Angiotensina

La angiotensina es una hormona peptídica que produce vasoconstricción y aumento de la presión arterial. Es parte del sistema renina-angiotensina, que regula la presión arterial. La angiotensina también estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal para promover la retención de sodio en los riñones.

Un oligopéptido, la angiotensina es una hormona y un dipsógeno. Se deriva de la molécula precursora angiotensinógeno, una globulina sérica producida en el hígado. La angiotensina se aisló a fines de la década de 1930 (primero denominada 'angiotonina' o 'hipertensina') y posteriormente caracterizada y sintetizada por grupos de la Clínica Cleveland y los laboratorios Ciba.

Precursora y tipos

Angiotensinógeno

El angiotensinógeno es una globulina α-2 sintetizada en el hígado y es un precursor de la angiotensina, pero también se ha indicado que tiene muchas otras funciones no relacionadas con los péptidos de angiotensina. Es un miembro de la familia de proteínas de las serpinas, lo que lleva a otro nombre: Serpina A8, aunque no se sabe que inhiba otras enzimas como la mayoría de las serpinas. Además, se puede estimar una estructura cristalina generalizada examinando otras proteínas de la familia de las serpinas, pero el angiotensinógeno tiene un extremo N alargado en comparación con otras proteínas de la familia de las serpinas. La obtención de cristales reales para el análisis difractométrico de rayos X es difícil en parte debido a la variabilidad de la glicosilación que presenta el angiotensinógeno. Los estados no glicosilados y completamente glicosilados del angiotensinógeno también varían en peso molecular, el primero con un peso de 53 kDa y el último con un peso de 75 kDa, con una plétora de estados parcialmente glicosilados que pesan entre estos dos valores.

El angiotensinógeno también se conoce como sustrato de renina. La renina lo escinde en el extremo N-terminal para dar como resultado angiotensina I, que luego se modificará para convertirse en angiotensina II. Este péptido tiene 485 aminoácidos de largo y 10 aminoácidos N-terminales se escinden cuando la renina actúa sobre él. Los primeros 12 aminoácidos son los más importantes para la actividad.

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-...

Los niveles plasmáticos de angiotensinógeno aumentan con los niveles plasmáticos de corticosteroides, estrógenos, hormonas tiroideas y angiotensina II. En ratones con un déficit de angiotensinógeno en todo el cuerpo, los efectos observados fueron una baja tasa de supervivencia del recién nacido, aumento de peso corporal atrofiado, crecimiento atrofiado y desarrollo renal anormal.

Angiotensina I

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu ← Val-Ile-...

La angiotensina I (CAS# 11128-99-7), oficialmente llamada proangiotensina, se forma por la acción de la renina sobre el angiotensinógeno. La renina escinde el enlace peptídico entre los residuos de leucina (Leu) y valina (Val) en el angiotensinógeno, creando el decapéptido (diez aminoácidos) (des-Asp) angiotensina I. La renina se produce en los riñones en respuesta a la actividad simpática renal, disminuida presión arterial intrarrenal (<90 mmHg de presión arterial sistólica) en las células yuxtaglomerulares, deshidratación o disminución del aporte de Na+ y Cl- a la mácula densa. Si la mácula densa detecta una concentración reducida de NaCl en el túbulo distal, aumenta la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares. Este mecanismo de detección de la secreción de renina mediada por la mácula densa parece tener una dependencia específica de los iones de cloruro en lugar de los iones de sodio. Los estudios que utilizaron preparaciones aisladas de rama ascendente gruesa con glomérulo adherido en perfusión con bajo contenido de NaCl no pudieron inhibir la secreción de renina cuando se agregaron varias sales de sodio, pero pudieron inhibir la secreción de renina con la adición de sales de cloruro. Esto, y hallazgos similares obtenidos in vivo, han llevado a algunos a creer que quizás "la señal de inicio para el control MD de la secreción de renina es un cambio en la tasa de captación de NaCl predominantemente a través de un cotransportador luminal de Na, K, 2Cl". cuya actividad fisiológica está determinada por un cambio en la concentración luminal de Cl."

La angiotensina I parece no tener actividad biológica directa y existe únicamente como un precursor de la angiotensina II.

Angiotensina II

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

La angiotensina I se convierte en angiotensina II (AII) mediante la eliminación de dos residuos C-terminales por la enzima enzima convertidora de angiotensina (ACE), principalmente a través de la ACE dentro del pulmón (pero también presente en células endoteliales, células epiteliales renales y cerebro). La angiotensina II actúa sobre el sistema nervioso central para aumentar la producción de vasopresina y también actúa sobre el músculo liso venoso y arterial para causar vasoconstricción. La angiotensina II también aumenta la secreción de aldosterona; por lo tanto, actúa como una hormona endocrina, autocrina/paracrina e intracrina.

La ECA es un objetivo de los fármacos inhibidores de la ECA, que disminuyen la tasa de producción de angiotensina II. La angiotensina II aumenta la presión arterial al estimular la proteína Gq en las células del músculo liso vascular (que a su vez activa un mecanismo dependiente de IP3 que conduce a un aumento de los niveles de calcio intracelular y, en última instancia, provoca la contracción). Además, la angiotensina II actúa en el intercambiador Na+/H+ en los túbulos proximales del riñón para estimular la reabsorción de Na⁺ y la excreción de H⁺ que se acopla a la reabsorción de bicarbonato. En última instancia, esto da como resultado un aumento en el volumen sanguíneo, la presión y el pH. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA son los principales fármacos antihipertensivos.

