Anfotericina B

Anfotericina B es un medicamento antimicótico que se utiliza para infecciones fúngicas graves y leishmaniasis. Las infecciones fúngicas para las que se utiliza incluyen mucormicosis, aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis y criptococosis. Para determinadas infecciones se administra con flucitosina. Por lo general, se administra por vía intravenosa (inyección en una vena).

Los efectos secundarios comunes incluyen una reacción con fiebre, escalofríos y dolores de cabeza poco después de administrar el medicamento, así como problemas renales. Pueden producirse síntomas alérgicos, incluida anafilaxia. Otros efectos secundarios graves incluyen niveles bajos de potasio en sangre y miocarditis (inflamación del corazón). Parece ser relativamente seguro durante el embarazo. Existe una formulación lipídica que tiene un menor riesgo de efectos secundarios. Pertenece a la clase de medicamentos polienos y actúa en parte interfiriendo con la membrana celular del hongo.

La anfotericina B fue aislada de Streptomyces nodosus en 1955 en el Squibb For Medical Research Institute a partir de cultivos aislados del estreptomiceto obtenidos del lecho del río Orinoco en esa región de Venezuela y entró en uso médico en 1958. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico.

Usos médicos

Antifúngico

Uno de los usos principales de la anfotericina B es el tratamiento de una amplia gama de infecciones fúngicas sistémicas. Debido a sus numerosos efectos secundarios, a menudo se reserva para infecciones graves en pacientes críticamente enfermos o inmunocomprometidos. Se considera terapia de primera línea para infecciones por mucormicosis invasivas, meningitis criptocócica y ciertas infecciones por Aspergillus y Candida. Ha sido un fármaco muy eficaz durante más de cincuenta años, en gran parte porque tiene una baja incidencia de resistencia a los fármacos en los patógenos que trata. Esto se debe a que la resistencia a la anfotericina B requiere sacrificios por parte del patógeno que lo hacen susceptible al ambiente del huésped y demasiado débil para causar infección.

Antiprotozoario

La anfotericina B se usa para las infecciones de protozoos potencialmente mortales, como la leishmaniasis visceral y la meningoencefalitis amebica primaria.

Espectro de susceptibilidad

La siguiente tabla muestra la susceptibilidad de anfotericina B para una selección de hongos médicamente importantes.

Formulaciones disponibles

Intravenoso

La anfotericina B sola es insoluble en solución salina normal a un pH de 7. Por lo tanto, se han ideado varias formulaciones para mejorar su biodisponibilidad intravenosa. Las formulaciones de anfotericina B a base de lípidos no son más efectivas que las formulaciones convencionales, aunque existe cierta evidencia de que las formulaciones a base de lípidos pueden ser mejor toleradas por los pacientes y pueden tener menos efectos adversos.

Desoxicolato

La formulación original utiliza desoxicolato de sodio para mejorar la solubilidad. La anfotericina B desoxicolato (ABD) se administra por vía intravenosa. Al ser la formulación original de anfotericina, a menudo se la denomina fórmula "convencional" anfotericina.

Liposoma

Para mejorar la tolerabilidad de la anfotericina y reducir la toxicidad, se han desarrollado varias formulaciones lipídicas. Se ha descubierto que las formulaciones liposomales tienen menos toxicidad renal que el desoxicolato y menos reacciones relacionadas con la infusión. Son más caros que el desoxicolato de anfotericina B.

AmBisome (anfotericina B liposomal; LAMB) es una formulación liposomal de anfotericina B para inyección y consiste en una mezcla de fosfatidilcolina, colesterol y distearoil fosfatidilglicerol que en medios acuosos se organizan espontáneamente en vesículas unilaminares que contienen anfotericina B. Fue desarrollado por NeXstar Pharmaceuticals (adquirida por Gilead Sciences en 1999). Fue aprobado por la FDA en 1997. Gilead lo comercializa en Europa y tiene licencia para Astellas Pharma (anteriormente Fujisawa Pharmaceuticals) para su comercialización en los EE. UU. y Sumitomo Pharmaceuticals en Japón.

Formulaciones de complejos lipídicos

También se encuentran disponibles varias preparaciones de complejos lipídicos. Abelcet fue aprobado por la FDA en 1995. Se compone de anfotericina B y dos lípidos en una proporción de 1:1 que forman grandes estructuras en forma de cinta. Amphotec es un complejo de anfotericina y colesterilsulfato de sodio en una proporción de 1:1. Dos moléculas de cada uno forman un tetrámero que se agrega en brazos espirales en un complejo en forma de disco. Fue aprobado por la FDA en 1996.

Por la boca

Existe una preparación oral, pero no está ampliamente disponible. La naturaleza anfipática de la anfotericina junto con su baja solubilidad y permeabilidad ha planteado obstáculos importantes para la administración oral dada su baja biodisponibilidad. En el pasado se había utilizado para infecciones fúngicas de la superficie del tracto gastrointestinal, como la candidiasis, pero ha sido reemplazado por otros antifúngicos como la nistatina y el fluconazol.

