, el ángulo de Flippin-Lodge es más pequeño. Por ejemplo, en la adición de aldol de Mukaiyama, la fenil terc-butilcetona más voluminosa tiene una mayor selectividad para el sinisómero que la fenilmetilcetona más pequeña. Asimismo, si se usa un nucleófilo voluminoso, como un enolato de t-butilmetilsililo, la selectividad es mayor que para un nucleófilo pequeño como un enolato de litio.

Dado un sistema de reacción de un nucleófilo dado con un carbonilo que tiene los dos sustituyentes R y R', donde el sustituyente R' es estéricamente pequeño en relación con el sustituyente R (p. ej., R' = átomo de hidrógeno, R = fenilo), los valores que se infieren de los resultados de la reacción y los estudios teóricos tienden a ser más grandes; alternativamente, si los sustituyentes hidrocarbonados tienen un tamaño estérico más cercano o igual, los valores inferidos disminuyen y pueden aproximarse a cero (p. ej., R' = terc -butilo, R = fenilo).Por lo tanto, desde la perspectiva de sistemas electrófilos más simples donde solo entra en juego el volumen estérico, las trayectorias de ataque de las clases de nucleófilos estudiados dejan claro que a medida que aumenta la disparidad de tamaño entre los sustituyentes, existe una perturbación en el ángulo FL que puede ser se utiliza para proporcionar estereoselectividades más altas en sistemas de reacción diseñados; mientras que los patrones se vuelven más complejos cuando entran en juego factores distintos del volumen estérico (consulte la sección anterior sobre contribuciones orbitales), Flippin, Lodge y Heathcock pudieron demostrar que se podían hacer generalizaciones que eran útiles para el diseño de reacciones.

Un área de aplicación sobresaliente ha sido en estudios de varias reacciones aldólicas, la adición de nucleófilos de enol/enolato derivados de cetonas a aldehídos electrofílicos, cada uno con grupos funcionales que varían en tamaño y polaridad de grupo; La forma en que las características del nucleófilo y el electrófilo impactan en la estereoquímica que se observa en los productos de reacción y, en particular, en la diastereoselección exhibida, ha sido cuidadosamente mapeada (consulte la descripción estérica y orbital anterior, el artículo sobre la reacción aldólica y las enseñanzas de Harvard relacionadas con David Evans). materiales en el aldol). Estos estudios han mejorado la capacidad de los químicos para diseñar reacciones enantioselectivas y diastereoselectivas necesarias en la construcción de moléculas complejas, como los productos naturales espongistatinas y fármacos modernos.Queda por ver si un rango particular de valores contribuye de manera similar a la disposición de los grupos funcionales dentro de las proteínas y, por lo tanto, a sus estabilidades conformacionales (como se ha informado en relación con la trayectoria de BD), o a otras estabilizaciones de conformación importantes relacionadas con BD. estructura y reactividad.