También se conocen otros productos de escisión de ACE, de siete o nueve aminoácidos de longitud; tienen afinidad diferencial por los receptores de angiotensina, aunque su función exacta aún no está clara. La acción de AII en sí está dirigida por los antagonistas de los receptores de angiotensina II, que bloquean directamente los receptores AT1 de angiotensina II.

La angiotensina II es degradada a angiotensina III por las angiotensinasas ubicadas en los glóbulos rojos y en los lechos vasculares de la mayoría de los tejidos. La angiotensina II tiene una vida media en la circulación de alrededor de 30 segundos, mientras que, en los tejidos, puede durar hasta 15 a 30 minutos.

La angiotensina II da como resultado un aumento de la inotropía, la cronotropía, la liberación de catecolaminas (norepinefrina), la sensibilidad a las catecolaminas, los niveles de aldosterona, los niveles de vasopresina y la remodelación cardíaca y la vasoconstricción a través de los receptores AT₁ en los vasos periféricos (a la inversa, AT Los receptores ₂ alteran la remodelación cardíaca). Esta es la razón por la cual los inhibidores de la ECA y los ARB ayudan a prevenir la remodelación secundaria a la angiotensina II y son beneficiosos en la insuficiencia cardíaca congestiva.

Angiotensina III

Asp ⋅ Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

La angiotensina III, junto con la angiotensina II, se considera un péptido activo derivado del angiotensinógeno.

La angiotensina III tiene el 40 % de la actividad presora de la angiotensina II, pero el 100 % de la actividad productora de aldosterona. Aumenta la presión arterial media. Es un péptido que se forma mediante la eliminación de un aminoácido de la angiotensina II por la glutamil aminopeptidasa A, que escinde el residuo de Asp N-terminal.

La activación del receptor AT2 por la angiotensina III desencadena la natriuresis, mientras que la activación del AT2 por la angiotensina II no lo hace. Esta respuesta natriurética a través de la angiotensina III se produce cuando se bloquea el receptor AT1.

Angiotensina IV

Arg ⋅ Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

La angiotensina IV es un hexapéptido que, al igual que la angiotensina III, tiene una actividad algo menor. La angiotensina IV tiene una amplia gama de actividades en el sistema nervioso central.

No se ha establecido la identidad exacta de los receptores AT4. Existe evidencia de que el receptor AT4 es aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP). También hay evidencia de que la angiotensina IV interactúa con el sistema HGF a través del receptor c-Met.

Se han desarrollado análogos sintéticos de molécula pequeña de la angiotensina IV con la capacidad de penetrar a través de la barrera hematoencefálica.

El sitio AT4 puede estar involucrado en la adquisición y el recuerdo de la memoria, así como en la regulación del flujo sanguíneo. La angiotensina IV y sus análogos también pueden beneficiar tareas de memoria espacial como el reconocimiento y la evitación de objetos (evitación condicionada y pasiva). Los estudios también han demostrado que los efectos biológicos habituales de la angiotensina IV en el cuerpo no se ven afectados por los antagonistas comunes de los receptores AT2, como el medicamento contra la hipertensión Losartan.

Efectos

Ver también Renin-angiotensin system#Effects

Las angiotensinas II, III y IV tienen una serie de efectos en todo el cuerpo:

Adípico

Las angiotensinas "modulan la expansión de la masa grasa a través de la regulación al alza de la lipogénesis del tejido adiposo... y la regulación a la baja de la lipólisis."

Cardiovasculares

Las angiotensinas son potentes vasoconstrictores directos, constriñen las arterias y aumentan la presión arterial. Este efecto se logra a través de la activación de GPCR AT1, que envía señales a través de una proteína Gq para activar la fosfolipasa C y, posteriormente, aumentar el calcio intracelular.

La angiotensina II tiene potencial protrombótico a través de la adhesión y agregación de plaquetas y la estimulación de PAI-1 y PAI-2.

Neural

La angiotensina II aumenta la sensación de sed (dipsógeno) a través del área postrema y el órgano subfornical del cerebro, disminuye la respuesta del reflejo barorreceptor, aumenta el deseo de sal, aumenta la secreción de ADH de la hipófisis posterior y aumenta la secreción de ACTH de la hipófisis anterior. Cierta evidencia sugiere que también actúa sobre el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT).

Suprarrenal

La angiotensina II actúa sobre la corteza suprarrenal, haciendo que libere aldosterona, una hormona que hace que los riñones retengan sodio y pierdan potasio. Los niveles elevados de angiotensina II en plasma son responsables de los niveles elevados de aldosterona presentes durante la fase lútea del ciclo menstrual.

Renales

Angiotensin II tiene un efecto directo en los tubulos proximales para aumentar Na⁺ reabsorción. Tiene un efecto complejo y variable en la filtración glomerular y el flujo de sangre renal dependiendo del ajuste. Los aumentos en la presión arterial sistémica mantendrán la presión de perfusión renal; sin embargo, la constricción de las arterias glomerulares aferentes y eferentes tenderá a restringir el flujo sanguíneo renal. Sin embargo, el efecto sobre la resistencia arteriola eferente es notablemente mayor, en parte debido a su diámetro basal más pequeño; esto tiende a aumentar la presión hidrostática capilar glomerular y mantener la tasa de filtración glomerular. Varios otros mecanismos pueden afectar el flujo de sangre renal y la GFR. Las altas concentraciones de Angiotensina II pueden limitar el mesangium glomerular, reduciendo el área para la filtración glomerular. La angiotensina II es un sensibilizador para la retroalimentación tubuloglomerular, evitando un aumento excesivo de la GFR. La angiotensina II provoca la liberación local de prostaglandinas, que a su vez antagonizan la vasoconstrictión renal. El efecto neto de estos mecanismos competidores en la filtración glomerular variará con el ambiente fisiológico y farmacológico.