Sin embargo, recientemente se han desarrollado nuevos sistemas de administración de fármacos en nanopartículas, como AmbiOnp, nanosuspensiones, sistemas de administración de fármacos basados en lípidos, incluidos cocleatos, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, nanopartículas lipídicas sólidas y nanopartículas poliméricas, como la anfotericina B en nanopartículas de copolímero de coglicólido de polilactida pegilada. —han demostrado potencial para la formulación oral de anfotericina B. La anfotericina de nanocristales lipídicos orales de Matinas Biopharma es la que más ha avanzado en haber completado con éxito un ensayo clínico de fase 2 en meningitis criptocócica.

Efectos secundarios

La anfotericina B es bien conocida por sus efectos secundarios graves y potencialmente letales, lo que le valió el apodo de "anfoterrible". Muy a menudo, provoca una reacción grave poco después de la infusión (entre 1 y 3 horas), que consiste en fiebre alta, escalofríos, hipotensión, anorexia, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, disnea y taquipnea, somnolencia y debilidad generalizada. Los violentos escalofríos y fiebres han hecho que la droga reciba el sobrenombre de "agitar y hornear". La etiología precisa de la reacción no está clara, aunque puede implicar un aumento de la síntesis de prostaglandinas y la liberación de citoquinas de los macrófagos. Las formulaciones de desoxicolato (ABD) también pueden estimular la liberación de histamina de los mastocitos y basófilos. A veces, las reacciones desaparecen con aplicaciones posteriores del fármaco. Esta respuesta febril casi universal requiere una determinación profesional crítica (y difícil de diagnosticar) sobre si la aparición de fiebre alta es un síntoma nuevo de una enfermedad de rápido progreso o simplemente el efecto del fármaco. Para disminuir la probabilidad y la gravedad de los síntomas, las dosis iniciales deben ser bajas y aumentarse lentamente. Se han utilizado paracetamol, petidina, difenhidramina e hidrocortisona para tratar o prevenir el síndrome, pero el uso profiláctico de estos fármacos suele estar limitado por la condición del paciente.

La anfotericina B administrada por vía intravenosa en dosis terapéuticas también se ha asociado con daño orgánico múltiple. El daño renal es un efecto secundario que se informa con frecuencia y puede ser grave y/o irreversible. Se ha informado una menor toxicidad renal con formulaciones liposomales (como AmBisome) y se ha vuelto preferida en pacientes con lesión renal preexistente. La integridad del liposoma se altera cuando se une a la pared celular del hongo, pero no se ve afectada por la membrana celular de los mamíferos, por lo que la asociación con los liposomas disminuye la exposición de los riñones a la anfotericina B, lo que explica sus efectos menos nefrotóxicos.

Además, los desequilibrios electrolíticos como la hipopotasemia y la hipomagnesemia también son comunes. En el hígado, son comunes el aumento de las enzimas hepáticas y la hepatotoxicidad (que puede llegar hasta insuficiencia hepática fulminante). En el sistema circulatorio, se han informado varias formas de anemia y otras discrasias sanguíneas (leucopenia, trombopenia), arritmias cardíacas graves (incluida la fibrilación ventricular) e incluso insuficiencia cardíaca franca. También son posibles reacciones cutáneas, incluidas formas graves.

Interacciones

Pueden ocurrir interacciones entre medicamentos cuando se coadministra anforectina B con los siguientes agentes:

• Flucitoína: Se aumenta la toxicidad de la flucitosina y permite una dosis menor de amphotericina B. La afotericina B también puede facilitar la entrada de la flucistosina en la célula fúngica interfiriendo con la permeabilidad de la membrana celular fúngica.
• Diuréticos o cisplatinos: Aumento de la toxicidad renal y mayor riesgo de hipokalemia
• Corticosteroides: Mayor riesgo de hipokalemia
• Imidazole Antifungals: Amphorectin B puede antagonizar la actividad de ketoconazole y miconazol. Se desconoce el significado clínico de esta interacción.
• Agentes de bloqueo neuromuscular: La hipokalemia inducida por Amphorectin B puede potenciar los efectos de ciertos agentes paralíticos.
• Foscarnet, ganciclovir, tenofovir, adefovir: Aumento del riesgo de efectos secundarios hematológicos y renales de la anfotericina B
• Zidovudine: Aumento del riesgo de toxicidad renal y hematológica.
• Otros medicamentos nefrotóxicos (como aminoglicosides): Mayor riesgo de daño renal grave
• Medicamentos citostáticos: Mayor riesgo de daño renal, hipotensión y broncoespasmos
• Transfusión de leucocitos: Riesgo de daño pulmonar (pulmonal) ocurre, espacio los intervalos entre la aplicación de la amphotericina B y la transfusión, y monitorear la función pulmonar

Mecanismo de acción

La anfotericina B se une con ergosterol, un componente de las membranas de células fúngicas, que forman poros que causan fuga rápida de iones monovalentes (K+, Na+, H+y Cl -) y la posterior muerte de células fúngicas. Este es el efecto principal de anfotericina B ' S como agente antimicótico. Se ha encontrado que el complejo bimolecular de anfotericina B/ergosterol que mantiene estos poros se estabiliza mediante interacciones Van der Waals. Los investigadores han encontrado evidencia de que la anfotericina B también causa estrés oxidativo dentro de la célula fúngica, pero no está claro en qué medida este daño oxidativo contribuye a la efectividad del fármaco. La adición de carroñeros de radicales libres o antioxidantes puede provocar resistencia a anfotericina en algunas especies, como scedoporium prolificans , sin afectar la pared celular.

Se conocen dos anfotericinas, anfotericina A y anfotericina B, pero solo B se usa clínicamente, porque es significativamente más activo in vivo . La anfotericina A es casi idéntica a la anfotericina B (que tiene un doble enlace C = C entre los carbonos 27 y 28), pero tiene poca actividad antifúngica.

Mecanismo de toxicidad

Las membranas de mamíferos y hongos contienen esteroles, un objetivo de membrana primario para la anfotericina B. Debido a que las membranas de mamíferos y fúngicos son similares en estructura y composición, este es un mecanismo por el cual la anfotericina B causa toxicidad celular. Las moléculas de anfotericina B pueden formar poros en la membrana del huésped, así como en la membrana fúngica. Este deterioro en la función de barrera de membrana puede tener efectos letales. El ergosterol, el esterol fúngico, es más sensible a la anfotericina B que al colesterol, el esterol de mamíferos común. La reactividad con la membrana también depende de la concentración de esteroles. Las bacterias no se ven afectadas ya que sus membranas celulares generalmente no contienen esteroles.

La administración de anfotericina B está limitada por la toxicidad relacionada con la infusión. Esto se cree que resulta de la producción inmune innata de citocinas proinflamatorias.

biosíntesis

La ruta natural a la síntesis incluye componentes de policétido sintasa. Las cadenas de carbono de la anfotericina B se ensamblan a partir de dieciséis ' C2 ' acetato y tres ' C3 ' Unidades de propionato por síntesis de policétido (PKSS). La biosíntesis de policétido comienza con la condensación descarboxilativa de una unidad de extensor de ácido dicarboxílico con una unidad de acilo inicial para formar un intermedio de β-cetoacilo. La cadena de crecimiento está construida por una serie de reacciones de Claisen. Dentro de cada módulo, las unidades extensor se cargan en el dominio ACP actual mediante acetil transferasa (AT). El grupo de alargamiento unido a ACP reacciona en una condensación de Claisen con la cadena de policétido unida a KS. Las enzimas de cetoreductasa (KR), deshidratasa (DH) y enill reductasa (ER) también pueden estar presentes para formar alcohol, enlaces dobles o enlaces únicos. Después de la ciclación, el núcleo de macrolactona sufre una modificación adicional por hidroxilación, metilación y glucosilación. Se desconoce el orden de estos tres procesos posteriores a la ciclación.

Historia

Se extrajo originalmente de Streptomyces nodosus , una bacteria filamentosa, en 1955, en el Instituto Squibb para la Investigación Médica de los cultivos de un estreptomiceto no descrito aislado del suelo recolectado en la región del río Orinoco de Venezuela . Se aislaron dos sustancias antifúngicas del cultivo del suelo, anfotericina A y anfotericina B, pero B tenía una mejor actividad antifúngica. Durante décadas siguió siendo la única terapia efectiva para la enfermedad fúngica invasiva hasta el desarrollo de los antifúngicos azole a principios de la década de 1980.

Su estructura estéreo completa se determinó en 1970 por una estructura de rayos X del derivado N-yodoacetilo. La primera síntesis de la forma enantiomérica natural del compuesto fue lograda en 1987 por K. C. Nicolaou.

formulaciones

Es un subgrupo de los antibióticos macrólidos, y exhibe elementos estructurales similares. Actualmente, el medicamento está disponible en muchas formas. Os " convencionalmente " Complejo con desoxicolato de sodio (ABD), como un complejo de sulfato de colesterilo (ABCD), como un complejo lipídico (ABLC) y como una formulación liposomal (cordero). Las últimas formulaciones se han desarrollado para mejorar la tolerabilidad y disminuir la toxicidad, pero pueden mostrar características farmacocinéticas considerablemente diferentes en comparación con la anfotericina convencional B.

nombres

de de anfotericina se origina en las propiedades anfotéricas químicas.

Se conoce comercialmente como fungilina, fungizona, abelcet, ambisome, fungisome, anfocil, anfotec y halizon.